BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

[  \ TRẦN NGỌC ÁNH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
VÀ TỰ KHÁNG THỂ CỦA MỘT SỐ BỆNH DA
BỌNG NƯỚC TỰ MIỄN TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2010


kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
- Bộ môn Miễn dòch – Sinh lý bệnh Trường Đại học Y Dược Tp HCM.
- Khoa Xét nghiệm Giải phẫu bệnh Bệnh viện Da liễu Tp HCM đã giúp
tôi có được một phần số liệu trong luận án.
- Các khoa Lâm sàng I và II Bệnh viện Da liễu Tp HCM đã gíup tôi thâu
thập các mẫu bệnh phẩm khi thực hiện luận án.
Đặc biệt với lòng thành kính và biết ơn vô cùng sâu sắc, tôi xin trân trọng
gửi lời cảm ơn chân thành tới:
GS. TS PHẠM HOÀNG PHIỆT
PGS. TS TRẦN LAN ANH
Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng gíup đỡ, chỉ bảo, động
viên và nêu gương sáng cho tôi học tập không chỉ trong thời gian làm nghiên
cứu sinh mà cả trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Văn Hiển, người thầy đã truyền
đạt cho tôi những kiến thức chuyên ngành da liễu và đã động viên, khuyến
khích tôi cố gắng học tập chuyên môn và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn GS. TS Văn Đình Hoa, người thầy đã tận tình
dạy dỗ, chỉnh sửa phần nghiên cứu về miễn dòch trong luận án, giúp tôi hoàn
thành tốt đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS Trần Hậu Khang, người thầy đã tận
tình giúp đỡ, đóng góp, hướng dẫn cho tôi những kiến thức và kinh nghiệm quý
báu trong chuyên ngành da liễu, động viên tôi cố gắng học tập và hoàn thành
luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp của tôi trong Bộ môn Da liễu,
Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch TpHCM đã hết lòng giúp đỡ và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Nhân dòp này, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ,
và người thân trong gia đình, đã dành cho tôi mọi sự giúp đỡ về tinh thần, giúp
tôi vượt qua khó khăn trong quá trình học tập, nghiên cứu. Cám ơn chồng và
hai con, những người đã vì tôi mà chòu nhiều vất vả và là nguồn sức mạnh thôi

DEB : Dystrophic epidermolysis bullosa: ly thượng bì bọng nước thể loạn dưỡng
DH : Dermatitis herpetiformis: viêm da dạng herpes
DP : Desmoplakin
DIEM : Direct Immuno Electro Microscopy: kính hiển vi điện tử miễn dòch
trực tiếp
DIP : Drug – induced pemphigus: Pemphigus do thuốc
EBA : Epidermolysis bullosa acquisita: ly thượng bì bọng nước mắc phải
EBS : Epidermolysis bullosa simplex: ly thượng bì bọng nước thể đơn giản
ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay: miễn dòch gắn enzym
FOAM : Fluorescence overlay antigen-mapping: xác lập bản đồ KN bằng
chất phát huỳnh quang
GP : Gestational pemphigoid: Pemphigoid thai nghén
HBĐD : Hồng ban đa dạng
HG : Herpes gestationis: Pemphigoid thai nghén
IIF : Indirect immunofluorescence: Miễn dòch huỳnh quang gián tiếp
IF : Immunofluorescence: Miễn dòch huỳnh quang
IB : Immunoblotting: miễn dòch thấm
IEM : Immuno Electro Microscopy: kính hiển vi điện tử miễn dòch
IEN hoặc IND: Intraepidermal neutrophilic dermatosis: Bệnh da tăng bạch cầu đa
nhân trung tính trong thượng bì
KN : Kháng nguyên
KT : Kháng thể
LP : Lichen plan: lichen phẳng
LAD : Linear IgA disease: Bệnh da tăng IgA thành dải
MDHQGT : Miễn dòch huỳnh quang gián tiếp
MDHQTT : Miễn dòch huỳnh quang trực tiếp
P : Pemphigus
PBS : Phosphate buffer saline
PCT : Porphyrie cutanea tarda: Porphyrie da muộn
PE : Pemphigus erythematosus: Pemphigus thể đỏ da
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2010
Công trình đợc hon thnh tại:
Trờng đại học Y Hà Nội Ngời hớng dẫn khoa học:
1. GS.TS. PHM HONG PHIT
2. PGS.TS. TRN LAN ANH
Phản biện 1: PGS.TS. Phạm Văn Hiển

Phản biện 2:
PGS.TS. Lê Đình Roanh

Phản biện 3: PGS.TS. Đặng Văn Em Luận án đợc bảo vệ trớc hội đồng chấm Luận án cấp Nhà nớc
họp tại Trờng Đại học Y Hà Nội.
Vào hồi 14 giờ ngày 14 tháng 7 năm 2010.


XN : Xét nghiệm

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh da bọng nước tự miễn (BDBNTM) là nhóm bệnh da bọng nước có cơ
chế bệnh sinh liên quan quá trình tự miễn [5], [7], [8], [13], [21], [22], [29], [31],
[33], [52], [66], [103], [104]. Bệnh xảy ra khắp nơi trên thế giới. Tỉ lệ và tần
suất từng thể bệnh thay đổi theo từng vùng, từng quốc gia, nhưng hầu như không
có sự khác biệt rõ rệt lắm giữa các nước kinh tế phát triển và các nước đang phát
triển [13], [21], [22], [66], [103], [104], [143]. Tỉ lệ này thay đổi từ 0,5 – 4/100.000
dân [5]. Yalcin nghiên cứu trên 4099 bệnh nhân ở Thổ Nhó Kỳ từ 1999 đến 2003
thấy rằng bệnh da bọng nước chiếm 1,5% trên tổng số các bệnh da [131].
Số liệu hàng năm của bệnh viện Da Liễu Thành phố Hồ Chí Minh cho
thấy tỉ lệ BDBNTM có khuynh hướng tăng trong những năm gần đây. Năm
2005, tỉ lệ pemphigus, pemphigoid là 0,20%, tỉ lệ viêm da dạng herpes là
0,004% trên tổng số bệnh nhân đến khám. Năm 2006, tỉ lệ này là 0,20% và
0,0059%.
Tuy tỉ lệ BDBNTM không cao như nhiều bệnh ngoài da khác nhưng diễn
biến bệnh phức tạp và việc chẩn đoán cũng như điều trò gặp rất nhiều khó khăn.
Từ trước đến nay, để chẩn đoán các BDBNTM chủ yếu dựa vào các đặc
điểm lâm sàng của các hình thái bệnh, sau đó nhờ vào các xét nghiệm về mô
bệnh học. Tuy nhiên, từ khi xét nghiệm miễn dòch, đặc biệt là các xét nghiệm
miễn dòch huỳnh quang (MDHQ) trực tiếp (TT) và gián tiếp (GT) phát triển trong
BDBNTM thì người ta mới biết được sự thay đổi miễn dòch trên từng bệnh cụ
thể, từ đó có thể chẩn đóan chính xác thể bệnh, nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh,
đánh giá mức độ tiến triển cũng như hiệu quả điều trò trên lâm sàng.
Do tính khoa học và vai trò quan trọng trong chẩn đoán, ở nhiều nước trên


4
mạc, là bệnh mắc phải do rối loạn liên quan quá trình tự miễn. Người bệnh xuất
hiện những tự kháng thể chống lại những thành phần cấu trúc của da và niêm
mạc [118], [133], [134].
Trong những năm gần đây phân loại BDBNTM đã có những thay đổi rất
lớn nhờ những tiến bộ về lâm sàng, mô bệnh học, tế bào học và đặc biệt là miễn
dòch học [13], [20], [21], [31], [33], [97], [98], [103], [104].

Theo nhiều tác giả [21], [22], [39], [52], [66], [103], [143], BDBNTM được
chia thành 2 nhóm chính tuỳ theo vò trí hình thành bọng nước: BDBNTM trong
thượng bì và BDBNTM dưới thượng bì.
- Nhóm BDBNTM trong thượng bì gọi chung là pemphigus (P) được
Wichmann xác đònh và đặt tên năm 1791. Năm 1808, Robert Willan đầu tiên
giới thiệu P thông thường (pemphigus vulgaris - Pvul). Sau đó Hebra bổ sung vào
năm 1860. Năm 1844, Alphée Cazenave mô tả P vảy lá (pemphigus foliaceus -
PF). Năm 1876, Isodor Neumann đã giới thiệu về P sùi (pemphigus vegetans -
PVe). Năm 1926, Senear và Usher mô tả thể bệnh P da mỡ (pemphigus
seborrheic - PS) hay P đỏ da (pemphigus erythematosus - PE). Năm 1940, Vieira
ở São Paolo giới thiệu hình thái Brazilian pemphigus. Năm 1974, Chlorzenski
mô tả bệnh pemphigoid – pemphigus [144], [145]. Năm 1975, Jablonska đưa ra
khái niệm P dạng herpes (pemphigus herpetiformis - PH). Tagami (1983) và
Wallach (1993) đã nêu dạng P mà kháng thể (KT) là IgA. Gần đây nhất, năm
1990 Anhalt mô tả bệnh P có liên quan đến những bệnh tăng sinh ác tính với
kháng nguyên (KN) khác với các KN dạng P trước đây và đặt tên là P thể á u
(paraneoplastic pemphigus - PNP) [7], [12], [101].
- Nhóm BDBNTM dưới thượng bì gọi chung là nhóm pemphigoid, được
Lever xác đònh từ năm 1953.
Nhóm này gồm những thể bệnh: bệnh pemphigoid (bullous pemphigoid -
BP), pemphigoid thai kỳ (herpes gestationis – HG hay gestational pemphigoid -

1.2.2.1. Các lớp tế bào ở thượng bì
- Lớp đáy là lớp sâu nhất của thượng bì, gồm 1 lớp tế bào hình trụ nằm sát
trên màng đáy. Lớp này sản xuất ra tế bào mới thay thế tế bào cũ đã biệt hóa.
Giữa các tế bào đáy có các cầu nối gian bào (desmosome). Tế bào đáy liên kết
chặt chẽ với màng đáy bằng nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome).
- Lớp gai là lớp tế bào hình đa diện có khoảng 5- 12 hàng tế bào. Tùy
từng vùng da khác nhau mà số lượng hàng tế bào khác nhau. Các tế bào gai nằm
sát nhau, liên kết với nhau bằng cầu nối gian bào (desmosome). Trong các lớp tế
bào thượng bì thì trong lớp tế bào gai, các cầu nối gian bào biểu hiện rõ nhất.
- Lớp hạt là lớp tế bào nằm trên lớp tế bào gai, có khoảng 2- 4 hàng tế
bào. Các tế bào này dẹt hơn, nhân đang thoái hoá. Nguyên sinh chất chứa nhiều
hạt keratohyalin. Giữa các lớp tế bào cũng có cầu nối gian bào nhưng ngắn hơn,
to hơn và là lớp cuối cùng còn nhân.
- Lớp sừng là lớp ngoài cùng của thượng bì. Tế bào dẹt, không có nhân,
chứa đầy những mảnh sừng và mỡ chồng chéo tạo nên màng bảo vệ không thấm
nước. Càng gần về phía mặt da, các tế bào càng mất cấu trúc sợi, cầu nối gian
bào bò thoái hoá dần và biến mất trước khi bong ra.

Lớp sừng
Lớp hạt
Lớp gai
Lớp đáy7
1.2.2.2. Cấu trúc các phân tử kết dính tế bào
- Cầu nối gian bào (desmosome) là một siêu cấu trúc đặc biệt trong đó
màng bào tương của hai tế bào thượng bì kế cận nhau tạo nên một mối nối đối
xứng. Thành phần của cầu nối gian bào gồm những Desmoglein 1 và 3 (Dsg1 &
3), Desmocollins và Plakoglobin [22], [39], [52], [103], [139], [143]. Các thay

+ Lá sáng (Lamina lucida) gồm sợi neo giữ (anchoring filament) chạy từ
nửa cầu nối gian bào tới lá đục (lamina densa).
+ Lá đục (Lamina densa) có độ dày 35 - 45 nm, là màng đáy thực sự.
+ Vùng dưới lá đục (sublamina densa) là những cấu trúc sợi neo giữ
(anchoring fibril) nối lá đục với những cấu trúc phiến của bì.
- Thành phần protein của màng đáy thượng bì bao gồm nhiều loại khác
nhau [22], [26], [39], [74], [112].
+ Tế bào đáy thượng bì có các protein là keratin 5, 14. 9
+ Phức hợp sợi neo giữ – nửa cầu nối gian bào có các protein plectin, BP
Ag 1, BP Ag 2, integrin α6, integrin β4, laminin 5.
+ Lá đục có các protein heparan sulfate proteoglycan, laminin 5, laminin 6,
laminin 10, nidogen, collagen type VII.
+ Vùng dưới lá đục gồm các protein collagen type VII, collagen type IV,
elastin, fibulins, fibrillins, proteins gắn TGF - β chậm, linkin, collagen type III,
collagen type I.

1.3. Phân loại bệnh da bọng nước tự miễn
Sự phân loại BDBNTM liên quan chặt chẽ đến cấu trúc phân tử của các tế
bào thượng bì và màng đáy.
Có nhiều cách phân loại BDBNTM. Tuy nhiên, các tác giả Fitzpatrick [39],
Bolognia [22], Saurat [143] dựa vào vò trí hình thành bọng nước trong các lớp
của da đã phân nhóm bệnh này thành 2 nhóm và được nhiều tác giả khác chấp
nhận:
- BDBNTM trong thượng bì hay nhóm bệnh pemphigus.
- BDBNTM dưới thượng bì hay nhóm bệnh pemphigoid.
1.3.1. Nhóm bệnh PEMPHIGUS
Ở nhóm này, bọng nước trong thượng bì được hình thành do hiện tượng

1.4. Đặc điểm các bệnh da bọng nước tự miễn
1.4.1 Nhóm bệnh Pemphigus
Là nhóm BDBNTM với hình ảnh mô học có bọng nước trong thượng bì và
miễn dòch học có sự xuất hiện tự KT IgG kháng bề mặt tế bào thượng bì [4], [5],
[7], [13], [115], [138], [139].
Nhóm này gồm nhiều thể bệnh.
1.4.1.1. Pemphigus thông thường (Pvul)
Là bệnh thường gặp nhất trong nhóm bệnh pemphigus [5], [22], [23],
[52], [53], [138], [139], [143]. 11
- Dòch tễ

Bệnh chiếm khoảng 70% tổng số nhóm bệnh pemphigus [22], [39], [52], [103],
[139], [143].
Phân bố ở mọi nơi trên thế giới. Tần suất mắc bệnh thay đổi từ 0,5 –
3,2/100.000 dân [22], [52], [139], [143].
Ở Việt nam, bệnh chiếm tỉ lệ 1,35% bệnh nhân nội trú [5].
Lứa tuổi mắc bệnh: Ở châu Âu và bắc Mỹ, hầu hết bệnh nhân mắc bệnh
ở độ tuổi trung bình từ 40 – 60, trước 17 và sau 65 tuổi ít mắc bệnh này. Tuy
nhiên đã có báo cáo bệnh nhi 18 tháng tuổi và người già 89 tuổi mắc bệnh
này [22], [52], [103], [139], [143]. Ở Trung Quốc và Tuynisia tuổi mắc bệnh
trung bình là 36,7.
Ở Việt Nam tuổi mắc bệnh trung bình là 44,38 tuổi [5].
Tỷ lệ mắc bệnh giữa nữ và nam: ở Trung Quốc là 241/313, ở Việt nam là
62/37, ở Pháp là 1/1 hay 1,2/1 tuỳ tài liệu [5].
- Biểu hiện lâm sàng

- Giai đoạn khởi phát

Tổn thương móng thường gặp. Mọi thành phần của móng có thể bò ảnh
hưởng với nhiều tổn thương đa dạng. Có sự lắng đọng KT kháng gian bào ở nền
móng [139].
Toàn trạng sớm bò ảnh hưởng, suy kém dần do những cơn bộc phát liên
tục. Bệnh nhân có thể sốt, rối loạn tiêu hoá, gầy ốm dần. Khi thương tổn lan
rộng, bệnh nhân giống như người bò bỏng nặng [5], [7], [39], [52], [53], [66],
[99], [139], [103], [143].
- Cận lâm sàng

+ Chẩn đoán tế bào học Tzanck: hiện tượng tiêu gai là hình ảnh đặc hiệu
trong tất cả các thể P [5], [7], [9], [35], [39], [52]. 13
+ Mô bệnh học: bọng nước nằm trong thượng bì. Hiện tượng tiêu gai xảy
ra ở phần sâu trên màng đáy, dòch bọng nước chứa bạch cầu đa nhân trung tính
(BCĐNTT), lympho bào [5], [9], [10], [82], [110], [115].
+ Xét nghiệm miễn dòch huỳnh quang (XN MDHQ)
MDHQTT: ở da cạnh bọng nước, có lắng đọng tự KT IgG ở gian bào các
tế bào thượng bì giống hình ảnh mạng lưới. Có khi gặp nhóm phụ IgG1 và IgG4;
bổ thể C3 ít gặp hơn [7], [22], [32], [39], [52], [62], [65], [67], [71], [109], [134].
MDHQGT: KT tuần hoàn IgG kháng màng bào tương của các tế bào
thượng bì, cũng cho hình ảnh mạng lưới, gặp trong 80 –90% trường hợp. Hiệu
giá KT tương ứng với mức độ nặng của bệnh nên đây có thể xem là một yếu tố
đánh giá độ nặng của bệnh nhưng không được coi là tiêu chuẩn duy nhất hướng
dẫn điều trò [22], [39], [52], [55], [67], [68], [134].
- Tiến triển và tiên lượng
Bệnh diễn tiến mạn tính xen kẽ những cơn bộc phát liên tục. Nếu không
điều trò, tỉ lệ tử vong cao do nhiễm trùng toàn thân, suy dinh dưỡng, mất đạm,
mất nước và điện giải [92], [99].

+ Mô bệnh học: hiện tượng tiêu gai xảy ra vùng sâu trên màng đáy kèm
tăng sản thượng bì với các áp xe chứa BCĐNTT và bạch cầu đa nhân ái toan
(BCĐNAT).
+ MDHQTT và GT giống Pvul [7], [22], [29], [29], [39], [52], [97], [103],
[143], [109].
1.4.1.3. Pemphigus vảy lá (Pemphigus foliaceus - PF)

- Dòch tễ
Lần đầu tiên hình thái này được Cazenave đề cập đến năm 1844. Đây là
một bệnh rất hiếm. Ở Pháp, tỉ lệ mới mắc 1/100.000 dân /năm. Ở Tây Âu là 0,5
– 1 /100.000 dân /năm [22], [39], [52], [103], [143].
- Lâm sàng
Bệnh cảnh đỏ da toàn thân tróc vảy với nhiều bọng nước rất nông. Tiến
triển gồm 2 giai đoạn: 15
- Giai đoạn bọng nước: khởi đầu nhiều bọng nước nhỏ, nhẽo, nhanh chóng
được thay thế bằng những mảng trợt tróc vảy, đôi khi có vòng hồng ban, dễ
nhầm với chốc. Vò trí ở vùng tiết bã như giữa mặt, da đầu, phần trên lưng, ngực.
Niêm mạc không bò tổn thương, đây là tiêu chuẩn lâm sàng quan trọng để chẩn
đoán phân biệt với Pvul và PNP. Bệnh cảnh giống một viêm da tiết bã nặng
[17], [19], [22], [39], [52], [54], [139], [143].
- Giai đoạn đỏ da lan rộng toàn thân: kéo dài trong vài tuần hay vài tháng.
Bọng nước biến mất nhanh, được thay bằng những mảng hồng ban tróc vảy, ròn
nước rất lớn, chiếm toàn bộ cơ thể, hình thành bệnh cảnh đỏ da toàn thân tróc
vảy, đau nóng rát, dấu hiệu Nikolsky (+). Tổn thương niêm mạc rất hiếm gặp.
Ngược lại, tổn thương phần phụ lại hay gặp như tổn thương móng, rụng tóc.
Cũng gặp thể lâm sàng tăng sắc tố và dạng mụn cóc [54], [143].
- Cận lâm sàng