BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
--------

NGÔ MINH VINH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN
PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG
METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Chuyên ngành Nội chung
Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. TRẦN NGỌC ÁNH
2. TS. BÙI THỊ VÂN

Hà Nội – 2018


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai
cô TS. Trần Ngọc Ánh và TS. Bùi Thị Vân.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp đang công tác tại
Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo
điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng vô cùng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia
vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018
Tác giả luận án
Ngô Minh Vinh


i

MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan
Mục lục .................................................................................................................. i
Danh mục các chữ viết tắt ..................................................................................... v
Danh mục bảng ...................................................................................................... viii
Danh mục sơ đồ, biểu đồ ....................................................................................... xi
Danh mục hình ...................................................................................................... xii
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3
1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN................. 3
1.1.1. Lâm sàng .................................................................................................. 3
1.1.2. Cận lâm sàng ............................................................................................ 7
1.1.3. Chẩn đoán ................................................................................................ 8
1.1.4. Chẩn đoán phân biệt ................................................................................ 9
1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN .......................................................... 10
1.1.6. Các yếu tố liên quan................................................................................. 12
1.1.7. Các hội chứng liên quan đến VKVN ....................................................... 13

2.4. Các bước tiến hành .......................................................................................... 60
2.5. Các thông số theo dõi, đánh giá ...................................................................... 61
2.6. Xử lý số liệu .................................................................................................... 64
2.7. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................................... 64
2.8. Thời gian nghiên cứu ...................................................................................... 64
2.9. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................................ 64
2.10. Hạn chế của đề tài ......................................................................................... 65

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 67
3.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ....................................................... 67
3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ............................................... 67
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của VKVN .................................................... 70
3.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền
sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 75
3.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối liên quan đến


iii

lâm sàng VKVN ............................................................................................ 78
3.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 78
3.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 79
3.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới,lâm
sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................................ 81
3.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM,
nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 87
3.3. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX .............................................................. 89
3.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 89
3.3.2. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX ....................................................... 90
3.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số

PHỤ LỤC
DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU


v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VIẾT TẮT

TIẾNG ANH
Acne
Autoimmune

TIẾNG VIỆT
Mụn trứng cá
Tự miễn

Autoinflammatory

Viêm tự miễn

Coepitope theory

Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện

Dendritic

Tế bào tua

Hyperostosis

Paronychia
Pencil in cup
Pustulosis
Receptor theory
Red spots
Salmon patches
Splinterhemorrhage
Synovitis
American Academy of
Dermatology
The American College of
Rheumatology

Classification Criteria For
Psoriatic Arthritis

CLCS
CS
CTM
DAS28

Disease Activity Score 28

DHFR

Dihydrofolate reductase

Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
Bạch cầu
Bạch cầu đa nhân trung tính


Erythrocyte Sedimentation
Rate
European League Against
Rheumatism
Food and Drug Administration

FDRs

First-Degree Relatives

Liên đoàn Chống Thấp khớp
châu Âu
Cơ quan Quản lý thuốc và thực
phẩm Hoa Kỳ
Phả hệ đời thứ nhất

GFR

Glomerular Filtration Rate

Độ lọc cầu thận

GRAPPA

Group for Research and
Assessment of Psoriasis and
Psoriatic Arthritis
Human Leucocyte Antigen
Immunoglobulin A

Polymerase Chain Reaction
Primer
Psoriasis Arthritis

Kháng nguyên phù hợp tổ chức
chính
Hình ảnh cộng hưởng từ
Methotrexat
Nghiên cứu sinh
Tế bào chết theo chu trình
Thuốc kháng viêm không
Steroid
Chỉ số diện tích và độ nặng của
bệnh vảy nến
Phản ứng chuỗi Polymerase
Đoạn mồi
Viêm khớp vảy nến

QoL
RF
RR
SGOT

Quality of Life
Rheumatoid Factor
Relative Risk
Serum Glutamic Oxaloacetic

Chất lượng cuộc sống
Yếu tố thấp

Transaminase
Sequence Specific Primer

Transaminase huyết thanh
Glutamic Pyruvic
Transaminase huyết thanh

Ultra Violet A

Tế bào T
Tiểu cầu
Yếu tố hoại tử u
Thành phố
Tia cực tím A

UVB

Ultra Violet B

Tia cực tím B

VAS
VCSDK
VK
VKDT
VKVN
VN
VNM
VS
XN

thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 69
Bảng 3.5. Phân bố về thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42) ............................. 70
Bảng 3.6. Trị số trung bình của số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, và
mức độ đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân (n = 42) .... 70
Bảng 3.7. Phân bố dấu hiệu khởi phát của VKVN (n = 42) .................................. 71
Bảng 3.8. Phân bố vị trí các khớp bị viêm (n = 42) ............................................... 72
Bảng 3.9. Phân bố vảy nến ở da đi kèm VKVN (n = 42) ...................................... 73
Bảng 3.10. Phân bố tổn thương các khớp theo vị trí trên hình ảnh X quang ......... 74
Bảng 3.11. Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng ở VKVN (n = 42) ............. 74
Bảng 3.12. Phân bố trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của
bệnh DAS28 (n = 42) ............................................................................ 74
Bảng 3.13. Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng của VKVN theo EURLA (n=42) ..... 75
Bảng 3.14. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình,
dấu hiệu khởi phát (n = 42)................................................................... 75
Bảng 3.15. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian viêm khớp (n = 42) .................................................................. 76


ix

Bảng 3.16. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình,
dấu hiệu khởi phát (n = 42) ..................................................................... 76
Bảng 3.17. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 77
Bảng 3.18. Mối tương quan giữa DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình,
dấu hiệu khởi phát (n = 42)................................................................... 77
Bảng 3.19. Mối tương quan giữa DAS28 với các yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp),
thời gian mắc bệnh (n = 42) .................................................................. 78
Bảng 3.20. Đặc điểm giới, tuổi giữa nhóm VKVN, VNM và nhóm người khỏe .. 78
Bảng 3.21. Tỷ lệ dương tính HLA-B27 ở 3 nhóm ................................................. 79

MTX (n = 37)........................................................................................ 91
Bảng 3.40. Cải thiện chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 37) ....... 91
Bảng 3.41. Đáp ứng điều trị theo EURLA dựa trên DAS28 (n = 37) .................... 92
Bảng 3.42. Mối tương quan của đáp ứng điều trị theo DAS28 với một số yếu tố
nguy cơ tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA (n = 37) . 93
Bảng 3.43. Tần suất các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của MTX
(n = 37) ............................................................................................... 94
Bảng 3.44. Thay đổi trị số các giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm
trước điều trị và 12 tuần sau điều trị VKVN bằng MTX (n = 37) ..... 95
Bảng 3.45. Các trường hợp bất thường về giá trị các chỉ số xét nghiệm
huyết học trong suốt quá trình điều trị (n = 37) ................................. 95
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ các đặc điểm của viêm khớp trong VNK với một số
các nghiên cứu khác ........................................................................... 103


xi

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Qui trình kỹ thuật phát hiện mẫu dương tính với HLA-B27, HLA-Cw06
và HLA-DR7 ........................................................................................ 53
Sơ đồ 2.2. Qui trình kỹ thuật kiểm tra serotype HLA-B và HLA-C bằng kỹ thuật
giải trình tự ............................................................................................ 54
Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................................... 66
Đồ thị 3.1. Tần suất theo nhóm tuổi hiện tại (n = 42) ............................................ 68
Đồ thị 3.2. Tỷ lệ VKVN có tiền sử gia đình bị vảy nến (n = 42) .......................... 69
Đồ thị 3.3. Tỷ lệ tổn thương móng ở VKVN (n = 42) ........................................... 71
Đồ thị 3.4. Tỷ lệ biến dạng khớp ở VKVN (n = 42) ............................................ 72
100
0


Hình 2.5. Xác định serotype bằng kỹ thuật giải trình tự .......................................... 59
Hình 2.6. Kết quả trên blast search (NCBI) ............................................................. 60


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng
nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ
0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3]. Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào
kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương
đương nhau [4].
VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2].
Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo
dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng
cuộc sống của người bệnh [5].
Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa
hoàn toàn sáng tỏ. Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như
miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen…. Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh
vảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn. Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình
[4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, ... và có biến đổi
miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17...), và các
cytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23...). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng
HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10]. Tỷ lệ HLAB27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm
liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng
xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp
muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị
vảy nến [10]. HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứu
cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có
sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng. Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng

gân gót Achilles bên phải. C: viêm ngón tay giữa. D: X quang bàn tay.
Nguồn: Alice et al. J Am Acad Dermatol [17]


4

Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng của VKVN gồm thoái hóa khớp, hẹp
khe khớp, tăng sinh xương mới và xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hình
ảnh bút chì cắm trong tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạng
hình cựa gà, viêm cột sống. Thoái hóa khớp liên đốt xa là một bằng chứng có độ
nhạy và đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN. Viêm khớp ở khớp bàn tay thường
gặp nhiều hơn viêm khớp bàn chân và tỉ lệ này gần 2/1. Viêm khớp ngón tay thường
gặp hơn so với viêm các khớp ngón chân và không đối xứng [18].
Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương
Khớp bị tổn thƣơng

Tần suất

Liên đốt ngón xa

10%

Viêm đa khớp đối xứng
Viêm 1 khớp hoặc viêm ít khớp

5 – 20%
70 – 80%

Viêm khớp trục (viêm cột sống, khớp cùng – chậu)


biến dạng nặng, liên quan khớp ngón tay, ngón chân. Hủy xương đại thể gây


5

ngắn và cứng ngón, thường ở phần đầu khớp liên đốt bàn và đốt ngón. Thường
kết hợp với vảy nến mủ.
-

Viêm khớp trục: viêm cột sống gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đau
vùng lưng dưới và viêm cùng chậu thường kết hợp với viêm khớp ngoại biên.
Tổn thương cột sống thường có triệu chứng im lặng nhưng thấy trên X quang,
ảnh hưởng đến 1/3 các trường hợp VKVN.

1.1.1.4.

Viêm khớp cột sống

Đau lưng do viêm cột sống, xương cùng chậu, hay viêm điểm bám gân của
các khớp trục: khởi phát trước 40 tuổi, đau âm ỉ vùng hông, lưng, khó xác định vị
trí, không đau theo rễ dây thần kinh, kéo dài trên 3 tháng, cứng khớp, đau lúc sáng
thức dậy hay lúc ngủ, chẩn đoán phân biệt với bệnh thoái hóa cột sống hay do chấn
thương.
1.1.1.5.

Viêm khớp liên đốt ngón xa

Là điển hình của bệnh và thường kết hợp với VN móng. Ngón tay xúc xích:
cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 - 48%, đó là hiện tượng
viêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa.



7

1.1.2. Cận lâm sàng
1.1.2.1.

Hình ảnh X quang

Tổn thương cấu trúc của khớp được đánh giá trên phim X quang thông
thường và là công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng với điều trị. Các khớp
thường được khảo sát là tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân và đầu gối, khớp vai kèm với
liên đốt ngón xa, cùng với tính chất không đối xứng là một đặc trưng của VKVN.
Hình ảnh tổn thương khớp có thể chia thành hình ảnh hủy xương, tạo xương. Ăn
mòn là một đặc trưng của tình trạng hủy xương, thường bắt đầu ở rìa và tiến vào
trung tâm. Hình ảnh bào mòn xương đi kèm với tạo xương là đặc trưng của VKVN,
tiến triển lan rộng tạo nên hình ảnh khe khớp bị rộng ra. Hình ảnh mòn xương lan
rộng có thể tạo thành hình ảnh đặc trưng là “bút chì cắm trong chiếc tách”.
Chỉ số Sharp-Vander Heijde cải tiến sử dụng trong VKVN
Chỉ số này sử dụng cho VKDT nhằm đánh giá sự mòn khớp, hẹp khe khớp,
trật khớp, cứng khớp, hủy xương lớn, hiện tượng “bút chì cắm trong chiếc tách”, sử
dụng trong đánh giá VKDT ngoài ra còn được sử dụng cho viêm khớp liên đốt ngón
xa trong VKVN.

Hình 1.4. Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới khớp bàn-cổ
tay, các khớp liên đốt ngón gần và liên đốt ngón xa ở bàn tay. Nguồn Fitzpatrick‟s
dermatology in general medicine [19]


8

phù xương cũng thường xuất hiện trước tình trạng mài mòn và cũng có thể dễ
dàng phát hiện nhờ MRI. MRI cũng rất hữu ích trong việc xác định quá trình
viêm đang diễn ra trong cột sống và sự thay đổi trên MRI cũng rất rõ ràng hơn
các bất thường có thể thấy được trên phim X quang. Vì thế, MRI rất quan trọng
trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm, đặc biệt là khi cột sống bị ảnh hưởng [19].

-

CT Scan: CT Scan hữu dụng nhất khi cần đánh giá các khớp hay cột sống, đặc
biệt là khi MRI không có sẵn hay có chống chỉ định với MRI. CT Scan cho một
cái nhìn chi tiết vào các khớp. Xương trên CT thấy rõ hơn trên MRI [19].

1.1.3. Chẩn đoán
1.1.3.1.

Những đặc điểm lâm sàng giúp ích cho chẩn đoán

Yếu tố quan trọng là cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 – 45 phút hoặc không
hoạt động trong thời gian dài. Sự hiện diện của sưng ngón (viêm ngón) và viêm
điểm bám gân (chỗ bám của gân Achilles vào xương gót hoặc các cân bàn chân),


9

viêm các ngón tay, chân, và viêm các khớp lớn trên lâm sàng gợi ý đến VKVN.
Đánh giá VKVN một cách toàn diện bao gồm đánh giá về các yếu tố khách quan
như tình trạng khớp sưng, đau khớp, chụp X quang nhằm đánh giá mức độ tổn
thương khớp, đánh giá một cách đầy đủ mức độ ảnh hưởng của bệnh đến công việc
và hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, cùng với đánh giá các tác động chủ quan
của bệnh lên sức khỏe, kinh tế, ảnh hưởng tâm lý và chất lượng cuộc sống [17].

chẩn đoán VKVN khi xét nghiệm huyết thanh học RF (-) và có 1 trên 5 tiêu chuẩn
trên. Độ đặc hiệu là 98% và độ nhạy là 91% [20].
1.1.4. Chẩn đoán phân biệt
-

Viêm khớp dạng thấp
Các yếu tố để chẩn đoán phân biệt VKVN và VKDT, đặc biệt trong trường hợp

VCSDK mà yếu tố dạng thấp âm tính với VKVN và với viêm đa khớp ngoại vi. Sự
hiện diện của thương tổn VN ở da hoặc ở móng gợi ý đến chẩn đoán VKVN, ở một
số bệnh nhân khác có một số yếu tố gợi ý đến VKDT như các nốt dạng thấp ngoài
khớp, nồng độ RF tăng cao thì không nên nghỉ đến chẩn đoán VKVN. Tổn thương


10

khớp trong VKVN thường khớp ít căng, ít sưng và ít khi có tính chất đối xứng như
trong VCSDK. Tuy nhiên, có 20% VKVN, đặc biệt là bệnh nhân nữ có viêm đa
khớp đối xứng giống như là VCSDK, để phân biệt dựa vào tìm các tổn thương VN
ở da và móng. Viêm ngón tay, viêm điểm bám gân, viêm khớp liên đốt ngón xa thì
thường gặp trong VKVN hơn là trong VCSDK [17].
-

Viêm xương khớp (thoái hóa khớp)
Các yếu tố để giúp phân biệt giữa VKVN và viêm xương khớp. VKVN có đặc

điểm chung là viêm xương khớp. Ở tay viêm khớp liên đốt ngón xa, các nốt cổ điển
của Herbedan trong VCSDK có liên quan đến đầu xương, còn trong VKVN thì có
liên quan đến các khớp. Cứng khớp vào buổi sáng, khi không hoạt động trong thời
gian dài như ngồi máy bay, xe ô tô… thường gặp trong VKVN, nhưng cứng khớp