HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
MỘT SỐ CHỈ TIÊU MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN
TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI DO LAO
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà nội, 2010


cùng toàn thể bạn bè và những người thân trong gia đình lời biết ơn chân
thành về những tình cảm tốt đẹp và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đã
dành cho tôi.
Hà Nội, ngày tháng năm 2010
Tác giả Nguyễn Thị Bích Ngọc
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 11
1.1. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi 11
1.1.1. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi trên thế giới 11
1.1.2. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi tại Việt Nam 12
1.2. Giải phẫu sinh lý màng phổi 5
1.2.1. Giải phẫu màng phổi 5
1.2.2. Sinh lý học màng phổi 6
1.3. Sinh bệnh học đáp ứng miễn dịch lao màng phổi 9
1.3.1. Sinh bệnh học lao màng phổi 9
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch trong lao màng phổi 10
1.3.3. Sự tham gia của các cytokine trong lao màng phổi 17
1.4. Chẩn đoán tràn dịch màng phổi do lao 22
1.4.1 Hình ảnh lâm sàng 30

4.1.1. Tuổi, giới 88
4.1.2. Cách khởi bệnh 89
4.1.3. Biểu hiện lâm sàng 90
4.1.4. Triệu chứng thực thể 93
4.1.5. Xét nghiệm dịch màng phổi 94
4.1.6. Phản ứng mantoux 97
4.1.7. Hình ảnh Xquang ngực 99
4.2. Một số chỉ tiêu miễn dịch 101
4.2.1. Miễn dịch dịch thể 101
4.2.2. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào 109
4.2.3. Cytokine trong DMP bệnh nhân lao và ung thư 116
4.2.4. Cân bằng Th1/Th2 123
4.2.5. Các nghiên cứu về thăng bằng Th1 /Th2 trong bệnh lao 124
KẾT LUẬN 127
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH MC BNG

Bảng 1.1: ớc tính áp lực vận chuyển dịch màng phổi 15
Bng 3.1: Gii v nhúm tui 60
Bng 3.2: Ngy mc bnh trung bỡnh theo nhúm tui v gii 61
Bng 3.3: Khi bnh theo nhúm tui 62
Bng 3.4: Sinh hoỏ, t bo dch mng phi ca trn dch mng phi do lao64
Bng 3.5: Phn ng Mantoux theo nhúm tui 65
Bng 3.6: Tn thng Xquang ngc ca trn dch mng phi do lao 66
Bng 3.7: Nng cỏc Ig trong huyt thanh v dch mng phi bnh nhõn
trn dch mng phi do lao 67
Bng 3.8: T l nng cỏc Ig trong huyt thanh v dch mng phi bnh

Bảng 3.24: Liên quan giữa nồng độ cytokine trong dịch màng phổi và tổn
thương mô bệnh 80
Bảng 3.25: So sánh nồng độ cytokine trong dịch màng phổi do lao và ung
thư 81
Bảng 3.26. Giá trị chẩn đoán của các cytokine trong chẩn đoán TDMP do lao 82
Bảng 3.27: Giá trị của IFNγ trong dịch màng phổi trong chẩn đoán tràn dịch
màng phổi do lao với ung thư 83
Bảng 3.28: Giá trị của TNFα trong dịch màng phổi trong chẩn đoán tràn dịch
màng phổi do lao với ung thư 85
Bảng 3.29: Tương quan của các cytokine trong dịch màng phổi ở bệnh nhân
tràn dịch màng phổi do lao 86
Bảng 3.30: Cân bằng các cytokine Th1/Th2 trong dịch màng phổi lao và ung
thư 87
Bảng 4.1. Nồng độ các cytokine trong các nghiên cứu TDMP do lao 111
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Đáp ứng miễn dịch đối với lao Schluger N,W 1998 22
Sơ đồ 1.2 Cân bằng Th1/Th2 Schluger N. W 1998 23
Biểu đồ 3.1: Cách khởi bệnh 62
Biểu đồ 3.2: Các triệu chứng lâm sàng 63
Biểu đồ 3.3: Phản ứng Mantoux 65
Biểu đồ 3.4: Phân bố nồng độ IFNγ trong dịch màng phổi bệnh nhân lao và
ung thư 83
Biều đồ 3.5: Phân bố nồng độ TNFα trong dịch màng phổi bệnh nhân lao và ung
thư 83
Biểu đồ 3.6: Đường cong ROC IFNγ 84



được nhanh và chính xác [64], [68], [94],[101],[108]. Các báo cáo về giá trị
chẩn đoán của xét nghiệm miễn dịch trong lao màng phổi cho các kết quả khả
quan với độ nhậy và độ đặc hiệu cao, vả lại những xét nghiệm này là ít xâm
nhập. Với mong muốn tìm hiểu và đánh giá hiệu quả của các xét nghiệm miễn
dịch ít xâm nhập nhất là trong thời đại của HIV/AIDS chúng tôi tiến hành đề
tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số chỉ tiêu miễn dịch ở bệnh
nhân tràn dịch màng phổi do lao” nhằm các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân tràn
dịch màng phổi do lao.
2. Xác định một số chỉ tiêu miễn dịch và giá trị chẩn đoán trong tràn
dịch màng phổi do lao.

Ch-ơng 1
TổNG QUAN 1.1. Tỡnh hỡnh bnh lao v lao mng phi
1.1.1. Tỡnh hỡnh bnh lao v lao mng phi trờn th gii
Lao l bnh nhim khun gõy t vong hng u trờn ton th gii [4],
[20],[155]. Hng nm cú khong 8,4 triu ca lao mi trờn ton th gii v 1,9
triu ngi cht do cn bnh ny. Hn 90% cỏc trng hp lao nm cỏc
quc gia ang phỏt trin, tp trung chõu Phi v nam . i dch HIV/AIDS
c coi l nguyờn nhõn lm tng t l lao cỏc nc ny [39], [155].
Lao màng phổi là thể lao ngoài phổi đứng hàng thứ hai sau lao hạch.
Tình hình lao màng phổi không giống nhau trên toàn thế giới, 95% số này
nằm ở các n-ớc đang phát triển [155]. Trong nhiều nghiên cứu ở các quốc gia

mng phi l bnh lý hay gp trong cỏc th lao ngoi phi [4].
S liu thu thp ti cỏc bnh vin lao v bnh phi cho thy t l lao
mng phi chim khong 13,4% trong tng s ca lao v 80,6% trờn tng s ca
TDMP [4],[30].
Theo inh Ngc S (1995) bỏo cỏo tỡnh hỡnh TDMP trong 10 nm
(1984-1993): TDMP do lao chim 59,05%, ng hng u trong cỏc nguyờn
nhõn TDMP [19].

Nguyn Xuõn Triu, Phm nh Thu, T Bỏ Thng (2008) nghiờn cu
tỡnh hỡnh chn oỏn nguyờn nhõn TDMP bnh vin 103 trong 10 nm
(1995-2005) kt lun nh sau: TDMP do lao gp nhiu nht 53,95%, TDMP
ỏc tớnh gp 22,89%, TDMP khụng rừ nguyờn nhõn l 17,9%; TDMP do nhim
trựng gp 2,19% 30.
1.2. Giải phẫu sinh lý màng phổi
1.2.1. Giải phẫu màng phổi
Màng phổi là một màng mỏng bao phủ toàn bộ phổi, trung thất, cơ
hoành, lồng ngực. Màng phổi chia làm hai loại: màng phổi tạng và màng phổi
thành. Màng phổi tạng che phủ nhu mô, cơ hoành, trung thất, rãnh liên thuỳ.
Màng phổi thành che phủ mặt trong lồng ngực. Màng phổi thành và màng
phổi tạng gặp nhau ở rốn phổi.
Bình th-ờng có một lớp dịch mỏng giữa hai lá thành và lá tạng màng
phổi có vai trò nh- một chất bôi trơn cho phép lá tạng màng phổi tr-ợt lên lá
thành khi hít thở. Bởi vì lớp dịch này rất mỏng nên khoang màng phổi là một
khoang ảo. Nhiều bệnh lý liên quan đến việc tăng lên l-ợng dịch trong khoang
màng phổi.
Nguồn cấp máu cho lá tạng chủ yếu là hệ thống động tĩnh mạch phổi.
Nguồn cấp máu lá thành do các nhánh của động mạch vú trong, động mạch
gian s-ờn. Máu tĩnh mạch của lá thành trở về tĩnh mạch chủ trên qua tĩnh
mạch cánh tay đầu.
Lá tạng ít có tận cùng thần kinh. Lá thành có nhiều nhánh tận cùng của

Q
f
= L
p
.A[(P
cap
- P
pl
) -
d
(
cap
-
pl
)
Qf: áp lực vận chuyển dịch
: áp lực keo
Lp: hệ số lọc, Lp=1
Cap: mao mạch
A: diện tích màng phổi
Pl: khoang màng phổi
P: áp lực thuỷ tĩnh
: hệ số qua màng của protein Bảng 1.1: ớc tính áp lực vận chuyển dịch màng phổi
Màng phổi thành
Khoang
màng phổi
Màng phổi tạng

+34 áp lực keo
Ước tính hệ số qua màng của lá thành = 30-(-5) (34-5)= 6
Ước tính hệ số qua màng của lá tạng = 24-(-5) (34-5)= 0
Chênh áp qua màng -ớc tính khoảng 6cm H2O
Hệ thống bạch mạch trong lồng ngực: khi ống ngực vỡ, bạch mạch chảy
vào khoang màng phổi.
Khoang bụng: khi có dịch tự do màng bụng, dịch có thể thẩm thấu vào
khoang màng phổi vì áp suất trong khoang màng phổi thấp hơn ổ bụng.
Dịch màng phổi sau khi đ-ợc hình thành đi vào khoang màng phổi đ-ợc
dẫn l-u theo hai con d-ờng d-ới đây:
Hấp thu qua hệ thống mao mạch lá tạng màng phổi
Hấp thu qua hệ bạch mạch lá thành màng phổi: dịch màng phổi không
những đ-ợc hấp thu ở lá tạng mà còn đ-ợc bạch mạch dẫn l-u. Tái hấp
thu qua hệ bạch mạch khác nhau tuỳ theo đám rối. Tận cùng các đám

rối bạch mạch cấu tạo bởi nội mô đơn rộng gấp 2-3 lần mao mạch,
thành mỏng, màng đáy không đều. Khi khoảng gian bào mở rộng các
phân tử và các vi thể d-ỡng chấp qua đ-ợc.
Dịch màng phổi xuất hiện khi l-ợng dịch tiết ra v-ợt quá l-ợng dịch
đ-ợc hấp thu. Hai yếu tố chính gây dịch màng phổi là tăng quá mức tạo dịch
màng phổi và giảm hấp thu dịch màng phổi. Thông th-ờng, một l-ợng dịch
nhỏ khoảng 0,01ml/kg/giờ từ mao mạch màng phổi thành đi vào khoang màng
phổi. Hầu hết l-ợng dịch này đ-ợc dẫn l-u bằng hệ thống bạch mạch của
màng phổi thành với tốc độ ít nhất 0,2ml/kg/giờ.

nhng tn thng nhu mụ, nhng cỏc trng hp ny khụng cú tn
thng di mng phi [97].
Cy VK lao trong dch mng phi hu ht cỏc trng hp l õm tớnh .
TDMP xut hin sau sinh thit cỏc tn thng lao ti phi.
Cỏc nghiờn cu thc nghim ó bỏo cỏo rng: khi ln hoc chut c
min dch vi protein ca VK lao bng cỏch tiờm vi khun lao cht vo gan
bn chõn, 3 n 5 tun sau, tiờm vo mng phi tinh cht tuberculin (PPD) s
gõy trn dch mng phi (trong vũng 12 - 48 gi). S phỏt trin ca dch mng
phi s b ngn chn nu con vt c tiờm huyt tng khỏng lymphocyte.

Hn na dch mng phi cú th xy ra cỏc con vt cha c mn cm vi
vi khun (VK) lao nhng c nhn cỏc t bo min dch t cỏc con vt ó
mn cm v TDMP khụng xy ra cỏc con vt ó mn cm nu c truyn
khỏng lymphocyte [52],[74],[97].
Khi cỏc khỏng nguyờn lao vo khoang mng phi, chỳng tng tỏc vi
cỏc t bo TCD4 ó mn cm vi VK lao t trc (phn ng quỏ mn mun),
kt qu l ng dch trong khoang mng phi. S ng dch trong khoang
mng phi c gõy ra ch yu bi tng tớnh thm mao mch mng phi vi
protein, do vy tng ỏp lc trong khoang mng phi. Mt khỏc vic dn lu
dch v protein khi khoang mng phi qua h bch mch mng phi thnh b
tn thng hoc tc nghn cng l nguyờn nhõn tớch t dch trong khoang
mng phi.
Ngc li trn dch mng phi th phỏt thng xut hin nhiu nm
sau khi nhim lao c cho l tỏi hot ng li ca tn thng c. TDMP th
phỏt thng phi hp vi cỏc tn thng nhu mụ phi. Phn ng quỏ mn
mun c tham gia bi cỏc t bo Th1, cỏc t bo ny hot hoỏ i thc bo
tiờu dit vi khun lao.
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch trong lao màng phổi
Khi vi khuẩn lao xâm nhập vào khoang màng phổi gây nên các đáp ứng
tại màng phổi và toàn thân. Trong đó đáp ứng miễn dịch tại chỗ đóng vai trò

- Có sự khác biệt giữa các tế bào máu ngoại vi và các tế bào tại vị trí tổn
thương.
- Các tế bào từ DMP có tỷ lệ T lymphocyte cao hơn máu ngoại vi.

- T l Th chim u th trong DMP, trong khi ú t bo mỏu ch yu l
Tc v Ts.
- Cỏc T lymphocyte t DMP tit nhiu cytokine IL1, IFN hn cỏc
lymphocyte t mỏu.
- Cỏc t bo t DMP ỏp ng tng trng ln hn cỏc t bo t mỏu khi
tip xỳc vi PPD.
Tế bào trung biểu mô màng phổi là tế bào có chức năng động, mặt đỉnh
tế bào có rất nhiều vi nhung mao. Các tế bào màng phổi có khả năng thực bào
silic, hạt nhựa, vi khuẩn lao và các vi khuẩn. Chúng cũng giải phóng ra ô xy
tham gia và quá trình ô xy hoá. T bo mng phi cũn cha cỏc si chun
actin. Cỏc khong trng gia cỏc t bo mng phi liờn quan ti s thay i
cu trỳc ca cỏc si actin v s co rỳt ca t bo biu mụ. Khi s co rỳt xy ra
lm tng tớnh thm mng phi vi protein v cỏc t bo [42]. Khi quỏ trỡnh
viờm mng phi xy ra, u tiờn l phn ng ca biu mụ mng phi, sau ú
l s tp trung ca cỏc t bo viờm di tỏc dng ca cỏc cytokine do t bo
biu mụ mng phi tit ra. Kt qu l tng tớnh thm mao mch, hp dn cỏc
t bo thc bo t mỏu ngoi vi ti viờm.
Tng tớnh thm qua mng: t bo mng phi c coi nh mt lp
mng duy trỡ cõn bng ni mụi trong khoang mng phi. Bỡnh thng cú
khong 0,5-lml dch trong khoang mng hi vi m protein 1-2g/100ml.
T bo mng phi mt chc nng l hng ro chn khi quỏ trỡnh viờm mng
phi xy ra. Tng tớnh thm ca mng phi vi protein xy ra khi t bo mng
phi tip xỳc vi khỏng nguyờn ca VK (lipopolysaccaride). Tỏc ng qua li
gia t bo mng phi v khỏng nguyờn gii phúng yu t phỏt trin ni mụ
mch mỏu (vascular endothelial growth factor-VEGF). Yu t ny l mt cht
gõy tng tớnh thm mao mch, tng tớnh thm mng phi vớ protein [42].

trường hợp nhiễm trùng lao tiến triển dần dần và 5 - 10% khác thì miễn dịch
ban đầu không kiểm soát được dẫn đến tái hoạt động nội lai. Tái hoạt động
nội lai có thể do giảm dần dần hoặc đột ngột miễn dịch qua trung gian tế bào
tại chỗ.
Đại thực bào trình diện kháng nguyên của vi khuẩn lao với lymphocyte T
đồng thời tiết ra IL1 kích thích lymphocyte TCD4 tăng trưởng và sản xuất ra
IL2, IFNγ để hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra TNF và 1,25 dihydroxyvitamin
D là chất ức chế hiệu quả vi khuẩn lao.

Sơ đồ 1.1. Đáp ứng miễn dịch đối với lao Schluger N,W 1998
Tế bào TCD4 (Th1) và tế bào diệt tự nhiên tiết ra IFNγ, IFNγ có tác dụng
kích hoạt đại thực bào sản xuất ra oxy phản ứng và NO có tác dụng ức chế và
tiêu diệt vi khuẩn lao. Đại thực bào cũng tiết ra IL12 và tác dụng kích trở lại và
kích hoạt con đường này, IL4 và IL10 có tác dụng ức chế đại thực bào.
Đại thực bào bị nhiễm lao tiết ra IL12 khởi động đáp ứng miễn dịch
không đặc hiệu qua trung gian chủ yếu bởi tế bào NK và tế bào γ/ T. Sau khi
được IFNγ, TNF kích hoạt thì đại thực bào giải phóng ra oxyt nitric là chất
cần thiết để đại thực bào diệt vi khuẩn lao.

Tế bào TCD4 đóng vai trò nhạc trưởng trong đáp ứng miễn dịch tế bào
có 2 phân typ là Th1 và Th2, Th0 (CD4 nguyên thuỷ) dưới tác động của IL12
do tế bào đơn nhân tiết ra có khuynh hướng biệt hoá thành Th1. Sự có mặt
của IL4 chuyển Th0 thành Th2. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào diệt
vi khuẩn lao nhờ vào rất nhiều tế bào, quan trọng nhất là tế bào Th1 và đại
thực bào thông qua các cytokine. Th1 tiết ra IFNγ, IFN
,
IL12, Th2 tiết ra IL4,
IL5, IL10, IL13, TNF, GM - CSF. Th1 tiết ra IFNγ ức chế hoạt động của
Th2 còn ngược lại Th2 tiết ra IL4, IL10 ức chế hoạt động Th1. Các cytokine
tương tác với nhau xác định đáp ứng của cơ thể đối với vi khuẩn lao.

huyết thanh và trong dịch màng phổi, được lý giải có thể do tiếp xúc với vi
khuẩn lao ở ngoài môi trường. Tuy rằng nồng độ kháng thể cao hơn ở bệnh
nhân lao so với các căn nguyên dịch tiết màng phổi khác, thì sự chồng chéo
vẫn là giới hạn của xét nghiệm này.

1.3.3. Sự tham gia của các cytokine trong lao màng phổi
Các cytokine có vai trò trong đáp ứng miễn dịch bảo vệ đối với lao:
 IL1 hoạt hoá CD4. Các đại thực bào hoạt hoá tiết ra IL1, cả IL1 và
TNFα đều gây hoạt hoá lymphocyte.
 IFNγ, IL2 hoạt hoá đại thực bào.
 IL8 chiêu mộ bạch cầu đa nhân trung tính, lymphocyte đến chỗ tổn
thương.
 TNF hoạt hoá đại thực bào để diệt vi khuẩn lao, tham gia hình thành u
hạt và hoại tử tổ chức, gây sốt, suy mòn.
 IL12 do đại thực bào hoạt hoá tiết ra, IL12 hoạt hoá CD8, tế bào
NK,Th1 làm cho chúng sản xuất ra IFNγ, TNF.
Từ các mảnh màng phổi qua sinh thiết, một số nghiên cứu đã sử dụng
kỹ thuật insitu hybridization để phát hiện các đoạn mARN cho TNFα và
IFNγ. Các tế bào màng phổi có chứa đoạn mARN của các cytokine sẽ tạo các
đốm sáng khi soi. Ở các mảnh bệnh phẩm tổ chức hạt đều thấy được các tế
bào chứa đoạn mARN của TNFα và IFNγ [49] .
Việc lấy các tế bào từ dịch màng phổi nuôi cấy, sau đó cho kháng
nguyên lao đặc hiệu để kích thích tế bào này tiết ra một số cytokine Th1 đã
được nhiều nghiên cứu báo cáo. Từ các nghiên cứu này, xác nhận vai trò của
miễn dịch tại chỗ trong lao màng phổi rất hiệu quả với sự tham gia của các tế
bào bài tiết cytokine để hạn chế sự nhân lên của VK.
Các lymphocyte tiết ra IFNγ, IL2 kích thích đại thực bào tiêu diệt VK
lao. Lymphocyte T trong dịch màng phổi tiết IFNγ có kiểu hình CDW29, tế
bào T CDW29 chiếm ưu thế trong lõi của tổ chức hạt.