BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN
NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO
BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến các thầy cô trong Bộ môn Dƣợc lâm
sàng, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội – những ngƣời Thầy đã truyền đạt kiến
thức, đƣa ra những lời khuyên quý báu và động viên chúng tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn này.
Tôi xin cám ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu, Trƣờng Đại học
Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành quá trình học tập
cũng nhƣ luận văn tốt nghiệp này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và bạn bè tôi đã luôn ở
bên, động viên tôi trong học tập và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2016
Học viên


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1.1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV .......................................................... 3
1.1.1. Lý do dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV .......................................... 3
1.1.2. Hiệu quả của phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ở ngƣời nhiễm
HIV.............................................................................................................. 4
1.1.3. Hƣớng dẫn điều trị dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV của WHO và

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.............................................................................. 53


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
3TC

Lamivudin

AIDS

Acquired Immuno Deficiency Syndrome: Hội chứng suy giảm
miễn dịch mắc phải

ALP

Alkaline Phosphatase/Phosphatase kiềm

ALT

Alanin Aminotransferase

ART

EFV

Efavizen

HIV

Human Immunodeficiency Virus: Virus gây suy giảm miễn dịch ở
ngƣời.

HAART Highly Active Antiretroviral Therapy: Phác đồ kháng retrovirus
hiệu lực cao
INH

Isonicotinyl Hydrazin/Isoniazid

IPT

Isoniazid Preventive Therapy: Điều trị dự phòng lao bằng isoniazid

LPV

Lopinavir


LTBI

Latent Tuberculosis Infection: Nhiễm lao tiềm ẩn

NVP



DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Bảng

Tên bảng

Trang

1

1.1

Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc

15

của CIOMS
2

1.2

Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc

17

của DILIN
Phân loại mức độ tăng men gan do thuốc của Tổ chức
3

Phân loại giai đoạn miễn dịch của bệnh nhân nhiễm

22

HIV/AIDS
7

2.3

Mức độ tăng transaminase theo phân loại của Viện

24

Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ
8

3.1

Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu

27

9

3.2

Đặc điểm dùng thuốc kháng virus của bệnh nhân

28


3.6

Xử trí và kết quả xử trí khi gặp độc tính trên gan

33

Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng đến khả năng
14

3.7

xuất hiện độc tính trên gan

35

Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hƣởng đến khả năng
15

3.8

xuất hiện độc tính trên gan

36


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien

phòng lao của bệnh nhân nhiễm viêm gan C và bệnh

3.2

39

3.3

40

nhân không viêm gan C
Biểu đồ biểu diễn của giá trị AST trƣớc và sau dự
4

phòng lao của bệnh nhân nhiễm viêm gan C và bệnh
nhân không nhiễm viêm gan C


ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong cho ngƣời nhiễm virus gây
suy giảm miễn dịch ở ngƣời (Human Immunodeficiency Virus, HIV) [59].
Việt Nam cũng là nƣớc có dịch tễ lao với 8,8 triệu ngƣời bệnh lao và 1,4 triệu
ngƣời tử vong vì bệnh lao năm 2010 [68]. Trong hƣớng dẫn mới nhất về dự
phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV của Bộ Y tế năm 2015 có đƣa ra dự phòng
bằng isoniazid (Isonicotinyl Hydrazin/Isoniazid, INH) trong 9 tháng với liều
300 mg/ngày. Phác đồ này đồng thuận với hƣớng dẫn của Tổ chức Y tế Thế
giới năm 2011 (World Health Organization, WHO) [1, 61]. Phác đồ dự phòng
lao bằng INH (Isoniazid Preventive Therapy, IPT) đã chứng minh khả năng
làm giảm số trƣờng hợp mắc lao ở ngƣời nhiễm HIV đến 62% [59]. Mặc dù
IPT hiệu quả cao nhƣng tác dụng phụ điển hình của INH là có khả năng gây

phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid.
2. Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng lên sự xuất hiện của độc tính trên gan trong
quá trình điều trị của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao
bằng isoniazid.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV
1.1.1. Lý do dự phòng lao ở người nhiễm HIV
Để giảm thiểu gánh nặng do bệnh lao của ngƣời nhiễm HIV, WHO đã
đề xuất khởi đầu sớm điều trị kháng retrovirus (antiretroviral therapy, ART).
ART cũng đƣợc coi là một biện pháp can thiệp dự phòng lao ở ngƣời nhiễm
HIV, nó giúp giảm đáng kể tỷ lệ lao và nguy cơ tiến triển bệnh lao. Mặc dù
khởi đầu ART có thể làm giảm tới 80% nguy cơ bệnh lao nhƣng sau khi dùng
ART, tỷ lệ lao vẫn cao [7]. Điều đó cho thấy rằng ngoài ART cần thêm các
biện pháp can thiệp khác để dự phòng lao [29].
Báo cáo của WHO năm 2015 ƣớc tính có 9,6 triệu ngƣời mắc lao (trong
đó 12% ngƣời nhiễm HIV) và 1,5 triệu ngƣời chết vì bệnh lao (trong đó 0,4
triệu ngƣời nhiễm HIV). Lao và HIV hiện vẫn đƣợc coi là nguyên nhân chính
gây tử vong. Đồng thời, ngƣời nhiễm HIV có nguy cơ mắc lao lớn hơn 26 lần
so với ngƣời không nhiễm HIV [65]. Chính vì vậy, WHO đã khuyến cáo dự
phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV và giảm thiểu ảnh hƣởng của đồng nhiễm lao
và HIV là vấn đề hàng đầu kể từ năm 2004 và triển khai IPT với ngƣời nhiễm
HIV đƣợc đƣa vào chƣơng trình hoạt động lao và HIV của WHO [66].
Toàn cầu có 49 quốc gia thực hiện IPT trong đó có Việt Nam. Có
933000 ngƣời nhiễm HIV đƣợc nhận IPT, tăng hơn 600000 so với 2013. Tuy
nhiên, việc triển khai IPT vẫn còn thấp. 13 trong số 41 nƣớc có gánh nặng lao
và HIV đã cung cấp IPT cho bệnh nhân HIV. Nhƣng chỉ có 41% ngƣời nhiễm

ra hiệu quả và an toàn trên ngƣời nhiễm HIV [4].
Các nghiên cứu vẫn tiếp tục đƣợc tiến hành để tối ƣu hóa phác đồ dự
phòng lao. Kết quả từ 10 thử nghiệm lâm sàng với 10717 bệnh nhân của
Surendra K. Sharman và cộng sự cho thấy phác đồ dự phòng bằng rifampicin
trong thời gian ngắn hơn không chứng minh đƣợc hiệu quả ƣu việt so với IPT
kéo dài trong 6 tháng. Bệnh nhân nhận INH có tỷ lệ hoàn thành điều trị cao
hơn và ít biến cố bất lợi hơn so với rifampicin. Phác đồ chứa rifampicin kết
hợp INH trong thời gian ngắn hơn không thuận tiện bằng IPT. Phác đồ
rifampicin kết hợp pyrazinamide liên quan đến nhiều biến cố bất lợi hơn.
Phác đồ rifapentine và INH dùng trong thời gian ngắn hơn có tỷ lệ hoàn thành
cao nhƣng có nhiều trƣờng hợp dừng điều trị vì nhiều biến cố bất lợi hơn so
với IPT [51]. Phác đồ 4 tháng với rifampicin có tỷ lệ độc tính thấp hơn đáng
kể so với phác đồ IPT kéo dài trong 9 tháng (tƣơng ứng 0,7% và 3,8%) [41].
4


Thời gian bảo vệ của IPT duy trì trong 18 tháng và cũng có thể kéo dài
ít nhất trong 2,5 năm ở những khu vực có dịch tễ lao cao [30]. Theo WHO,
tác dụng bảo vệ của IPT giảm dần theo thời gian và có thể kéo dài đến 5 năm
[61]. Thời gian này còn phụ thuộc vào thời lƣợng phác đồ, sự tuân thủ của
bệnh nhân, mức độ suy giảm miễn dịch. Hiệu quả tối đa khi dùng phác đồ 9
tháng [1, 20] nhƣng kéo dài thời gian làm giảm tuân thủ của bệnh nhân [53].
INH có một số tác dụng phụ điển hình nhƣ mẫn cảm, rối loạn thần kinh
ngoại biên, độc tính trên gan, nôn, buồn nôn, khô miệng, thiếu hụt vitamin
B6, hạ đƣờng huyết, bí tiểu, hiện tƣợng đàn ông vú to [45]. Trong nghiên cứu
do Molenbogeng X. Rangaka và cộng sự tiến hành tại Nam Phi với 1329
ngƣời tham gia cho thấy nguy cơ dừng thuốc do độc tính trên gan ở nhóm
dùng INH có thể cao hơn nhóm dùng giả dƣợc nhƣng sự khác biệt này chƣa
đạt đƣợc mức có ý nghĩa thống kê (RR = 1,9; 95%CI = 0,90 - 4,09). Có thể
thấy rằng bản thân ngƣời nhiễm HIV dù không dùng IPT đã có nguy cơ gặp

1.1.3. Hướng dẫn điều trị dự phòng lao ở người nhiễm HIV của WHO và
Bộ Y tế Việt Nam
Theo Hƣớng dẫn điều trị dự phòng lao của WHO năm 2011, ngƣời
nhiễm HIV cần đƣợc sàng lọc lao qua các triệu chứng ho, sốt, giảm cân, ra
mồ hôi trộm. Trƣờng hợp bệnh nhân không thể hiện các triệu chứng này thì
đƣợc áp dụng phác đồ dự phòng lao. Nếu bệnh nhân có một hoặc nhiều triệu
chứng thì tiếp tục đánh giá lao tiến triển và khi đã loại trừ mắc lao tiến triển
thì bệnh nhân đƣợc nhận IPT. Những đối tƣợng nhiễm HIV đƣợc dùng IPT là
ngƣời không mắc lao tiến triển và việc dự phòng lao không phụ thuộc vào
mức độ suy giảm miễn dịch, tình trạng điều trị ARV, những ngƣời đã đƣợc
điều trị lao trƣớc đó, phụ nữ mang thai và bất kể kết quả phản ứng TST [61].
Đối tƣợng dự phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV của Bộ Y tế và WHO đồng
thuận với nhau [1].
WHO đề xuất phác đồ dự phòng lao bằng INH với mức liều 300
mg/ngày trong ít nhất 6 tháng, riêng với những khu vực có dịch tễ lao cao nên
dự phòng lao ít nhất 36 tháng [61]. Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo liều với
ngƣời lớn là 300mg/ngày dùng hàng ngày và kéo dài trong 9 tháng [1]. Hai
phác đồ này cho thấy tƣơng đối đồng thuận với nhau.
IPT chống chỉ chỉ định đối với các bệnh nhân từng bị dị ứng hoặc
không dung nạp với INH (ngƣời bệnh đã từng bị sốt, phát ban, viêm gan do
điều trị bằng INH trƣớc đây). Cân nhắc trì hoãn dự phòng với các trƣờng hợp
6


sau đây:
 Viêm gan tiến triển, xơ gan, nghiện rƣợu nặng: ngƣời bệnh có các triệu
chứng lâm sàng của viêm gan (mệt mỏi, biếng ăn, nƣớc tiểu sẫm màu,
đau bụng, nôn, buồn nôn, vàng da) và hoặc có tăng men gan (alanin
aminotransferase (ALT) trên 5 lần chỉ số bình thƣờng). Trong trƣờng
hợp này, cần cân nhắc trì hoãn IPT đến khi men gan trở về bình thƣờng

phi

INH có thể có tác dụng kìm khuẩn hoặc giệt khuẩn tùy thuộc vào nồng
độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn và độ nhạy cảm của vi khuẩn. Cơ chế tác dụng
của INH vẫn còn nhiều tranh cãi. Giả thuyết đƣợc công nhận rộng rãi hiện
nay là thuốc có thể can thiệp vào chuyển hóa protein, acid nucleic,
carbonhydrat và chất béo của vi khuẩn. Tác động chính của thuốc là ức chế
tổng hợp acid mycolic, gây mất lớp acid béo và gián đoạn lớp vỏ của vi
khuẩn. Và INH chỉ có tác dụng trên vi khuẩn khi chúng trải qua giai đoạn
phân bào [45].
Đặc tính được động học
Hấp thu: INH đƣợc hấp thu chủ yếu qua đƣờng tiêu hóa và đƣờng tiêm
bắp. Nếu thuốc đƣợc dùng cùng với thức ăn, tốc độ hấp thu và nồng độ thuốc
trong huyết tƣơng bị giảm. INH đạt nồng độ đỉnh sau khi uống thuốc từ 1 đến
2 giờ. Ngoài ra, ngƣời chuyển hóa nhanh có nồng độ thuốc trong huyết tƣơng
thấp hơn 20% đến 50% so với ngƣời chuyển hóa chậm. Cụ thể trong một
nghiên cứu trên ngƣời lớn khỏe mạnh, sau 6 giờ uống thuốc với liều 9 mg/kg,
nồng độ INH của ngƣời chuyển hóa chậm là 4,5 mcg/ml và 1 mcg/ml ở ngƣời
chuyển hóa nhanh [45].
Phân bố: INH đƣợc phân bố ở tất cả các mô và dịch của cơ thể. Nồng
độ thuốc trong dịch não tủy bằng 90% đến 100% nồng độ thuốc trong huyết
tƣơng tại cùng thời điểm. INH rất dễ dàng qua nhau thai. Và nồng độ thuốc
trong sữa mẹ gần tƣơng đƣơng nồng độ thuốc trong huyết tƣơng của ngƣời
mẹ [45].
Chuyển hóa: INH bị chuyển hóa ở gan bởi quá trình acetyl hóa và
dehydrazyl hóa. Các sản phẩm chính của quá trình này bao gồm
acetylisoniazid, acid isonicotinic, monoacetylhydrazin, diacetylhydrazin và
isonicotinyl glycin. Tốc độ chuyển hóa INH ở mỗi cá nhân là khác nhau và nó
phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền. Những ngƣời chuyển hóa chậm INH có
8



Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

công bố 17 trƣờng hợp tổn thƣơng gan nghiêm trọng khi nhận IPT (với 5
trƣờng hợp tử vong, 4 trƣờng hợp phải cấy ghép gan) trong suốt giai đoạn
2004 – 2008. Báo cáo này đã làm tăng thêm những nghi ngại về tính an toàn
của INH [14]. Trong số 1091 bệnh nhân đƣợc theo dõi trong Mạng lƣới Tổn
thƣơng Gan do thuốc (Drug Induced Liver Injury Network, DILIN) từ 2004
đến 2013 có tới 60 bệnh nhân gặp độc tính trên gan do INH (5,5%). Vì vậy,
INH đƣợc coi là nguyên nhân phổ biến gây tổn thƣơng gan do thuốc trong hệ
thống với số lƣợng biến cố chỉ đứng sau amoxicilin – clavulanate [32]. Trong
nghiên cứu tiến cứu của Charles M. Nolan và cộng sự tại Seatle tiến hành
trong 7 năm trên đối tƣợng bệnh nhân nhiễm lao tiềm ẩn cho thấy chỉ có 0,1%
bệnh nhân (1/1000) gặp độc tính trên gan khi nhận IPT [43]. Tuy nhiên, tỷ lệ
này trong nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự, Samba Nyirenda và
cộng sự tiến hành trên bệnh nhân nhiễm HIV nhận IPT đƣợc ghi nhận cao hơn
nhiều và lần lƣợt là 1,1% và 1,9% [44, 55]. Kết quả này đƣợc lặp lại trong
nghiên cứu tại Thái Lan với 1,2% trƣờng hợp gặp độc tính trên gan [36] và
nghiên cứu tại Boswana với tỷ lệ gặp độc tính trên gan của hai nhóm 6 tháng
IPT và 36 tháng IPT đều là 1,0% [48]. Thậm chí, kết quả nghiên cứu của
Molenbogeng X. Ragnaka và cộng sự cho thấy một tỉ lệ khá cao lên đến 2,9%
ở các bệnh nhân nhận IPT trong 12 tháng [46]. Ngƣợc lại, nghiên cứu tại
Brazil lại ghi nhận một tỷ lệ gặp độc tính trên gan rất thấp là 0,008% [25].

với 1006 bệnh nhân nhận IPT trong 36 tháng cho thấy 17 bệnh nhân gặp độc
tính thì chỉ có 4 bệnh nhân có triệu chứng gồm hai bệnh nhân bị nôn và buồn
nôn, một bệnh nhân đau bụng và một ngƣời bị vàng da [55].
1.2.2.3. Cơ chế gây độc tính trên gan của isoniazid
Cơ chế gây độc tính trên gan của INH vẫn còn nhiều tranh cãi. Giả
thuyết đƣợc công nhận rộng rãi hiện nay liên quan đến N-acetyltransferase,
cytochrom và đƣợc minh họa trong hình 1.1. Đầu tiên INH đƣợc acetyl hóa
11


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

thành acetylisoniazid (dƣới xúc tác của đa hình đơn NAT 2). Acetylisoniazid
tiếp tục đƣợc thủy phân thành acetylhydrazine và acid isonicotinic.
Acetylhydrazine đƣợc acetyl hóa tạo diacetylhydrazine (dƣới xúc tác của
NAT 2) hoặc thủy phân tạo hydrazine (dƣới xúc tác của amidase). Một lƣợng
nhỏ INH bị thủy phân trực tiếp bởi amidase tạo acid isonicotinic và hydrazine
(ngƣời có tốc độ chuyển hóa INH chậm chủ yếu diễn ra theo con đƣờng này).
Do vậy, hydrazine có thể đƣợc tạo ra trực tiếp bằng cách thủy phân INH hoặc
gián tiếp bằng cách thủy phân acetylhydrazine. Hydrazine đƣợc biết đến nhƣ
là một tác nhân gây độc gan trên động vật. Chất này có thể tiếp tục đƣợc
chuyển đổi bởi các CYP P450 hoặc một cytochrome nào khác mà hiện nay
vẫn chƣa xác định đƣợc. Cụ thể CYP 2E1 đƣợc ghi nhận là có khả năng gây
tăng độc tính trên gan do hydrazine ở chuột [49]. Bên cạnh đó

isonicotinic acid
H2N

NH2

hydrazine

O
H2N

N-acetyltransferase

N
H

acetyl hydrazine

N-acetytransferase

Cyp reductase vs Cyp (not clear)

Amidase

O
N

Toxic meatbolite

NH2


nhóm dƣới 35 tuổi (0,2%). Khác biệt về tỷ lệ độc tính gan giữa nhóm dƣới 35
tuổi và nhóm trên 35 tuổi là có ý nghĩa thống kê nhƣng sự khác biệt này quá
nhỏ để có thể đƣa ra những kết luận rõ ràng trên lâm sàng. Vì vậy, Heinke
Kunst và cộng sự chỉ kết luận IPT an toàn cho bệnh nhân trên 35 tuổi và chƣa
đủ bằng chứng để khẳng định trên 35 tuổi là yếu tố nguy cơ ảnh hƣởng tới tần
13


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

suất xuất hiện độc tính trên gan [38]. Kết quả cũng tƣơng tự trong một thử
nghiệm lâm sàng có đối chứng ở Nam Phi với 24221 bệnh nhân nhiễm HIV
đƣợc nhận IPT. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ nhiễm độc gan ở nhóm dƣới 35
tuổi là 0,04% (3/7763) và nhóm trên 35 tuổi là 0,07% (14/16604). Nghiên cứu
này cho thấy tuổi, cân nặng, giới tính và phác đồ ART không liên quan đến
độc tính trên gan nhƣng lại phát hiện ra vai trò của rƣợu có thể có liên quan
[31]. Lý do tuổi ảnh hƣởng đến độc tính trên gan của INH chƣa đƣợc rõ ràng
và giả thuyết đƣa ra có thể là liên quan đến hệ enzym CYP3A, liên quan đến
việc suy giảm chức năng thận của ngƣời cao tuổi làm tăng nồng độ những
chất chuyển hóa có hoạt tính trong máu và liên quan đến khả năng tăng đáp
ứng miễn dịch với chất chuyển hóa [15].
Về ảnh hƣởng của rƣợu, các thử nghiệm lâm sàng tại Nam Phi đã cho
thấy đây là một yếu tố nguy cơ tiềm năng và độc lập trong việc dự đoán độc
tính trên gan do INH (OR = 3,9 và 95% CI = 1,2 – 12,1) [31]. Trong khi đó,

gan và phân loại mức độ độc tính. Nhƣng ngƣỡng độc tính và phân loại mức
độ giữa các nghiên cứu cũng khác nhau. Đa phần các nghiên cứu định nghĩa
độc tính dựa trên triệu chứng và sự thay đổi của giá trị ALT, AST so với giới
hạn trên bình thƣờng. Một số thang phân loại sử dụng kết hợp ALT, AST,
alkaline phosphatase (ALP), bilirubin, thời gian đông máu và triệu chứng.
Theo Hiệp hội Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y khoa (The Council For
International Organizations Of Medical Sciences, CIOMS), độc tính trên gan
do thuốc đƣợc ghi nhận có ý nghĩa lâm sàng nếu có một trong các tiêu chí sau
[3]:
 Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng năm lần giới hạn trên
bình thƣờng.
 Nồng độ ALP huyết thanh cao hơn hoặc bằng hai lần giới hạn trên bình
thƣờng (đặc biệt khi kết hợp với nồng độ tăng của GGT để loại trừ
15