BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C
TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Ngành: Nội thận – Tiết niệu
Mã số: 62722020

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018


1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống
tốt đẹp cho nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối. Ghép thận được triển
khai trên nhiều quốc gia và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện
nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng. Các thuốc ức chế miễn dịch nhằm
tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình huống dễ mắc các
bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr
virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster
virus, viêm gan siêu vi B, C... dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận.

- Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận
tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết
cục của những bệnh nhân ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và
HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân ghép thận được sử dụng các phác
đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều
trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận như thế nào? Độc
tính trên thận của các phác đồ có chứa tenofovir trên bệnh nhân ghép
thận? Đó chính là các câu hỏi nghiên cứu mà tôi mong tìm được câu
trả lời khi thực hiện nghiên cứu này.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ các dấu ấn nhiễm HBV và HCV trước ghép, tỉ
lệ HBV, HCV mắc sau ghép, tỉ lệ viêm gan tái hoạt động trên nhóm
bệnh nhân đã ghép thận được theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
2. Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên từng nhóm
bệnh nhân viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân ghép thận.
3. Đánh giá hiệu quả ban đầu của các thuốc kháng virus trực
tiếp trên các bệnh nhân viêm gan siêu vi B (lamivudine, entecavir,


3
tenofovir) và bệnh nhân viêm gan siêu vi C (sofosbuvir/ledipasvirvà
sofosbuvir/ribavirin) được dùng điều trị trên bệnh nhân theo dõi sau
ghép thận tại bệnh viện Chợ Rẫy.
TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
- Viêm gan siêu vi trên bệnh nhân ghép thận làm tăng nguy cơ
tử vong ở người ghép thận do các biến chứng của bệnh gan mạn: xơ
gan mất bù, ung thư gan. Vì vậy việc sàng lọc viêm gan siêu vi trên
các đối tượng cho thận và nhận thận ghép là cần thiết. Tiêu chuẩn
quốc gia hiện nay của Việt Nam về ghép thận còn quá chặt chẽ, chưa
công nhận ghép trên bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan như

77 bảng, 12 biểu đồ, 7 hình, 4 sơ đồ. Luận án có 132 tài liệu tham
khảo, trong đó có 20 tài liệu tiếng Việt và 112 tài liệu tiếng Anh.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN
BỆNH NHÂN GHÉP THẬN
1.3.1. Tổng quan về viêm gan siêu vi B trên bệnh nhân ghép thận
1.3.1.1. Dịch tễ học viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận
Ghép thận được thực hiện trên thế giới bắt đầu từ những năm
của thập niên 1950 và ngày càng phát triển rộng khắp thế giới cho tới
ngày nay.
Trên thế giới, tần suất nhiễm HBV trong các ứng viên chờ ghép
tạng rất thay đổi tùy theo dân số và vùng địa lý, ở các nước Tây Âu,
với những quy định chặc chẽ trong thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn


5
và chủng ngừa HBV trên bệnh nhân lọc máu đã dẫn tới việc giảm đáng
kể tần suất của viêm gan B mạn, hiện tại từ 0% đến 6,6%. Ngược lại,
trong một số nghiên cứu có báo cáo trên các bệnh nhân tại các quốc
gia ở Châu Á –Thái Bình Dương cho thấy tần suất từ 1,3% đến 14,6%.
Tại Việt Nam, tỉ lệ viêm gan siêu vi B lưu hành tại cộng đồng
còn cao (tỉ lệ 10%- 20%). Theo nghiên cứu năm 2010 tại Bệnh viện
Chợ Rẫy, riêng trên cộng đồng bệnh nhân ghép thận, viêm gan siêu vi
B chiếm tỉ lệ 5,54% (24/433) trong nhóm bệnh nhân theo dõi sau ghép.
1.3.1.2. Sự lây truyền HBV trong ghép thận – vấn đề sử dụng thận
ghép từ người cho có HBsAg (+)
Sự phát triển nhanh chóng số lượng bệnh thận giai đoạn cuối đòi
hỏi cần thúc đẩy vấn đề cho tạng và việc cấm sử dụng thận cho của
người có HBsAg(+) đã được xem xét lại.
Một số tác giả sau nghiên cứu đã gợi ý rằng, thận ghép đồng

cho thấy tỉ lệ nhiễm HCV trong bệnh nhân ghép thận là 7,72% . Báo
cáo tại bệnh viện Việt Đức, tỉ lệ nhiễm HCV trên bệnh nhân theo dõi
sau ghép là 16,7% , tại bệnh viện 103 tỉ lệ là 1,7% . Sự khác biệt về tỉ
lệ mắc phải giữa các trung tâm trong nước còn phụ thuộc vào nhiều
yếu tố như tiêu chuẩn chọn bệnh ghép, tần suất nhiễm HCV trong các
đơn vị lọc thận, tỉ lệ bệnh nhân được ghép từ nước ngoài trên tổng số
bệnh nhân theo dõi sau ghép tại các trung tâm.
1.3.2.2. Kết quả ghép thận trên bệnh nhân HCV (+)
Theo dõi dài hạn và trên số lượng lớn bệnh nhân, các nghiên
cứu đã cho thấy Anti HCV(+) là yếu tố nguy cơ đặc hiệu và độc lập
của tử vong và suy thận sau ghép (RR = 1,79 và 1,56). Tuy nhiên,
ghép thận trên nhóm suy thận mạn HCV(+) đã giúp cải thiện sống còn


7
của người suy thận mạn HCV(+) đang nằm trong danh sách chờ ghép,
đồng thời kết quả sống còn của nhóm ghép thận HCV(+) không xấu
hơn nhóm suy thận mạn HCV(+) đang chạy thận nhân tạo. Vì vậy
KDIGO 2008 đã khuyến cáo rằng HCV(+) không được coi là chống
chỉ định của ghép thận.
1.3.2.3. Liên quan giữa HCV và các thuốc ức chế miễn dịch
Tác giả Berenguer M. trong nghiên cứu của mình đã cho thấy sự
tăng rõ ràng nồng độ HCV RNA trong máu thường phát triển trong
những tháng đầu tiên sau ghép gan thận, đã có liên quan chặt chẽ với
liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh làm gia tăng sự nhân đôi virus
Năm 2000, Pelletier đã không tìm thấy mối liên quan giữa nồng độ
HCV trong máu và tốc độ nhân lên virus trong gan ở giai đoạn sau ghép,
điều này gợi ý rằng nồng độ HCV trong huyết thanh gia tăng rõ ràng sau
ghép không phải là kết quả của gia tăng sự nhân đôi của HCV mà do độ
thanh lọc HCV giảm trong quá trình dùng thuốc ức chế miễn dịch.

Hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu
Chúng tôi giả định tỉ lệ phát hiện khoảng 10% đối với cả viêm
gan B và C, với với độ tin cậy 95% và độ sai biệt 3% khi khảo sát dịch
tễ rộng lớn trên toàn dân số bệnh nhân ghép thận (bao gồm ghép thận
tại Việt Nam và từ nước ngoài về theo dõi tại Việt Nam).
Cỡ mẫu:

2
Z1 (/2)  P(1 P)

n 
E2

- Với độ tin cậy 95%  α = 0,05  (Z1-α/2)2 là 1,96.
- p = 0,1  1-p = 0,9
- E = 0,03  n = 384.
- Với khả năng thất thoát 10% bệnh án tiến cứu không đạt chuẩn
khảo sát, cỡ mẫu cần có là 427 trường hợp sau ghép thận.


9
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiền cứu mô tả, phân tích có đối chứng, kết hợp hồi cứu.
2.2.2. Tiến trình nghiên cứu
Bước 1: Từ 2010 đến 5/2013 thống kê hồi cứu về tình hình viêm
gan B, C trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Chợ rẫy, chọn bệnh
nhân vào mẫu cho nghiên cứu tiến cứu kết hợp với hồi cứu từ 6/201312/2016.
Bước 2: Nghiên cứu tiến cứu cắt ngang 6/2013-12/2013: khảo

Chợ Rẫy trong số 440 bệnh nhân theo dõi sau ghép thận, có 72 bệnh
nhân bị viêm gan siêu vi, với 28 bệnh nhân viêm gan siêu vi B, 40
bệnh nhân viêm gan siêu vi C và 4 bệnh nhân có viêm gan siêu vi B, C
phối hợp. Nhóm chứng không viêm gan có 368 bệnh nhân.
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU (n=440)
3.1.1 Đặc điểm tổng quát của dân số tham gia nghiên cứu
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, phương pháp lọc máu
trước ghép trên dân số nghiên cứu (n=440)
Đặc điểm
Tuổi trung bình
< 30
30-49
≥ 50
Giới tính

Số ca
Min-max: 17-75
66
254
120
286
154

Tỉ Lệ %
42,18 ± 12,01
Trung bình ± ĐLC
15
57,70
27,30
65

83,64
100


12
Bảng 3.4. Các hình thái lâm sàng của nhiễm HBV dựa trên
dấu ấn huyết thanh của dân số nghiên cứu (n=440)
Hình thái lâm sàng

Dấu ấn huyết thanh

Số trường

Tỉ lệ

của HBV

hợp

%

Nhiễm HBV đơn độc

HBsAg(+)

28

6,36

Nhiễm HBV có đồng

kèm với AntiHBs (+)

125

28.41

HBsAg(-) và

260

59,09

Anti HBc total (-)
- Có miễn dịch do chủng

kèm với AntiHBs (+)

94

21,36

kèm với AntiHBs(-)

166

37,73

ngừa
- Chưa có miễn dịch
Tổng số


100.0

Tỉ lệ HBsAg(+) và HBV DNA(+)

26

92,85

Tỉ lệ HBsAg(+) và HBV DNA(-)

2

7,15

Tỉ Lệ HBsAg(+) và IgG Anti HBc (+)

26

92,85

Tỉ Lệ HBsAg(+) và IgM Anti HBc (+)

2

7,15

HBeAg (+)

9

Tỉ lệ %

Tỉ lệ Anti HCV(+)

40

100%

Tỉ lệ Anti HCV(+) và HCV RNA(+)

28

70%

Tỉ lệ Anti HCV(+) và HCV RNA(-)

12

30%

Tỉ lệ viêm gan C mạn là 70% trong nhóm viêm gan C
Bảng 3.23. Các đặc điểm về diễn tiến virus viêm gan C sau ghép
Dựa vào kết quả hồi cứu từ trước ghép và kết quả tiền cứu trong
2 năm 1/2014 - 12/2015 chúng tôi ghi nhận diễn tiến về virus viêm gan
C sau ghép thận như sau:

Trước ghép

Sau ghép


2

5%

Bùng phát virus

32,5%

Nhiễm HCV
sau ghép 

13

định sau ghép

viêm gan C mạn
13

32,5%

viêm gan C mạn
trước ghép

1

2,5%

Tự giới hạn

40

không điều trị đặc hiệu; 13 trường hợp điều trị khởi đầu với lamivudine
và 14 trường hợp điều trị với entecavir, với kết quả sau: Tỉ lệ nhạy với


16
Lamivudine chỉ còn 15,38%, kháng là 84,62%. Tỉ lệ nhạy với entecavir
là 78,57%, kháng là 21,43%. Có 9 trường hợp kháng Lamivudin hoặc
Entecavir được điều trị bằng Tenofovir, tỉ lệ nhạy 100%.
Bảng 3.34. Kết quả điều trị của các phác đồ điều trị đặc hiệu
ở bệnh nhân viêm gan B sau ghép (n=32)
Phác đồ

Số
lượng

Tỉ lệ %

Phác đồ

Số

Tỉ Lệ

thay thế

lượng

%

8


5

38,46%

Không đổi
phác đồ
Tăng liều
Entecavir

14

43,75%

Entecavir
Tenofovir
Entecavir +
Tenofovir
Không đổi
phác đồ

Lamivudine

Không điều
trị đặc hiệu
Tổng số

13

40,62%

17
3.3.2. Hiệu quả DAA trong điều trị HCV trên bệnh nhân đã ghép thận
Trước đây, tất cả các trường hợp viêm gan C mạn - ghép thận
đều không được điều trị đặc hiệu do nguy cơ thải ghép của interferon
tại thời điểm đó.
Từ năm 2016 với sự hiện diện thuốc DAA mới trên thị trường
Việt Nam, trong nghiên cứu, có 7 trường hợp viêm gan C mạn được
điều trị với DAA mà cụ thể là phác đồ sofosbuvir + Ledipasvir và
sofosbuvir + ribavirin. Kết quả, có 2 trường hợp đạt đáp ứng virus bền
vững (SVR 24), 4 trường hợp đạt SVR 12 và 1 trường hợp đạt đáp ứng
virus khi ngưng thuốc. Hiện tại không có trường hợp tái phát sau
ngưng thuốc.
- Có 4 trường hợp viêm gan phối hợp B và C, 100% trường hợp
có tiền sử viêm gan B trước ghép và có điều trị đặc hiệu HBV trước
ghép. Về mặt viêm gan C, 3 trong số 4 trường hợp là nhiễm cũ viêm
gan C, trường hợp còn lại là nhiễm HCV sau ghép được điều trị đặc
hiệu bằng DAA đạt kết quả.
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN
Trong nghiên cứu 440 trường hợp theo dõi sau ghép thận tại
Bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi ghi nhận có 72 trường hợp viêm gan,
trong đó viêm gan B chiếm tỉ lệ 6,36%, viêm gan C chiếm tỉ lệ 9,09%
và viêm gan B và C phối hợp chiếm tỉ lệ 0,91%, trong khi đó tại BV
Việt Đức tỷ lệ viêm gan B là 8,2%, viêm gan C 16,7%, tại BV 103 tỉ lệ
viêm gan B là 4,24%, viêm gan C là 1,7%. Sự khác nhau cũng ghi


18
nhận trong các nghiên cứu ở nước ngoài từ 1,8% đến 46% tùy thuộc

hợp nhiễm cũ HCV (48,15%) và 14 trường hợp có HCV RNA(+) (
52,85%). Theo dõi 13 trường hợp HCV RNA (-), chúng tôi ghi nhận
có tình trạng bùng phát virus sau ghép với tỉ lệ 15,38% (2/13).
Trước năm 2015, các trường hợp nhiễm HCV trong nhóm
nghiên cứu không điều trị đặc hiệu vì nguy cơ thải ghép cao của
interferon. Trong nghiên cứu này sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về
tỉ lệ tử vong giữa nhóm ghép thận HCV (+) và nhóm ghép thận HCV
(-) với p< 0,001 đã cho thấy viêm gan C nếu không được điều trị đặc
hiệu là nguyên nhân làm tăng nguy cơ tử vong trong nhóm ghép thận.
Nhận xét này cũng tương tự nhận xét của tác giả Fabrizi và cộng sự
(2005), Anti HCV(+) là một yếu tố nguy cơ đặc hiệu và độc lập đối với
biến số tử vong và suy thận sau ghép.
Trong nhóm viêm gan nói chung, bao gồm 72 trường hợp viêm
gan, phân tích các yếu tố liên quan giữa hai nhóm: yếu tố về tuổi, giới,
nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép, yếu tố về quan hệ giữa
người cho và người nhận: cùng huyết thống – không cùng huyết thống,
người cho sống – người chết hiến tạng; yếu tố về tiền sử viêm gan của
người nhận thận ghép, yếu tố tiền sử viêm gan của người cho thận,
cũng như yếu tố chủng ngừa viêm gan B trước ghép. Phân tích đơn
biến từng yếu tố, chúng tôi ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê của 5 yếu tố trên tổng số 9 yếu tố phân tích: đó là người chết hiến
tạng, tiền sử viêm gan B hoặc tiền sử viêm gan C của người nhận thận,


20
tiền sử không được chủng ngừa viêm gan B trước ghép và yếu tố
không cùng huyết thống với P < 0,05. Tiếp tục dùng phương pháp
phân tích hồi qui đa biến nhằm loại trừ các yếu tố gây nhiễu, chúng tôi
nhận thấy chỉ có yếu tố tiền sử viêm gan B hoặc viêm gan C trước
ghép là yếu tố có ảnh hưởng duy nhất tới nguy cơ nhiễm viêm gan sau

(SVR 12) cũng là 100% trên các bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
genotype 1 và 6, điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của nhiều tác
giả trên thế giới. Trong nghiên cứu của tác giả Massimo Colombo và
cộng sự, thực hiện tại 5 điểm ở Châu Âu, trên 57 bệnh nhân ghép thận
genotype 1 và 4 nhiễm HCV dùng phác đồ sofosbuvir - ledipasvir điều
trị 12 tuần tương tự nghiên cứu chúng tôi, kết quả cho thấy tỉ lệ SVR
12 và 24 cũng đạt 100%. Như vậy hiệu quả đáp ứng virus của phác đồ
Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
tại Việt Nam cũng tương tự với các nghiên cứu trên thế giới.
- Phác đồ điều trị phối hợp Sofosbuvir + Ribavirin trên genotyp
2 cũng tỏ ra hiệu quả đáp ứng virus nhanh (100%), tuy nhiên do tác
dụng phụ gây thiếu máu của ribavirin nên khuyến cáo mới nhất trong
năm 2016 đã đưa phác đồ Sofosbuvir + Daclatasvir hoặc Sofosbuvir +
Ledipasvir vào chọn lựa đầu tay thay cho phác đồ sofosbuvir +
Ribavirin trong điều trị genotyp 2 .
Tác dụng phụ trên lâm sàng:
• Chán ăn, mệt mỏi, đau đầu, ngứa da, rối loạn tiêu hóa chiếm tỉ
lệ 14,29 (1/7) trên tổng số 7 bệnh nhân ở cả hai phác đồ sofosbuvir +
ledipasvir và sofosbuvir + ribavirin. Riêng 5 bệnh nhân dùng phác đồ
sofosbuvir + ledipasvir, chúng tôi chỉ ghi nhận hai tác dụng phụ nhẹ và


22
thoáng qua là nổi mẫn ngứa ở da và rối loạn tiêu hoá trong 2 tháng
đầu. Tỉ lệ này cũng tương tự với nghiên cứu của tác giả Massimo
Colombo( 2%-16) hoặc trong nghiên cứu ION-1 (7% - 25%). Các tác
dụng phụ này xuất hiện thoáng qua trong 1 đến 2 tháng đầu và biến
mất hoàn toàn sau khi ngưng thuốc.
Không ghi nhận các triệu chứng giả cúm (như sốt, đau cơ), rụng
tóc mà hay gặp trong phác đồ điều trị với interferon.

ghép là 85,71%, tỉ lệ phát hiện HBV sau ghép 14,29%. Trong nhóm 40
bệnh nhân viêm gan C, tỉ lệ nhiễm HCV trước ghép là 67,5%, tỉ lệ phát
hiện HCV sau ghép là 32,5%.
Viêm gan B có 3 hình thái tái hoạt động sau ghép. Có 1,6% (2/
125) trường hợp tái hoạt động trên bệnh viêm gan siêu vi B đã khỏi.
Có 100%(2/2) trường hợp người nhận thận có HBsAg(+) và HBV
DNA (-) tái hoạt động với HBV DNA chuyển dương sau ghép và có
3,13% (1/32) trường hợp tái hoạt động xảy ra trong trường hợp người
nhận thận không nhiễm HBV nhận thận ghép có anti HBc(+). Không
ghi nhận sự khác biệt về tăng men gan, bùng phát men gan cũng như
tử vong giữa nhóm nhiễm HBV và nhóm không nhiễm HBV.
Nhóm viêm gan C có 70% là viêm gan C mạn và 30% là nhiễm
cũ HCV. Tỉ lệ bùng phát virus sau ghép là 15,38% trong nhóm nhiễm cũ
HCV. Tiền sử viêm gan C trước ghép là 67,5%, và 50% các trường hợp
điều trị interferon trước ghép có tình trạng tái phát sau ghép. Ghi nhận
có sự giảm chức năng thận trong nhóm viêm gan C trong hai năm theo


24
dõi. Trước năm 2015, các trường hợp nhiễm HCV trong nhóm nghiên
cứu không có điều trị đặc hiệu. Có sự khác biệt về tỉ lệ tăng men gan,
bùng phát men gan và đặc biệt tỉ lệ tử vong giữa nhóm viêm gan C và
nhóm không viêm gan. Viêm gan C nếu không được điều trị đặc hiệu là
nguyên nhân làm tăng nguy cơ tử vong trong nhóm ghép thận (P