Vũ Mạnh Hùng
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số
chỉ số miễn dịch trong bệnh bạch biến
(Vitiligo)
Chuyên ngành: Miễn dịch
Mã số: 62 72 04 20
Tóm tắt luận án tiến sỹ y học

H Nội - 2008 Luận án đợc hon thnh tại học viện quân y
Ngời hớng dẫn khoa học:

2. Vũ Mạnh Hùng, Văn Đình Hoa, Đặng Văn Em (2006), Nghiên
cứu sự thay đổi số lợng và tỷ lệ các tế bào TCD4, TCD8 và TCD3
trong máu ngoại vi của bệnh bạch biến thể thông thờng giai đoạn
tiến triển, Tạp chí Y học thực hành, Bộ y tế xuất bản, 2 (535), tr.
35 36.
3. Vũ Mạnh Hùng, Văn Đình Hoa, Đặng Văn Em (2006), Nghiên cứu
TCD4, TCD8 và TCD3 ở da tổn thơng của bệnh nhân bạch biến thể
thông thờng giai đoạn tiến triển, Tạp chí Y dợc học quân sự, Học viện
quân y, (31), tr. 77 80. 1

Đặt vấn đề

Bệnh bạch biến là một bệnh da thông thờng, với biểu hiện lâm sàng
là những dát trắng to nhỏ khác nhau trên da do sự thiếu, vắng các tế bào
sắc tố. Bệnh có tỷ lệ từ 0,5 - 2% dân số. Bệnh gây ảnh hởng nhiều tới tâm
lý và thẩm mỹ của bệnh nhân, nhất là khi tổn thơng xuất hiện ở vùng mặt.
Có nhiều giả thuyết khác nhau về cơ chế bệnh sinh của bệnh nh: giả
thuyết liên quan cơ địa di truyền và gen, giả thuyết tự miễn dịch, giả thuyết
thần kinh thể dịch, giả thuyết các yếu tố hoá sinh, giả thuyết tự phá huỷ.
Dựa theo cơ chế bệnh sinh và tính chất, sự phân bố của các tổn thơng trên
cơ thể, ngời ta đã chia bệnh bạch biến thành hai loại là loại A và loại B.
Để góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh bạch biến, nhiều tác giả trên
thế giới đã đi sâu nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh nhất là những thay đổi
miễn dịch tại chỗ và toàn thân ở bệnh nhân bạch biến. ở nớc ta, đã có một
số nghiên cứu về các khía cạnh khác nhau của bệnh bạch biến. Tuy nhiên,
cha có một nghiên cứu nào đánh giá sự thay đổi của đáp ứng miễn dịch tế
bào tại tổn thơng da và trong máu của bệnh nhân bạch biến. Do vậy,


3

Chơng 1: Tổng quan

1.1. Tế bào sắc tố và quá trình tạo sắc tố melanin
Tế bào sắc tố là loại tế bào có tua nằm xen kẽ với các tế bào đáy ở
lớp đáy của thợng bì. Tế bào sắc tố sản xuất ra sắc tố (melanin). Các vùng
da khác nhau có số lợng tế bào sắc tố khác nhau. Mỗi một tế bào sắc tố,
thông qua các tua bào tơng của chúng có thể tiếp cận và vận chuyển
melanin đến cho 36 tế bào sừng ở thợng bì. Một tập hợp nh vậy gọi là
một đơn vị melanin-thợng bì (epidermal - melanin unit). Sắc tố da
(melanin) đợc sinh tổng hợp trong một bào quan đặc biệt gọi là
melanosome, trong đó có chứa nhiều enzym tổng hợp sắc tố mà quan trọng
nhất là tyosinase.
1.2. Các giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch biến
1.2.1. Giả thuyết về cơ địa di truyền: khi nghiên cứu dịch tễ học
bệnh bạch biến, các tác giả thấy 30% bệnh nhân trong gia đình có ngời bị
bệnh bạch biến trong cùng một môi trờng giống nhau. Trong những
nghiên cứu dịch tễ của các tác giả khác nhau thấy sự di truyền từ cha mẹ
cho con dao động từ 3% - 7%. Những t liệu này gợi ý về tính đa gen, sự
đột biến các gen khác nhau liên quan đến tần suất cao mắc bệnh bạch biến
và hình nh không di truyền theo qui luật Mendel. Các gen liên quan trong
bệnh bạch biến đã đợc nghiên cứu bao gồm: CAT, VIT1, AIRE, COMT,
MITF, GTPCH, CTLA4, KIT, FOX3, ACE, AIS1, ESR1, PTPN22, SLEV1,
LMT, TAP-1 và TAP-2.
1.2.2. Giả thuyết các yếu tố hoá sinh: giả thuyết này đợc gợi ý khi
có sự gia tăng của 7-BH4 (tetrahydro-biopterin) và H
2
O

năng tuyến giáp, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh tiểu đờng phụ thuộc
insulin, bệnh rụng tóc thành đám, hội chứng đa tuyến tự miễn Những
liên quan này gợi ý rằng trong một vài bệnh nhân bạch biến phản ứng tự
miễn dịch đóng một vai trò nhất định trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.

5
1.2.5.2. Tìm thấy các tự kháng thể chống tế bào sắc tố trong bệnh
bạch biến: các tác giả đã tìm ra các tự kháng thể chống tế bào sắc tố trong
máu bệnh nhân bạch biến. Trong một nghiên cứu ở nhóm bệnh (12 bệnh
nhân bạch biến) có 12 bệnh nhân có kháng thể kháng tế bào sắc tố trong
huyết thanh và ở nhóm chứng (12 ngời) không có kháng thể này. Các tự
kháng thể này không thờng thấy ở các cơ thể bình thờng hoặc những
bệnh da không phải là bạch biến. Đó là các kháng thể kháng các kháng
nguyên (bao gồm các kháng nguyên tổ chức bình thờng không đặc hiệu tế
bào sắc tố, các kháng nguyên bào tơng tế bào sắc tố và các kháng nguyên
bề mặt tế bào sắc tố). Các nhà khoa học đã sử dụng các kỹ thuật khác nhau
để xác định các tự kháng thể kháng các kháng nguyên khác nhau của tế
bào sắc tố nh: kết tủa miễn dịch (immunoprecipitation), miễn dịch huỳng
quang gián tiếp (indirect immunofluorescence), immuno-blotting, ELISA,
gây độc tế bào bởi tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC). Các kháng thể này
thuộc về lớp IgG bao gồm các phân lớp IgG1, IgG2, IgG3. Có mối tơng quan
giữa tỷ lệ, hàm lợng tự kháng thể với giai đoạn hoạt động của bệnh. Trong
một nghiên cứu khác thấy có liên quan giữa sự phát triển của bệnh với hàm
lợng các tự kháng thể. Hàm lợng tự kháng thể giảm trong bệnh nhân khi
đợc điều trị bằng liệu pháp PUVA hoặc liệu pháp steroid toàn thân.
1.2.5.3. Tìm thấy các tự kháng thể đặc hiệu cơ quan khác trong bệnh
bạch biến: nghiên cứu các bệnh tự miễn cho thấy một bệnh có thể có nhiều
tự kháng thể, ngoài tự kháng thể chủ yếu có vai trò sinh bệnh còn có những
tự kháng thể khác vẫn có mặt nhng vai trò sinh bệnh không cao. Trong
bệnh nhân bạch biến có tăng các tự kháng thể đặc hiệu cơ quan nh tự

DR). Rất nhiều nghiên cứu gần đây ở các chủng tộc khác nhau cho thấy
các gen mã hoá HLA có liên quan với bệnh bạch biến: rõ nhất là các gen

7
mã hoá HLA lớp II (allele DR4). Đồng thời các bệnh tự miễn cũng có liên
quan với sự thiếu hụt các gen mã hoá yếu tố bổ thể C2 và C4 (nằm trong
HLA lớp III) và trong bệnh bạch biến thấy tăng tần xuất thiếu hụt gen mã
hoá yếu tố bổ thể C2 và C4. CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) là
phân tử trên bề mặt tế bào T, nó liên quan đến sự chết theo chơng trình
của tế bào T và điều hòa ức chế sự hoạt hóa của tế bào T. Các nghiên cứu
cho thấy có mối liên hệ giữa các biến thể đã biết của gen CTLA-4 và các
rối loạn tự miễn. Nghiên cứu gần đây xác định đợc mối liên quan giữa
bạch biến và tính đa hình của gen CTLA-4, gợi ý rằng sự rối loạn có thể
xảy ra trong một vài cá thể riêng biệt tạo ra gen dễ mắc bệnh làm phát
triển bệnh tự miễn.
1.2.5.6. Hiệu quả của các liệu pháp miễn dịch trong điều trị bệnh
bạch biến nh: liệu pháp quang và quang hoá, các thuốc điều biến miễn
dịch (immunomodulator), liệu pháp corticoid.
1.3. Lâm sàng bệnh bạch biến
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng: tổn thơng đặc trng của bệnh bạch
biến là các dát trắng sữa hoặc trắng phấn. Các dát này có hình tròn, đa
cung hoặc bầu dục với bờ viền hình vỏ sò (có các lớp màu khác nhau) kích
thớc từ vài mm đến vài cm đờng kính, thậm chí có thể thành mảng rộng
lớn kích thớc vài chục cm đờng kính. Có các loại dát bạch biến sau: dát
bạch biến ba sắc (trichrome vitiligo), dát bạch biến bốn sắc (quadrichrome
vitiligo), dát bạch biến viêm là tổn thơng có màu ban đỏ, có bờ gờ cao
trông giống nh tổn thơng bệnh nấm lang ben và thờng gặp ở bệnh giai
đoạn tiến triển.
1.3.2. Phân loại bệnh bạch biến: hiện nay, ngời ta phân loại bệnh
bạch biến làm hai loại là:

9
tiến triển của tổn thơng. Các tiêu chuẩn của thang điểm VIDA nh sau:
VIDA= -1: khoảng cách thời gian tổn thơng là trên 1 năm, ổn định và tự
có tái tạo sắc tố. VIDA= 0: khoảng cách thời gian tổn thơng là trên 1
năm, có tính chất ổn định. VIDA= +1: khoảng cách thời gian tổn thơng từ
6 tháng đến 1 năm. VIDA= +2: khoảng cách thời gian tổn thơng từ 3
tháng đến 6 tháng. VIDA= +3: khoảng cách thời gian tổn thơng từ 6 tuần
đến 3 tháng. VIDA= + 4: khoảng cách thời gian tổn thơng < 6 tuần.
Theo chỉ số này, bệnh ở giai đoạn ổn định khi chỉ số VIDA = -1 đến
0 và bệnh hoạt động khi chỉ số VIDA tăng dần từ +1 đến +4. 10

CHƯƠNG 2: Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu

2.1. Đối tợng nghiên cứu
2.1.1. Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ và lâm sàng bệnh bạch
biến: Đối tợng nghiên cứu đợc chọn là 150 bệnh nhân bạch biến đến
khám và đợc điều trị nội, ngoại trú tại khoa Da liễu, Bệnh viện trung ơng
quân đội 108.
2.1.2. Nghiên cứu số lợng và tỷ lệ các tế bào TCD3, TCD4, TCD8
trong máu và sự thâm nhiễm các tế bào này tại mô da tổn thơng, mô da
không tổn thơng ở bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn hoạt động
* Nhóm nghiên cứu: là 32 bệnh nhân bạch biến thể lan toả, giai đoạn
hoạt động chọn trong số 150 bệnh nhân bạch biến đã đợc khám và điều trị
nội, ngoại trú tại khoa Da liễu, Bệnh viện trung ơng quân đội 108.
* Nhóm đối chứng: là 32 ngời khoẻ, là cán bộ công chức công tác
tại Bệnh viện trung ơng quân đội 108.
2.2. Địa điểm nghiên cứu

2.4.3.3. Nghiên cứu thâm nhiễm các tế bào lympho TCD3, TCD4 và
TCD8 tại mô da tổn thơng và không tổn thơng ở bệnh nhân bạch biến
thể lan toả, giai đoạn hoạt động: cắt mô da tổn thơng bạch biến và mô da
không tổn thơng trên 32 bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn hoạt
động để đánh giá sự thâm nhiễm các tế bào TCD4, TCD8 và TCD3 tại các

12
mô này. Sinh thiết da đợc tiến hành tại 2 vị trí trên cùng một một bệnh
nhân: vùng da tổn thơng và vùng da không tổn thơng. Tại vùng da tổn
thơng: chúng tôi tiến hành sinh thiết tại vị trí trong thơng tổn và sát
ngay bờ viền giữa tổn thơng và vùng da bình thờng. Tại vùng da không
tổn thơng: chúng tôi tiến hành sinh thiết tại vị trí da bình thờng cách bờ
viền tổn thơng khoảng 5 cm. Nhuộm hoá mô miễn dịch bằng phơng
pháp ABC (Avidin- Biotin- Complex) và dùng kháng thể đơn clôn chống
CD3, CD4 và CD8 của hãng Dako, pha loãng 1/50 để xác định TCD4,
TCD8, TCD3.
2.5. Xử lý số liệu: sử dụng các thuật toán thống kê để xử lý số liệu
nh: so sánh hai số trung bình quan sát bằng thuật toán T-test student. So
sánh hai tỷ lệ bằng thuật toán
2
. So sánh sự tơng quan Spearman theo
chơng trình New Star-Win. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p< 0,05.

13

Chơng 3-4: kết quả nghiên cứu v bn luận

3.1. Một số tình hình đặc điểm lâm sàng bệnh bạch biến
3.1.1. Tuổi khởi phát bệnh trong bệnh bạch biến
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tuổi khởi phát bệnh trong bệnh

nghiên cứu trên 80 bệnh nhi bạch biến tại Hàn Quốc ở độ tuổi từ 8 tháng
đến 12 tuổi, thấy tỷ lệ nữ chiếm tỷ lệ 51% và nam chiếm tỷ lệ 49%.
3.1.4. Tiền sử gia đình cùng bị bệnh bạch biến
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tiền sử gia đình của bệnh nhân
bạch biến có ngời trong gia đình cùng bị bệnh bạch biến gặp tỷ lệ là
5,33% trong tổng số bệnh nhân bạch biến. Handa S. và cộng sự nghiên cứu
dịch tễ 625 bệnh nhân bạch biến ở trẻ em trên 10 tuổi tại miền bắc ấn Độ,
thấy tiền sử gia đình có bệnh bạch biến gặp ở 76 bệnh nhân (chiếm
12,2%). Onunu A.N. và cộng sự nghiên cứu trên 351 bệnh nhân bạch biến
tại thành phố Benin, Nigeria thấy tiền sử gia đình với bệnh bạch biến chiếm
18%. Prcic S. và cộng sự nghiên cứu trên 50 bệnh nhi bạch biến tuổi từ 2
đến 16 tuổi tại Croatia thấy trong nhóm trẻ bạch biến có tiền sử gia đình
với bệnh bạch biến gặp ở 11 bệnh nhi chiếm 13,8% so với 10,7% ở nhóm
ngời trởng thành bị bạch biến.
3.1.5. Các bệnh khác cùng mắc ở bệnh nhân bệnh bạch biến
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy liên quan các bệnh khác cùng
mắc bệnh với bệnh bạch biến thấy tỷ lệ cao là bệnh đái đờng với tỷ lệ
3,33%, tiếp đến là hội chứng viêm loét dạ dày- tá tràng với tỷ lệ 2,67%,

15
bệnh tuyến giáp với tỷ lệ 1,33%, rụng tóc vùng và bệnh lý hen phế quản
cùng với tỷ lệ 0,67%. Handa S. và cộng sự nghiên cứu dịch tễ 625 bệnh
nhân bạch biến ở trẻ em trên 10 tuổi tại miền bắc ấn Độ, thấy liên quan với
bệnh tự miễn có 8 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 1,3%) bao gồm: rụng tóc đám
và đái đờng mỗi bệnh gặp ở 2 bệnh nhân (tỷ lệ 0,3%). Bệnh tuyến ức,
xạm da Addison, hội chứng đa tuyến tự miễn, pemphigus gặp 1 trờng hợp
(tỷ lệ 0,15%). Onunu A.N. và cộng sự nghiên cứu trên 351 bệnh nhân bạch
biến tại thành phố Benin, Nigeria, thấy liên quan với bệnh tự miễn chiếm tỷ
lệ 3,4% bao gồm: đái đờng với tỷ lệ 1,7%, thiếu máu ác tính với tỷ lệ
0,8%, bệnh tuyến ức với tỷ lệ 0,6%, bệnh bạch cầu cấp với tỷ lệ 0,3%.

bạch biến gặp nhiều nhất là ở vùng mặt 136 lợt/150 bệnh nhân (chiếm tỷ
lệ 90,67%), tiếp đến là thân ngời 72 lợt/150bệnh nhân (chiếm 48,00%),
cánh cẳng tay 64 lợt/150 bệnh nhân (chiếm 42,67%), đùi cẳng chân 64
lợt/150 bệnh nhân (chiếm 42,67%), mu bàn tay 54 lợt/150bệnh nhân
(chiếm 36,00%), mu bàn chân 50 lợt/150 bệnh nhân (chiếm 33,33%) và ít
nhất là vùng nách, bẹn, khuỷu 8 lợt/150 bệnh nhân (chiếm 5,33%).
Onunu A.N. và cộng sự nghiên cứu trên 351 bệnh nhân bạch biến tại thành
phố Benin, Nigeria, thấy vị trí thờng gặp nhất là cẳng chân (32%), thân
ngời (23,8%), mặt (18,2%), đầu và cổ (9,1%).

17
3.1.10. Chỉ số VIDA trong bệnh bạch biến
Bảng 3.11. Chỉ số VIDA trong bệnh bạch biến ở tất cả các thể (n=150)
Chỉ số VIDA n %
-1 2 1,33
0
47 31,33
+1
45 30,00
+2
40 26,67
+3 16 10,67
+4 0 0
Tổng
150 100
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bệnh bạch biến ở giai đoạn hoạt
động (có chỉ số VIDA từ +1 đến +3) chiếm tỷ lệ 67,34% trong tổng số
bệnh nhân bạch biến.
3.2. Số lợng và tỷ lệ các tế bào T trong máu bệnh nhân bạch
biến thể lan toả giai đoạn hoạt động so sánh với nhóm đối chứng

(XSD)
1132,7 340,4 1350,3 346,3
<0,001
(t=3,38)
Kết quả nghiên cứu cho thấy số lợng các tế bào TCD4, TCD8, TCD3
trong máu bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn hoạt động đều giảm hơn
so với ở nhóm đối chứng. Tại sao lại có sự giảm này, lý giải cho vấn đề này có
lẽ do có sự huy động các tế bào miễn dịch nh TCD4, TCD8 và TCD3 từ máu
tới da tổn thơng theo cơ chế miễn dịch trong bệnh bạch biến.
Bảng 3.16. Các tỷ lệ TCD4/ TCD8, TCD4/ TCD3 và TCD8/ TCD3
trong máu ở 2 nhóm

Tỷ lệ
Nhóm nghiên cứu
(n=32)
Nhóm đối chứng
(n=32)
p
CD4/CD8 1,37 0,26 1,42 0,45 >0,05
CD4/CD3 0,53 0,08 0,52 0,08 >0.05
CD8/CD3 0,39 0,05 0,38 0,09 >0,05
Nhóm

19

Kết quả thấy các tỷ lệ TCD4/TCD8, TCD4/TCD3 và TCD8/TCD3 ở
nhóm nghiên cứu so với nhóm đối chứng không có sự thay đổi. Giải thích
cho kết quả này nh sau: theo kết quả ở bảng 3.15 cho thấy số lợng của
các tế bào TCD4, TCD8 và TCD3 trong máu đều giảm nên các tỷ số trên
nh TCD4/TCD8, TCD4/TCD3 và TCD8/TCD3 sẽ không thay đổi.

20
Bảng 3.23 Thâm nhiễm các tế bào TCD8 (n=32) tại các mô da
Mức độ
thâm nhiễm
Mô da
tổn thơng
Mô da
khôngtổn thơng
p
Âm tính 7 23
1+ 19 9
2+ 3 0
3+ 3 0
Tổng 32 32
p<0,001

2
=17,56

Nhận xét: Kết quả cho thấy các tế bào TCD8 thâm nhiễm tại mô da
tổn thơng của bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn hoạt động, nhiều
hơn so với tại mô da không tổn thơng. Các tế bào này có vai trò trực tiếp
tấn công phá huỷ các tế bào sắc tố.
Bảng 3.24. Thâm nhiễm các tế bào TCD3 (n=32) tại các mô da
Mức độ
thâm nhiễm
Mô da
tổn thơng
Mô da
không tổn thơng

Nhận xét: Kết quả cho thấy các tế bào TCD3 thâm nhiễm tại mô da
tổn thơng của bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn hoạt động nhiều
hơn so với tại mô da không có tổn thơng. Qua đó thấy vai trò của các tế
bào T và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào tại chỗ tổn thơng da ở
bệnh nhân bạch biến.
3.3.2. So sánh sự thâm nhiễm giữa các tế bào TCD4 và TCD8 tại mô
da tổn thơng ở bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn hoạt động

Biểu đồ 3.17. Mức độ thâm nhiễm của các tế bào TCD4 và TCD8
tại mô da tổn thơng bạch biến
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu cho thấy tại mô da tổn thơng của
bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn hoạt động, các tế bào TCD8
thâm nhiễm nhiều hơn so với các tế bào TCD4. Điều này lý giải nh sau:
mỗi một tế bào TCD4 có thể hoạt hoá đợc rất nhiều tế bào TCD8 thông
qua các cytokin, mỗi một tế bào TCD8 chỉ tấn công phá huỷ đợc một tế
bào sắc tố tại chỗ da tổn thơng bạch biến.
22

Kết luận

Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, dịch tễ ở 150 bệnh nhân bạch

TCD8/TCD3 trong máu ở nhóm bệnh nhân bạch biến thể lan toả giai đoạn
hoạt động không có sự thay đổi so với ở nhóm đối chứng với p>0,05.
- Các tế bào TCD4, TCD8, TCD3 tại mô da tổn thơng thâm nhiễm
nhiều hơn so với ở mô da không tổn thơng với sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p<0,001.
- Tại mô da tổn thơng, các tế bào TCD8 thâm nhiễm nhiều hơn các
tế bào TCD4 với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
- Mức độ thâm nhiễm các tế bào TCD4, TCD8, TCD3 tại mô da tổn
thơng bạch biến đều tăng dần theo các mức độ hoạt động của bệnh.
ý kiến đề xuất
Đề tài chúng tôi thực hiện và thống kê tại bệnh viện (nơi bệnh
nhân đến khám), nên ý nghĩa dịch tễ có phần hạn chế. Do đó trong thời
gian tới nếu có điều kiện, chúng tôi sẽ tiến hành điều tra dịch tễ học trong
một vùng dân c. Chúng tôi cũng không tiến hành nghiên cứu đợc đầy đủ
tất cả các thông số miễn dịch ở trên tất cả các thể lâm sàng của bệnh bạch
biến bởi điều kiện thời gian và kinh phí còn hạn hẹp. Mong trong thời gian
tới sẽ có nhiều nghiên cứu khác sâu rộng hơn bổ sung cho đầy đủ hơn.