BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẰNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHÓA 2006-2011

HÀ NỘI – 2011


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẰNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHÓA 2006-2011
Người hướng dẫn:
1. GS.TS. Võ Xuân Minh
2. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2011


1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI.....................................6
1.1.1.Khái niệm .......................................................................................................6
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài .........................................6
1.1.3. Phân loại ........................................................................................................7
1.1.4. Cấu tạo của hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng ...........................7
1.1.5. Một số tá dược kéo dài dùng trong thực nghiệm ........................................10
1.1.6. Một số vấn đề đánh giá giải phóng dược chất in vitro của thuốc TDKD ...11
1.2. SƠ LƯỢC VỀ TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID ...........................12
1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa ..........................................................12
1.2.2. Dược động học ............................................................................................12
1.2.3. Dược lực học ...............................................................................................13
1.2.4. Chỉ định và liều dùng ..................................................................................13
1.2.5. Tác dụng không mong muốn ......................................................................14
1.2.6. Chống chỉ định và tương tác thuốc .............................................................14
1.2.7. Phương pháp định lượng .............................................................................14
1.2.8. Một số chế phẩm chứa trimetazidin tác dụng kéo dài có trên thị trường....16
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI ..............16
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ......................................................22
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................22
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu .............................................................22
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................23
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT ..........................................29
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa hiệu số mật độ quang và
nồng độ dung dịch TRI trong phương pháp đo quang vi sai. ...............................29
2.2.2. Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa diện tích pic và nồng độ
dung dịch TRI trong phương pháp định lượng bằng HPLC .................................30
2.2.3. Khảo sát độ hòa tan trimetazidin từ viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg ....31


3


: Croscarmellose

DCP

: Dicalci phosphat

DĐVN

: Dược điển Việt Nam

ĐC

: đối chiếu

EP

: Dược điển châu Âu

F

: Lực dập viên

GPKD

: Giải phóng kéo dài

HCMC

: Hydroxypropyl methyl cellulose


: Số thứ tự

USP

: Dược điển Mỹ


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau thắt ngực là một bệnh đặc trưng bởi các cơn đau thắt từng cơn ở vùng
tim, gây ra do sự mất thăng bằng giữa nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không
đủ oxy của mạch vành. Hiện nay trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh đau thắt
ngực có xu hướng ngày càng gia tăng. Trong các nhóm thuốc điều trị, trimetazidin
được coi là thuốc điều trị cơ bản chống các cơn đau thắt ngực ở mọi thể bệnh, do có
vai trò bảo vệ trực tiếp tế bào cơ tim khi bị thiếu máu. Ngoài ra, trimetazidin còn
được chỉ định dùng sau nhồi máu cơ tim cấp và điều trị chứng chóng mặt, ù tai do
nguyên nhân hệ mạch, tổn thương mạch máu võng mạc. Trimetazidin là thuốc hấp
thu tốt qua đường uống (sinh khả dụng khoảng 90 %), có độ an toàn cao nên được
chỉ định rộng rãi ở Việt Nam cũng như trên thế giới.
Tuy nhiên, trimetazidin đạt nồng độ tối đa rất nhanh (2 giờ sau khi uống) và thời
gian bán thải ngắn (t 1/2 = 4-5 giờ), với các dạng thuốc quy ước thì nồng độ thuốc
trong máu trước khi uống liều tiếp theo thường thấp và dao động, thuốc phải uống
nhiều lần trong ngày gây khó khăn cho người bệnh.
Trong những năm gần đây, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã khắc phục được
những nhược điểm trên của trimetazidin, đồng thời làm tăng sinh khả dụng nâng
cao hiệu quả điều trị bệnh. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng thuốc tác
dụng kéo dài của trimetazidin. Tuy nhiên, ở Việt Nam các công trình nghiên cứu
còn hạn chế, vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài:“Nghiên cứu bào chế viên nén

 Ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ điều trị trong một khoảng thời gian dài, cho phép cải thiện
điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mỗi khi nồng độ dược chất trong
máu hạ thấp.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự tuân thủ của
người bệnh theo chế độ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.


7

- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân
[2], [8].
 Nhược điểm
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc
thì không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống, quá trình giải phóng dược chất
trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong
kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn
đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD [2].

1.1.3. Phân loại
Thuốc TDKD có thể được chia thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dài,
thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải
phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích. Tuy nhiên, sự phân loại này chỉ mang tính
chất tương đối [2].

1.1.4. Cấu tạo của hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng
Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt thân

h
dt

Trong đó: D là hệ số khuếch tán dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là diện
tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan; C s là nồng độ bão hòa
dược chất; C là nồng độ dược chất trong môi trường [2].
 Phương pháp bào chế
Dược chất được trộn với tá dược, xát hạt, dập thành viên nén [2].
 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất:
Sự giải phóng dược chất của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất
polyme, tỷ lệ dược chất- tá dược, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ
giải phóng thuốc. Ngoài ra, do sự hút nước của cốt không phụ thuộc vào độ xốp của
cốt mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng đến tốc
độ giải phóng dược chất [2].

1.1.4.2. Hệ cốt trơ khuếch tán
 Nguyên tắc cấu tạo:


9

Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa,
cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng
khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên
vẹn ra ngoài [2].
 Nguyên liệu tạo cốt
Là các polyme không tan trong nước như ethyl cellulose, polyvinyl clorid,
polyme methyl methacrylat…Đồng thời người ta còn dùng một số tá dược vô cơ
như dicalci phosphat, calci sulfat…Ngoài ra, có thể thêm các chất diện hoạt để tăng
tính thân nước của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán

nồng độ phân tán trong cốt.
- Bản chất của cốt: loại nguyên liệu tạo cốt, hình dáng, khối lượng cốt, mật độ và
kích thước hệ thống vi mao quản (tức là độ xốp của cốt), tỷ lệ dược chất – tá dược.
- Bản chất và lượng dung môi tạo hạt, phương pháp tạo hạt, phân bố kích thước hạt,
lực dập viên, công thức viên [2].

1.1.5. Một số tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm
1.1.5.1. Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)
 Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa
- HPMC là một dẫn chất của cellulose có KLPT từ 10 000 – 1500 000.
- HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng
ngà, hút ẩm nhẹ.
- HPMC ổn định ở pH 3-11, và chuyển dạng sol-gel khi đun nóng hoặc làm lạnh,
điểm gel phụ thuộc vào loại HPMC và nồng độ sử dụng (thường là 50-90oC).
- HPMC hòa tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo nhớt. Dựa vào độ nhớt của
dung dịch HPMC 2% (kl/ kl) trong nước đo ở nhiệt độ 20oC , HPMC được chia
thành nhiều loại : HPMC K4M (4000 mPas), HPMC K15M (15000 mPas), HPMC
E15 (15 mPas)…Trên thị trường có một số loại HPMC với tên thương mại như
Pharmacoat (Shin Etsu- Nhật), Methocel (Colorcon)...[3], [11].
 Ứng dụng trong bào chế thuốc
HPMC được sử dụng rộng rãi trong ngành dược vì nó không độc, tương đối rẻ,
lại có nhiều độ nhớt khác nhau, được sử dụng với nhiều vai trò khác nhau (tá dược
bao, tá dược dính, tá dược kiểm soát giải phóng, chất nhũ hóa, chất làm tăng độ
nhớt…). HPMC có độ nhớt cao thường sử dụng làm tá dược kiểm soát giải phóng
với tỷ lệ là 10-80% so với khối lượng viên (kl/kl) [11].


11

1.1.5.2. Dicalci phosphat (DCP)

12

tạo nhà sản xuất đã thiết lập cho sản phẩm của mình một tốc độ giải phóng dược
chất riêng nên mỗi chế phẩm đều phải có tiêu chuẩn thử riêng.
Ý nghĩa quan trọng nhất của việc nghiên cứu và đánh giá tốc độ giải phóng in
vitro là cơ sở định hướng trong nghiên cứu công thức, phương pháp sản xuất và sau
khi sản phẩm lưu hành trên thị trường, nó trở thành tiêu chuẩn đánh giá sự đồng đều
trong cùng một lô và giữa các lô mẻ sản xuất.
USP 23 mô tả 7 loại thiết bị để đánh giá độ hòa tan cho các loại chế phẩm khác
nhau, trong đó có 4 loại có thể sử dụng cho các dạng bào chế TDKD dùng theo
đường uống [8].

1.2. SƠ LƯỢC VỀ TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID
1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa
 Công thức cấu tạo và tên khoa học

- Tên khoa học: 1-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)piperazine dihydroclorid.
- Công thức phân tử: C 14 H 22 N 2 O 3 . 2HCl.
- Khối lượng phân tử: M=339,3 [12], [14].
 Tính chất lí hóa:
- Trimetazidin dihydroclorid tồn tại dưới dạng bột kết tinh có màu trắng hoặc
trắng ngà, hút ẩm nhẹ. Tan rất tốt trong nước, acid formic, methanol, tan nhẹ trong
ethanol, thực tế không tan trong ether.
- Dung dịch trimetazidin dihydrochlorid trong nước (tỉ lệ 1:20) có pH=2,2-3,3.
- Nhiệt độ nóng chảy: 227oC.
- Hấp thụ tử ngoại ở λ max = 267-271nm [17], [31].

1.2.2. Dược động học
Trimetazidin khi uống được hấp thụ rất nhanh và đạt nồng động đỉnh trong
huyết tương khoảng 2 giờ kể từ khi uống. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết

 Liều dùng
Liều thông thường 40 mg hoặc 60 mg trong 24 giờ
- Dạng viên bao 20 mg: Uống 1 viên/lần, 2-3 lần/ngày, uống cùng bữa ăn.
- Viên dạng MR 35 mg: Uống 1 viên/lần, 2 lần/ngày, uống cùng bữa ăn.
- Dạng siro 20 mg/ml: Uống bằng bơm hút định liều 20 giọt/lần (1 ml/lần), 2-3
lần/ngày, uống cùng bữa ăn [5].


14

1.2.5. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn của TRI là hiếm gặp (ADR < 1/1000) chủ yếu là
rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn. Xử lí ADR bằng cách uống thuốc vào bữa ăn [5].

1.2.6. Chống chỉ định và tương tác thuốc
 Chống chỉ định:
Thuốc chống chỉ định trong các trường hợp mẫn cảm hoặc không dung nạp với
trimetazidin. Khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, nên cân nhắc
giữa hiệu quả và hậu quả. Chưa có đủ bằng chứng lâm sàng để loại trừ nguy cơ gây
dị tật thai nhi, tốt nhất không dùng trimetazidin trong khi mang thai [5], [6].
 Tương tác thuốc
Hiện nay chưa thấy có tương tác của trimetazidin với thuốc nào. TRI không phải
là một thuốc gây cảm ứng, cũng không phải là một thuốc gây ức chế enzym chuyển
hóa thuốc ở gan và như vậy có nhiều khả năng trimetazidin không tương tác với
nhiều thuốc chuyển hóa ở gan. Dù sao vẫn cần thận trọng theo dõi khi phối hợp với
một thuốc khác [5], [6].

1.2.7. Phương pháp định lượng
 Định lượng nguyên liệu
Theo dược điển Anh (BP 2008) và dược điển châu Âu (EP 6.0) trimetazidin

được là Y = 35362 X- 8964,2. Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng
(LOQ) được tìm thấy là 3,6 và 10,9 µg/ml.
Adriana A. C. và cộng sự [9] đã nghiên cứu phương pháp đo quang dựa vào
phản ứng thế ái nhân của TRI với 2,4-dinitro fluorobenzen với mục đích xây dựng
một quang phổ mới để định lượng trimetazidin trong các chế phẩm bào chế. Tác giả
đã nghiên cứu các điều kiện vật lí và hóa học của phản ứng, xác định được λ max
=385 nm, khoảng nồng độ tuyến tính là 0,4-2,56 μg/ml, đánh giá ảnh hưởng của
nồng độ của chất phản ứng, pH, nhiệt độ, tỷ lệ các chất trong phản ứng. Phương
pháp đã được thẩm định đạt yêu cầu về độ đúng, độ chính xác, khoảng tuyến tính.
Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ) được tìm thấy lần lượt là
12,714 ng/mL và 38,528 ng/mL.
Ngoài ra, có thể định lượng trimetazidin trong viên nén bằng phương pháp đo
quang vi sai trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.


16

1.2.8. Một số chế phẩm chứa trimetazidin tác dụng kéo dài có trên thị trường
Dạng
bào chế
Viên
quy ước

Viên
GPKD

Tên biệt dược
Angidie
Antavas
Vastarel

Công ty liên doanh dược phẩm SanofiSynthelabo Việt Nam

20 mg
20 mg
20 mg
20 mg

20 mg
Vastec 20
Vastarel MR
35 mg
Cardimax SR
60 mg
VasHasan MR 35 mg
Vaspycar MR
Neotazin MR
Vosfarel MR

35 mg
35 mg
35 mg

Công ty liên doanh TNHH Stada Việt Nam
CTCP hóa-dược phẩm Merkopharm
CTCP xuất nhập khẩu y tế Domesco
Công ty liên doanh Việt- Đức Hasan
Derpharma
CTCP dược phẩm Hậu Giang
Les Laboratories Servier Industrie (Pháp)
USV Limited- India (Ấn Độ)

biệt là các chất dễ tan trong nước như trimetazidin dihydroclorid.
- Marikanti K.R. và cộng sự [19] đã nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin
dihydroclorid với hệ cốt chứa polysaccharid với tỷ lệ 14-38% để kiểm soát giải
phóng. Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với khối lượng trung
bình là 210 mg với chày Ф= 8 mm và được bao phim bằng một lớp polyme bảo vệ.
6 công thức được bào chế sử dụng các tá dược là: polysaccharid (PS), dicalci
phosphat, polyethylen oxid (PEO), Aerosil, magnesi stearat với các tỷ lệ khác nhau.
Chế phẩm tạo thành được đánh giá giải phóng in vitro từ 30 phút đến 10 giờ bằng
thiết bị USP II (cánh khuấy) trong 900 ml môi trường acid HCl 0,1 N pH 1,2 ở nhiệt
độ 37± 0,5oC và định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp HPLC.
Kết quả nghiên cứu cho thấy công thức F6 có tỷ lệ PS/PEO là 1,08 : 2 sau 10
giờ giải phóng 100% dược chất, hệ số tương đồng của F6 so với chế phẩm trên thị
trường đạt f 2 =70. Tác giả kết luận: khi phối hợp polysaccharid và polyethylen oxid
ở tỷ lệ phù hợp có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất thành công cho viên
nén trimetazidin GPKD.
- Gidwani và cộng sự [15] đã nghiên cứu thành công viên nén trimetazidin giải
phóng kéo dài hệ cốt. Sử dụng nguyên liệu tạo keo, sử dụng các polyme sơ nước
kết hợp hoặc không kết hợp với một tá dược sơ nước khác để kéo dài giải phóng
trimetazidin trong 24 giờ với liều chỉ định chứa 60 mg trimetazidin dihyroclorid.
Các nguyên liệu tạo keo như: hydroxy propyl methylcellulose (ví dụ Methocel),


18

hydroxyl propylcellulose (ví dụ Klucel), polyethylene oxid, natri cacboxy
methylcellulose, kali alginat, calci alginat, propylen glycol alginat, acid alginic,
polyvinyl alcohol, povidon, gôm guar, gôm xanthan…Các tá dược sơ nước như:
acid stearic, glycerylmonostearat, glycerylmonooleat, microcrystallin wax, stearyl
alcohol, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, sáp, polyvinyl alcohol, bột polyethylen,
polyvinyl clorid, shellac... Các tá dược độn như: lactose, dibasic calci phosphat,

methacrylat; polyme trương nở tạo gel có thể: hydroxy propyl methylcellulose,
hydroxy propyl cellulose, hydrdroxypropyl ethyl cellulose, gôm, tinh bột, alginat,
gelatin, polyethylen oxid…
Viên nén được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt hoặc dập thẳng và được
bao phim bảo vệ. Chế phẩm tạo ra được đánh giá giải phóng in vitro bằng thiết bị
USP I, tốc độ 100 vòng/phút, thể tích 500 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 ở
37oC trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và đạt yêu cầu không dưới 75% dược
chất giải phóng sau 16 giờ.
- Pareckh D. và cộng sự [24] đã nghiên cứu xây dựng và đánh giá viên nén
TDKD trimetazidin với tá dược là các polyme. Các polyme được sử dụng là HPMC,
sáp (Compritol ATO 888 và Precirol ATO 5), gôm xanthan. Viên nén được bào chế
như sau: Chuẩn bị hỗn hợp bột cho các công thức khác nhau như sau: Sử dụng 3
loại HPMC là HPMC K4M, K15M, K100M với tỉ lệ khác nhau (10%, 20%, và 30%
so với tổng khối lượng viên), gôm xanthan sử dụng ở cùng một tỉ lệ. Tạo hạt bằng
cách trộn hỗn hợp với tá dược đun chảy Compritol hoặc Precirol được sử dụng với
tỉ lệ tương ứng là 1:1, 1:2 và 1:3 (dược chất: polyme) hoặc hỗn hợp đồng thời gồm
Compritol và Precirol theo tỉ lệ dược chất: Compritol: Precirol trộn với nhau theo tỉ
lệ 1:1:1, 1:1:2, 1:2:1. Hỗn hợp bột này sau đó đem dập trên máy dập viên quay tròn
với các tá dược cần thiết. Các viên sau đó được đánh giá độ cứng, bề dày, đồng đều
khối lượng, và xác định % giải phóng TRI trong 12 giờ với thiết bị thử USP II trong
dung dịch đệm phosphat 7,4 tốc độ 75 vòng/phút, nhiệt độ là 37 ± 0,5oC, định lượng
TRI giải phóng bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 270,5 nm.
Kết quả nghiên cứu cho thấy: HPMC K15M (30%), HPMC K100M (20%),
Compritol (1:2), Precirol (1:1), hỗn hợp Compritol và Precirol (1:1:2) và gôm
xanthan (20%) đều có thể làm chậm sự giải phóng TRI lên tới 24 giờ. Nghiên cứu
IR cho thấy không có sự tương tác nào giữa TRI và polyme và tá dược sử dụng. Tác
giả kết luận: HPMC, Compritol ATO 888, Precirol ATO 5 và gôm xanthan có thể
được sử dụng để bào chế viên nén TRI TDKD.



enalapril với hệ số r2 cao, sơ đồ giải phóng tuân theo mô hình động học bậc O và
mô hình giải phóng của Higuchi. CT 4 với tỉ lệ HPMC K100/HPMC K4M (25mg:
15mg) đạt % giải phóng là 2,97 mg/giờ trong vòng 14 giờ. Tác giả kết luận: Sử
dụng HPMC với nhiều loại khác nhau làm giảm nồng độ sử dụng khi dùng một
mình mà vẫn tạo được dạng cốt kiểm soát tốt giải phóng enalapril maleat.


21

- Dabbagh A. M. và cộng sự [13] nghiên cứu bào chế viên nén propranolol
TDKD với hệ cốt sử dụng tá dược là natri carboxymethy cellulose (NaCMC) và
HPMC K4M theo các tỷ lệ khác nhau. Viên nén được bào chế bằng phương pháp
xát hạt ướt và tiến hành thử hòa tan theo USP 22. Kết quả nghiên cứu cho thấy có
thể sử dụng NaCMC và HPMC K4M theo các tỷ lệ khác nhau làm tá dược kiểm
soát giải phóng trong viên nén propranolol TDKD hệ cốt.


22

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
 Nguyên liệu hóa chất:
Bảng 1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT
1
2
3
4
5

Tiêu chuẩn
TCNSX
TCNSX
TCNSX
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV

Viên đối chiếu: Vastarel MR sản xuất bởi công ty Les Laboraroires Servier
(Pháp). Số lô 869483 VN 7243-08, hạn dùng 07/2013.
 Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2. Thiết bị nghiên cứu.
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

Đức
Đức
Đức


23

2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp bào chế viên nén
 Thành phần cơ bản và vai trò các thành phần.
Dựa vào một số tài liệu tham khảo chúng tôi đã lựa chọn các tá dược sau để
nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin GPKD.
- Trimetazidin dihydroclorid: Dược chất
- HPMC K4M: Tá dược kiểm soát giải phóng TRI theo cơ chế trương nở tạo hàng
rào gel, làm chậm tốc độ giải phóng dược chất.
- Dicalci phosphat: Tá dược độn đảm bảo khối lượng viên đồng thời kiểm soát giải
phóng dược chất theo cơ chế tạo hệ cốt trơ không tan, làm chậm tốc độ giải phóng
dược chất.
- Avicel PH 101: Tá dược rã theo cơ chế trương nở tạo kênh dẫn giúp giải phóng
dược chất từ trong ra ngoài.
- Aerosil và magnesi stearat: Tá dược trơn nhằm cải thiện độ trơn chảy của khối hạt,
giảm ma sát, chống dính chày cối, làm bề mặt viên bóng đẹp.
- Polyvinyl pyrolidon K30: Tá dược dính để tạo hạt.
- Ethanol 96o: Dung môi hòa tan PVP làm dung dịch tá dược dính tạo hạt.
 Quy trình bào chế
Viên nén TRI được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt: Cân các thành phần
trong công thức (trừ tá dược trơn) trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng. Tạo hạt
bằng dung dịch PVP trong ethanol 960. Xát hạt qua rây số 1000. Sau đó, sấy ở nhiệt
độ 55-60oC đến khi hạt đạt độ ẩm 3-4 %. Trong quá trình sấy thỉnh thoảng đảo hạt,
tách cục vón. Sửa hạt qua rây số 1000. Trộn tá dược trơn. Dập viên, đường kính