BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C
TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018


ii

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... i
MỤC LỤC ................................................................................................................. ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT..................................................................... iv
DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... vii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ................................................................................ xii
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... xiii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................... xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4

4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................126
KẾT LUẬN ............................................................................................................127
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................129
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu nghiên cứu khoa học
Phụ lục 2. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3. Xác nhận danh sách bệnh nhân
Phụ lục 4. Giấy chấp nhận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
Phụ lục 5. Diễn tiến tải lượng virus trong nhóm HBV
Phụ lục 6. Các bệnh án minh hoạ


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1. Tiếng Việt:
BN

: Bệnh nhân

Cs

: Cộng sự

MD

: Miễn dịch



Men gan ALT

AST

Aspartato AminoTransferase

Men gan AST

CMV

Cytomegalo Virus

Virus Cytomegalo

DAA

Direct Acting Antiviral

Kháng virus tác động trực tiếp

EBV

Ebstein-Barr Virus

Virus Ebstein- Barr

ESRD

End Stage Renal Disease

HAI

Histology Activity Index

Chỉ số hoạt tính mô học

HBV-

Hepatitis B Virus Deoxyribo

Acid Deoxyribo Nucleic của virus

DNA

Nucleic Acid

viêm gan B

HBV

Hepatitis B Virus

Virus viêm gan B

HBIG

Hepatitis B Immune Globulin

Globulin miễn dịch chống virus
viêm gan B


HBsAg

Hepatitis B surface Antigen

Kháng nguyên bề mặt của virus
viêm gan B

HBsAb

Hepatitis B surface Antibody

Kháng thể bề mặt của siêu vi
viêm gan B

HCC

Hepatocellular Carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào gan

HCV

Hepatitis C Virus

Virus viêm gan C

HCV-

Hepatitis C Virus ribonucleic


Ghép gan

MELD

Model for end stage liver

Mô hình cho bệnh gan giai đoạn

disease

cuối

NA

Nucleoside Analogue

Chất tương tự nucleoside

NEJM

New England Journal of

Tạp chí y Học New England

Medicine
Mạng lưới thu dụng và ghép tạng

OPTN
Peg interferon alfa-2a


Đáp ứng virus bền vững

SOF

Sofosbuvir

Thuốc sofosbuvir

SKL

Simultaneous Kidney/Liver

Ghép gan/ thận đồng thời

Transplantation
TDF

Tenofovir Disoproxil fumarate

Thuốc Tenofovir Disoproxil
fumarate

USRDS

United State Renal Data

Hệ thống dữ liệu về bệnh thận của

System

Bảng 2.4. Tiêu chuẩn về đáp ứng và thất bại đối với thuốc kháng virus C trên bệnh
nhân HCV ................................................................................................53
Bảng 2.5. Định nghĩa các biến số trong nghiên cứu .................................................56


viii

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép
trên dân số nghiên cứu ..............................................................................61
Bảng 3.2. Tỉ lệ các trung tâm ghép trong và ngoài nước ..........................................62
Bảng 3.3. Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số nghiên cứu ...........................................63
Bảng 3.4. Các hình thái lâm sàng của nhiễm HBV dựa trên các dấu ấn huyết thanh
của dân số nghiên cứu ..............................................................................65
Bảng 3.5. Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số viêm gan ..............................................66
Bảng 3.6. Tần suất viêm gan phân bố theo trung tâm thực hiện ghép ......................66
Bảng 3.7. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp quan hệ cho nhận của dân số
viêm gan ...................................................................................................67
Bảng 3.8. Liên quan các nhóm VGSV và phác đồ điều trị ức chế miễn dịch ..........68
Bảng 3.9. Khảo sát mối tương quan giữa các phác đồ ức chế miễn dịch và
tình trạng tăng men gan trong nhóm viêm gan .........................................69
Bảng 3.10. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus học trong nhóm
VGSV B .................................................................................................69
Bảng 3.11. Tỉ lệ HBeAg, HBeAb trong nhóm nhiễm HBV đơn thuần ....................70
Bảng 3.12. Tỷ lệ viêm gan B trước ghép và sau ghép từng trung tâm .....................70
Bảng 3.13. Dấu ấn miễn dịch viêm gan B trước ghép và sau ghép ..........................71
Bảng 3.14. Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan .................................................73
Bảng 3.15. Tái hoạt động sau ghép thận ở các trường hợp viêm gan B đã khỏi
trước ghép ..............................................................................................73
Bảng 3.16. Các hình thái tái hoạt động của HBV trong nghiên cứu .........................74
Bảng 3.17. Diễn tiến các gía trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi

ghép của nhóm VGSV chung ................................................................95
Bảng 3.34. Kết quả điều trị của các phác đồ đặc hiệu trên bệnh nhân ghép thận bị
viêm gan B .............................................................................................96
Bảng 3.35. Đặc điểm của nhóm nhiễm HBV không điều trị đặc hiệu ......................96
Bảng 3.36. Diễn tiến chức năng thận trong điều trị Tenofovir .................................98
Bảng 3.37. Diễn tiến chức năng gan trong điều trị Tenofovir ..................................98
Bảng 3.38. Đặc điểm về virus học của HCV ở nhóm bệnh nhân sau ghép thận
điều trị bằng DAA ..................................................................................99


x

Bảng 3.39. Đặc điểm tổng quát 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
điều trị DAA ........................................................................................100
Bảng 3.40. Kết quả điều trị viêm gan C với DAA ở bệnh nhân ghép thận ............101
Bảng 3.41. Diễn tiến tải lượng virus trong quá trình điều trị DAA ........................101
Bảng 3.42. Diễn tiến lâm sàng của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
điều trị DAA ........................................................................................102
Bảng 3.43. Diễn tiến các thành phần máu của 7 bệnh nhân Viêm gan C điều trị
DAA .....................................................................................................103
Bảng 3.44. Diễn tiến cận lâm sàng (sinh hóa) của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm
HCV điều trị DAA ...............................................................................103
Bảng 3.45. Mức độ xơ hóa gan lúc bắt đầu điều trị và 1 năm sau điều trị .............103
Bảng 3.46. Diễn tiến huyết học trong phác đồ sofosbuvir/ribavirin
trên genotype 2 .....................................................................................104
Bảng 4.1. Tần suất HBsAg(+) trên người nhận thận ghép......................................106
Bảng 4.2. Tỉ lệ các trường hợp viêm gan trước và sau ghép ghép thận phân bố
theo trung tâm ghép ................................................................................109
Bảng 4.3. So sánh thời gian sống còn giữa lọc thận nhân tạo và ghép thận trên bệnh
nhân đái tháo đường ...............................................................................110

Biểu đồ 3.5. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV .........77
Biểu đồ 3.6. Mức độ xơ hóa gan dựa theo Fibroscan của nhóm bệnh nhân
viêm gan C ...........................................................................................86
Biểu đồ 3.7. Diễn tiến chức năng thận trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV ........87
Biểu đồ 3.8. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV .........88
Biểu đồ 3.9. Diễn tiến chức năng thận trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV,
HCV phối hợp từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2015 ..........................91
Biểu đồ 3.10. Diễn tiến chức năng gan trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV,
HCV phối hợp ....................................................................................91
Biểu đồ 3.11. Diễn tiến chức năng thận trên 5 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV
không điều trị đặc hiệu.......................................................................97
Biểu đồ 3.12. Diễn tiến chức năng gan trên 5 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV
không điều trị đặc hiệu.......................................................................97


xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Tần suất viêm gan B mạn trên thế giới .......................................................8
Hình 1.2. Cấu tạo gene của HBV ................................................................................9
Hình 1.3. Cấu trúc virus HBV và các kháng nguyên bề mặt ....................................10
Hình 1.4. Lịch sử phát triển các thuốc điều trị HBV được FDA công nhận ............12
Hình 1.5. Cấu tạo phân tử của virus viêm gan C ......................................................19
Hình 1.6. Biểu đồ lịch sử phát triển của các thế hệ thuốc điều trị viêm gan C trên
thế giới và tỉ lệ đáp ứng SVR đối với từng loại thuốc ..............................22
Hình 4.1. Bản đồ dịch tễ học viêm gan C tại Châu Á, Úc Châu và Ai cập ............108


xiv


khác cho thấy, thận ghép có HBsAg(+) có thể sử dụng an toàn cho người nhận có
kháng thể HBsAb(+) [34],[71],[119],[123]. Trước thời đại của các thuốc điều trị
hiệu quả và an toàn, nhiễm HBV đã có tác động bất lợi nghiêm trọng đến sống còn
của bệnh nhân ghép thận đến nỗi các trung tâm ghép thận đã từng đề cập HBsAg(+)
xem như là chống chỉ định của ghép thận. Tuy nhiên, kết quả điều trị và việc kiểm
soát bệnh do HBV trên người ghép thận đã có thay đổi đáng kể trong một thập niên
gần đây. Trong kỷ nguyên của các phác đồ thuốc kháng virus hiệu quả chất đồng
dạng Nucleotide/Nucleoside, tỉ lệ sống còn từ 8-10 năm của người nhận thận ghép
có HBsAg(+) đang tiến tới gần bằng với người ghép không bị nhiễm HBV. Tuy


2

nhiên, việc kiểm soát tình trạng kháng thuốc của HBV trên bệnh nhân ghép thận,
cũng như tác động độc tính trên thận của một vài loại thuốc kháng virus viêm gan B
vẫn còn là những thách thức hiện nay.
Trên lĩnh vực viêm gan C cũng có những phát triển vượt bực về các loại
thuốc kháng virus, đã góp phần làm mở rộng chỉ định ghép thận ở đối tượng này.
Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế
tắc, do tác động có hại của thuốc kháng virus interferon trên tình trang thải ghép
thận quá cao. Từ sau 2013 tới nay với sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động
trực tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) thế hệ mới đã làm thay đổi đáng kể hiệu
quả điều tri viêm gan C trên cả đối tượng ghép thận cũng như đối tượng không ghép
thận [23], [53], [128]. Tới năm 2016 chưa có các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của
DAA trên các đối tượng ghép thận bị viêm gan C được báo cáo tại Việt Nam. Do
vậy việc nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C trên đối tương ghép thận tại Việt Nam
là cần thiết.
Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện
Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục của những bệnh nhân
ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân

Ghép thận là biện pháp điều trị có hiệu quả tốt hơn, tử vong và chi phí điều trị lâu dài
thấp hơn so với thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc. Các nhà khoa học trên thế giới
đã tiến hành các nghiên cứu ghép thận từ những năm đầu của thế kỷ 20.
- 1902: Trường hợp ghép thận thực nghiệm đầu tiên thành công (Ullman, 1902).
- 1906: Trường hợp ghép trên người, ghép dị loài (Jaboulay, 1906).
- Ghép thận được thực hiện trên thế giới bắt đầu từ những năm của thập niên
1950 và ngày càng phát triển rộng khắp thế giới cho tới ngày nay.
- 1950 - 1953 Dubost và cộng sự, Kuss và cs, Servell và cộng sự, Hume và
cộng sự, Hamburger J, Michon và cộng sự ghép thận đồng loại trên người không
thành công vì chưa có thuốc ức chế miễn dịch (UCMD).
- 1954: Joseph Murray: ghép thận đồng loài thành công trường hợp đầu tiên
(người cho và người nhận là song sinh cùng trứng), từ đó Murray được trao giải
Nobel vào năm 1958.
Lịch sử ghép thận sau đó tập trung vào việc phát triển các thuốc ức chế miễn dịch
để bảo vệ thận ghép
- 1960: Calne, Zukoski và cộng sự sử dụng 6- mercaptopurin trên bệnh nhân
ghép thận
- 1975: Sản xuất ra kháng thể đơn dòng
- 1978: Sử dụng Cyclosporine A (Calne, 1978)
- 1987: Làn sóng thuốc ức chế miễn dịch mới: FK506 hay Tacrolimus tức
Prograf®.


5

- Luật pháp, tập tục trong việc cho phép và tình nguyện hiến thận trên người
chết não do chấn thương có giá trị quyết định về số lượng người được ghép thận.
nhưng ở các nước có luật và tập tục cho phép hiến thận, vẫn không đáp ứng số
người cần ghép, danh sách chờ ghép lúc nào cũng dài.
- Tại các nước có tổ chức hiến thận tốt, thận từ người cho tử thi (chết não)

thận đã được phát triển tiếp theo trong cả nước: Bệnh viện Chợ Rẫy (12/1992),
Bệnh viện Việt Đức (năm 2000), Bệnh viện Trung ương Huế (năm 2001), Bệnh
viện Nhân Dân Gia Định (1/2002), Bệnh viện 115 (2/2004), Bệnh viện Nhi Trung
ương (4/2004), Bệnh viện Nhi Đồng II (6/2004), Bệnh viện Bạch Mai (11/2005),
Bệnh viện Đà Nẵng (3/2006) và Bệnh viện Kiên Giang (3/2007). Tính đến năm
2008 cả nước đã ghép thận cho 240 trường hợp và tính riêng trong 8 năm gần đây
đã ghép thận trên 200 trường hợp với kết quả tốt [11]. Số lượng bệnh ghép và theo
dõi sau ghép tại 07 trung tâm có số lượng lớn từ 1992-2011 (bảng 1.1).
Bảng 1.1. Tình hình ghép thận tại các trung tâm trong nước từ 1992 2011
Ghép tại

Ghép từ trung

Tổng

Tỉ lệ

trung tâm

tâm khác

cộng

%

Bệnh viện Nhân Dân 115

39

33


200

19,8

Bệnh viện Đa Khoa TW Huế

38

10

48

4,8

Viện Quân Y 103

98

50

148

14,7

Bệnh viện Chợ Rẫy

241

275

Từ năm 1999 việc triển khai ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy đã hoàn toàn do các
bác sĩ và chuyên gia trong nước đảm nhiệm và thực hiện cho tới nay đã đạt con số
trên 514 trường hợp ghép thận, đứng đầu cả nước về số trường hợp ghép thận [19].
- 26/5/2004 trường hợp ghép thận trẻ em đầu tiên ở Việt Nam được thực hiện
tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.
- 1/7/2007 Luật hiến tạng ra đời tại Việt Nam đã mở ra kỷ nguyên mới cho
ghép tạng Việt Nam: chúng ta có thể ghép thận lấy từ người chết não.
- 11/11/2007 trường hợp ghép thận khác huyết thống đầu tiên ở Việt Nam
được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.
- Ngày 23/4/2008 trường hợp ghép thận từ thận người chết não đầu tiên tại
Việt Nam đã thực hiện thành công tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
- Ngày 20/6/2015 trường hợp ghép thận đầu tiên từ người hiến thận tim
ngừng đập đã được thực hiện tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
- Tính đến tháng 7/2016 Bệnh viện Chợ Rẫy đã ghép thận được 514 trường
hợp, chiếm khoảng 1/3 trong tổng số ghép thận trong cả nước (16 trung tâm) [19].
1.1.3. Các biến chứng nội khoa trong ghép thận:
Bên cạnh các biến chứng ngoại khoa, các biến chứng nội khoa sau ghép thận
cũng là nguyên nhân quan trọng làm gia tăng tỉ lệ tử vong sau ghép hoặc làm giảm
thời gian sống còn của thận ghép do các nguyên nhân thải ghép tối cấp, cấp hoặc
mạn tính. Hai nguyên nhân nội khoa phổ biến hàng đầu gây tử vong sau ghép thận:
 Tim mạch
 Nhiễm trùng: vi trùng (vi trùng thường, vi trùng lao), virus (bao gồm cả các
loại virus gây bệnh, các loại virus gây bệnh cơ hội như Cytomegalo virus (CMV),
Epstein-Barr virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng do virus herpes zoster
virus, virus viêm gan B, C…), nấm…
Như vậy: viêm gan B, C cũng là một nguyên nhân gây tử vong sau ghép thận
cần được quan tâm đúng mức.


8

type gene của HBV: A, B (Ba và Bj) C, D, F, H.
 Type A và B đáp ứng điều trị Interferon tốt hơn type C và D [10]
 Type A và C thường kèm với bệnh gan nặng hơn với tiến triển nhanh hơn.
Tại Việt Nam, Theo Bùi Hữu Hoàng hiện diện 4 type gene: A, B, C, D [12]

Hình 1.2. Cấu tạo gene của HBV
“Nguồn: Jia-Horng Kao, 2011” [70]


10

Kháng nguyên bề mặt
nhỏ (
Kháng nguyên bề mặt
trung bình

Vỏ bao nhân

Kháng nguyên bề mặt
lớn

DNA

DNA Polymerase

Hình 1.3. Cấu trúc virus HBV và các kháng nguyên bề mặt
“Nguồn: James A. Perkins, 2002” [68]
1.2.2.2. Các dấu ấn huyết thanh của virus viêm gan B [9],[130]
Các kháng nguyên
- HBsAg: Là dấu ấn xuất hiện đầu tiên, trong vòng 1 tháng sau nhiễm HBV

- Viêm gan B mạn có HBeAg(+).
- Viêm gan B mạn có HBeAg(-).
- Mang HBsAg không hoạt động: HBsAg+ và anti HBeAg+, ALT bình
thường liên tục và mức HBVDNA < 2x103 IU/ml (