Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ y tế

Trường đại học dược hà nội

---o0o---

Nguyễn Duy Thức

Xác định vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường mật do
sỏi và đánh giá mức độ nhạy cảm với kháng sinh
trên bệnh nhân phẫu thuật gan mật
tại bệnh viện việt đức

(Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học)

Hà Nội 2008


Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ y tế

Trường đại học dược hà nội

---o0o---

Nguyễn Duy Thức

Xác định vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường mật do

Thuật Gan Mật Bệnh viện Việt Đức, Khoa Dược Bệnh viện Mắt Hà Nội, nơi tôi công
tác và học tập, đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn.
Tôi cũng vô cùng biết ơn gia đình, các đồng nghiệp và bạn bè, những người đã
luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống cũng như trong công việc.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 07 tháng 01 năm 2008.
Học viên

Nguyễn Duy Thức


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương I: TỔNG QUAN.
1.1 Tổng quan về bệnh lý NKĐM do sỏi
1.1.1. Khái niệm NKĐM do sỏi
1.1.2. Nguyên nhân NKĐM do sỏi
1.1.3. Dịch tễ học
1.1.4. Cấu trúc và vị trí của sỏi mật
1.1.5. Biểu hiện lâm sàng của NKĐM do sỏi
1.1.6. Biến chứng của NKĐM do sỏi
1.2. Tổng quan về kháng sinh và kháng kháng sinh
1.2.1. Định nghĩa kháng sinh
1.2.2. Cơ chế tác dụng của kháng sinh
1.2.3. Hiện tượng kháng kháng sinh
1.2.4. Giới thiệu một số nhóm KS thường dùng tại khoa Phẫu thuật Gan
Mật – Bệnh viện Việt Đức

TRANG
1

21
23

Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2.2. Phương pháp phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ
2.2.3. Quy ước về đánh giá sử dụng kháng sinh dùng trong nghiên cứu

14
14

23
23
23
23
23
23

24


2.2.4. Nội dung nghiên cứu
2.2.5. Xử lý kết quả nghiên cứu
Chương III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu:
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính của bệnh nhân

25
26
27
27
27
28
29
30
31
31
31
32
34
35
35
37
38
39
39
41
41
43
46
51
54
54
54
54
55
57

1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu:
2. VK gây bệnh và mức độ nhạy cảm với KS
3. Các phác đồ KS trong điều trị bệnh nhân NKĐM do sỏi

B

Đề xuất

66
67


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASTS

C3G
C4G
ESBL
KS
KSĐ
KST
NK
NKĐM
OMC
PĐ
PBPs
VK

Chương trình giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của vi
khuẩn gây bệnh thường gặp

Bảng 3.9: Mức độ nhạy cảm với KS của Pseudomonas aeruginosa
Bảng 3.10: Độ nhạy cảm của Klebsiella pneumoniae
Bảng 3.11: Mức độ nhạy cảm với KS của E.coli ESBL(-)
Bảng 3.12: Mức độ nhạy cảm với KS của E. coli ESBL (+)
Bảng 3.13: Các KS sử dụng trong nghiên cứu
Bảng 3.14: Các kiểu phác đồ sử dụng khi chưa có KSĐ
Bảng 3.15: Các kháng sinh sử dụng trong phác đồ đơn độc
Bảng 3.16: Các kiểu phối hợp KS trong phác đồ điều trị ban đầu
Bảng 3.17: Đánh giá lựa chọn KS ban đầu phù hợp với VK gây bệnh
Bảng 3.18: Đánh giá việc sử dụng KS trong phác đồ ban đầu
Bảng 3.19: Kết quả đánh giá lựa chọn KS ở các trường hợp không đổi
phác đồ
Bảng 3.20: Các kiểu phác đồ sử dụng sau khi có KSĐ
Bảng 3.21: KS lựa chọn trong phác đồ đơn độc sau khi có KSĐ
Bảng 3.22: Các kiểu phối hợp KS sau khi có KSĐ
Bảng 3.23: Đánh giá lựa chọn KS phù hợp với VK gây bệnh
Bảng 3.24: Kết quả đánh giá việc lựa chọn KS ở phác đồ 2

TRANG
5
6
6
16
27
29
29
30
32
33
34

60


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ nam nữ của bệnh nhân
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm VK dương tính
Biểu đồ 3.3: Sự kháng kháng sinh của E.coli ESBL (+)
Biểu đổ 3.4: Tỷ lệ đổi phác đồ sau khi có kết quả KSĐ

TRANG
28
31
41
47


-1-

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kể từ khi Flemming phát minh ra Penicilin, KS đã trở thành một loại thuốc
quý giá, cứu sống biết bao sinh mạng. Đặc biệt đối với ngoại khoa, KS đã
giúp các bác sỹ phẫu thuật thực hiện được những phẫu thuật lớn, chữa khỏi
nhiều bệnh vì đã khống chế hữu hiệu vấn đề nhiễm khuẩn (NK), nhất là với
những trường hợp mổ những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng như sỏi đường
mật, viêm phúc mạc ... Với những trường hợp này, KS đã trở thành thuốc đặc
biệt thiết yếu bên cạnh can thiệp phẫu thuật.
Do vậy, người ta không ngừng nghiên cứu, phát hiện và sản xuất ra các
loại KS mới ngày càng hiệu quả hơn. Các thày thuốc cũng sử dụng KS rất
nhiều và KS đã trở thành thuốc đầu tay của các bác sĩ.
Dần dần việc sử dụng KS đã bị lạm dụng: cho bao vây, không đúng chỉ


-3-

Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH LÝ NKĐM DO SỎI
1.1.1. Khái niệm nhiễm khuẩn đường mật do sỏi
Sỏi mật và NKĐM do sỏi là trường hợp bệnh lý đã được biết và đề cập đến
từ lâu trên thế giới. Gentille (1300) và Benevicni (1501) là những người đầu
tiên phát hiện ra sỏi trong đường mật. Từ thế kỷ XIX tới nay, cùng với sự
phát triển vượt bậc của khoa học, kỹ thuật, nhiều công trình nghiên cứu và
phát hiện về sỏi mật có giá trị lớn được ra đời: Charcot (1877) là người đầu
tiên mô tả NKĐM với tam chứng Charcot (đau, sốt, vàng da) và mối quan hệ
giữa sỏi mật và nhiễm khuẩn; Hartmann (1891) phát hiện ra VK trong dịch
mật …[33],[35].
Ở Việt Nam, ngay từ những năm 1937, Huard, Autret, Tôn Thất Tùng đã
có công trình nghiên cứu về sỏi gan mật ở vùng Viễn Đông [41]. Nghiên cứu
của GS Tôn Thất Tùng và các học trò của ông đã phát hiện ra một loại bệnh
gan không phải do Amip mà chính là do giun đũa chui ngược lên đường mật
gây tắc mật, sỏi mật, đồng thời VK từ đường ruột đi ngược lên theo giun vào
đường mật làm cho mật bị NK. Nhiễm khuẩn đường mật, đó là một căn bệnh
nguy hiểm, đặc thù của các nước nhiệt đới [28],[41].
Theo Đỗ Kim Sơn, Đoàn Thanh Tùng vcs [24],[25],[28], NKĐM do sỏi là
bệnh hay gặp, tiên lượng nặng, tỷ lệ biến chứng và tử vong khá cao, nhất là
đối với những bệnh nhân đến muộn.
1.1.2. Nguyên nhân NKĐM do sỏi
Nhiễm khuẩn đường mật là có sự hiện diện của VK trong dịch mật.




-5-

thôn, làm ruộng, tỷ lệ bệnh nhân sỏi mật ở đô thị, thị trấn, thị xã thường
thấp hơn. Tuy nhiên, theo Nguyễn Đình Hối vcs trong một nghiên cứu
khác trên diện rộng ở TP HCM [11], tỷ lệ bệnh nhân nhiễm sỏi mật ở
thành phố, thị xã lại chiếm tỷ lệ cao hơn nông thôn (gần 85% tổng số bệnh
nhân).
Bảng 1.1. Phân bố bệnh nhân sỏi mật theo vùng địa lý [28].
Nơi cư trú

Số bệnh nhân

Tỷ lệ %

Nông thôn

93

74,4

Thành phố

32

25,60

125

100

0 – 90%

Calci

10 – 30%

10 – 30%

Apatite

10 – 30%

5 – 20%

Protid

20 – 30%

5 – 15%

Vị trí của sỏi mật:
Sỏi ở hệ thống đường mật có thể chỉ có trong túi mật, cũng có thể có
mặt ở nhiều vị trí khác nhau ở hệ thống đường mật và trong gan. Theo một số
tác giả [1],[6],[11],[28], tỷ lệ sỏi ở hệ thống đường mật trong gan kết hợp với
sỏi hệ thống đường mật ngoài gan chiếm tỷ lệ rất cao.
Bảng 1.3. Phân bố sỏi mật theo vị trí và giới [11].
Vị trí

Nam


6

6

12

OMC và túi mật

2

5

7

OMC + trong gan + túi mật

2

0

2

Trong gan + Túi mật

0

1

1


- Khám thấy gan to, đau do ứ mật
- Túi mật có thể căng to.
- Vùng dưới sườn phải có phản ứng thành bụng. Nhiều khi bệnh nhân
đến muộn, đã có biến chứng áp xe gan, viêm phúc mạc, người bệnh
có thể bị shock, nhiễm khuẩn, nhiễm độc nặng.
Thay đổi các chỉ số lâm sàng:
- Xét nghiệm máu:
+ Bilirubin tăng.
+ Phosphatase kiềm tăng.
+ Thời gian Quick tăng.
+ U rê máu tăng, đặc biệt khi tắc mật, nhiễm khuẩn nhiễm độc làm
ảnh hưởng đến hệ tiết niệu


-8-

+ Transaminasa: SGOT, SGPT tăng
+ Cholesterol: không tăng hoặc tăng nhẹ
+ Nước tiểu: Có nhiều sắc tố mật và muối mật
+ Cấy dịch mật, máu tìm VK gây bệnh
1.1.6. Biến chứng của NKĐM do sỏi: [5],[17].
- Thấm mật phúc mạc
- Viêm phúc mạc mật
- Sốc nhiễm khuẩn đường mật
- Viêm thận cấp do sỏi đường mật (hội chứng gan thận)
- Viêm tuỵ cấp
- Viêm mủ đường mật và ápxe đường mật
- Chảy máu đường mật
- Tràn mủ màng phổi do ápxe đường mật tràn lên
- Tràn mủ màng tim do ápxe đuờng mật tràn lên…

nổi cộm trên thế giới. Ngày càng có nhiều KS bị kháng và tốc độ vi khuẩn
kháng kháng sinh nhanh hơn nhiều so với tốc độ tìm ra KS mới [23].
Hiện nay, có thể giải thích hiện tượng kháng kháng sinh của VK theo 4 cơ chế
sau [15],[20]:
Vô hiệu hoá bởi enzym:
Đây là cơ chế kháng thuốc rất quan trọng của nhiều chủng VK: Gram
(+), Gram (-), ái khí, kị khí. Enzym làm vô hiệu KS có thể nằm trong hay ngoài
tế bào và làm giảm hay mất tác dụng của KS Beta-Lactam, Aminoglycosid,
Chloramphenicol: Các beta-lactamase thuỷ phân cầu amid của vòng beta –
lactam làm thuốc mất tác dụng. Với Aminoglycosid, enzym aminoglycosid
modifying có thể acetyl hoá, phosphoryl hoá hay adenyl hoá các phân tử đích


- 10 -

và làm cho KS mất tác dụng. Men kháng Chloramphenicol bằng hiện tượng
acetyl hoá.
Men Beta lactamase phổ rộng (ESBL) có nguồn gốc từ sự đột biến của các
Beta lactamase nguyên thuỷ, đây là men qua trung gian Plasmid. Các ESBL có
khả năng thuỷ phân các KS như các Betalosporin, các Penicilin.
Giảm tính thấm:
Chủ yếu ở các VK Gram (-): màng ngoài của tế bào VK tạo nên một
hàng rào không cho KS đi qua làm KS không tiếp xúc được với đích tác dụng.
Sự ngẫu biến (Mutation) ở màng ngoài tế bào có thể làm giảm khả năng
kháng lại KS trước đây thấm được vào tế bào VK (Các KS nhóm Quinolon,
Chloramphenicol)
Tăng luồng KS trở về:
VK bơm mạnh tống KS ra khỏi tế bào của nó, làm nồng độ KS không đạt
tới mức cần thiết có tác dụng (Enterobacteriaceae kháng Tetracyclin, có thể
với cả Quinolon …)

mạnh hơn và bền vững hơn với các Beta-Lactamase. (Amoxicilin & Acid
Clavulanic, Ampicilin & Sulbactam ...)
+ Phân nhóm Cephalosporin: Các Cephalosporin gồm bốn thế hệ, nhưng hiện
tại, khoa Phẫu thuật Gan Mật BV Việt Đức chủ yếu sử dụng các
Cephalosporin thế hệ III: Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefoperazon ... .
Các KS này có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (-), nhất là trực khuẩn
đường ruột, kể cả chủng tiết Beta-Lactamase. Tuy nhiên, tác dụng trên cầu
khuẩn Gram(+) lại kém thế hệ I.
- Tác dụng không mong muốn
Sốc phản vệ là tác dụng phụ nguy hiểm nhất và có tỷ lệ tử vong rất cao
của nhóm KS này, may thay tỷ lệ gặp phải tác dụng phụ này không cao.
Ngoài ra, các phản ứng phụ hay gặp khác là mẩn ngứa, tiêu chảy.... Một số
rất ít xảy ra phù Quinke, giảm bạch cầu và dị ứng chéo giữa các Penicilin.
Những phản ứng phụ này thường xảy ra khi dùng thuốc liều cao và dài ngày.


- 12 -

1.2.4.2. Nhóm Quinolon
- Cơ chế tác dụng:
Đây là nhóm KS diệt khuẩn, có tác dụng do ức chế ADN – gyrase, là
enzym mở vòng xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã nên ngăn cản
sự tổng hợp ADN của VK. Ngoài ra còn tác dụng lên cả ARNm nên ức chế
tổng hợp protein VK
- Phổ kháng khuẩn:
Các Quinolon thế hệ II (Pefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin,
Ciprofloxacin ...) có tác dụng tốt trên các VK Gram (-) và các tác nhân gây
bệnh đường hô hấp không điển hình.
Từ năm 1999, việc xuất hiện các Quinolon thế hệ III (Trovafloxacin,
Gatifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin...) có tác dụng mở phổ kháng

tăng Creatinin máu, protein niệu, thường phục hồi). Thường xảy ra ở những
bệnh nhân dùng liều cao, dài ngày, người cao tuổi, ở phụ nữ mang thai và ở
người suy thận.
+ Ngoài ra, thuốc có thể có các phản ứng phụ khác như mẩn ngứa, làm nặng
thêm chứng nhược cơ.
1.2.4.4. Nhóm Nitro Imidazol
- Cơ chế tác dụng:
+ Thuốc có độc tính chọn lọc trên các VK kỵ khí và cả các tế bào trong tình
trạng thiếu oxy. Trong các VK này, nhóm nitro của thuốc bị khử, tạo ra chất
chuyển hoá trung gian không bền, độc với ADN và với tế bào VK, làm chết
VK. Sau đó những chất chuyển hoá này chuyển nhanh thành các sản phẩm
không độc.
- Phổ tác dụng:
Thuốc có tác dụng tốt trên mọi cầu khuẩn kỵ khí và trực khuẩn kỵ khí
Gram(-), trực khuẩn kỵ khí Gram (+)
- Tác dụng không mong muốn::
+ Thuốc có thể gây sần da, mẩn ngứa, nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, ảo
giác, giảm bạch cầu, hạ huyết áp ...


- 14 -

+ Trên đường tiêu hoá: Có thể gây đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, rối
loạn vị giác, chán ăn ...
1.3. TỔNG QUAN VỀ VI KHUẨN GÂY BỆNH TRONG NKĐM DO
SỎI VÀ TÌNH HÌNH KHÁNG KHÁNG SINH CỦA CHÚNG
1.3.1. Các loại VK thường gặp trong NKĐM do sỏi
Trong các nghiên cứu về NKĐM do sỏi , đa số các bệnh phẩm đều có từ
hai loại vi sinh vật trở lên, bao gồm cả VK kỵ khí và VK ái khí. Ở Việt
Nam, nhiều công trình nghiên cứu [1],[6],[8],[22]. cho thấy tỷ lệ VK ái khí

VK hiếu khí (khoảng 80%). Tuy nhiên, E.coli cũng là một VK gây bệnh quan
trọng, nó đứng đầu trong các VK gây ỉa chảy, viêm đường tiết niệu, nhiễm
khuẩn huyết, nhiễm khuẩn vết thương, vết mổ, viêm đường mật…. [19],[22]
- Mức độ nhạy cảm với KS:
Các KS thường được dùng trong điều trị là Cephalosporin thế hệ III,
Fluoroquinolon hoặc nhóm Aminoglycosid.
E. Coli thường sinh ra men Beta-lactamase để kháng lại KS. Nhìn chung,
mức độ kháng KS của các chủng E. coli khá cao. Theo kết quả của chương
trình ASTS 2005, tỷ lệ kháng KS của E. coli đối với một số KS là: Ceftazidim
(27,1%), Gentamicin (53,3%), Amoxicilin/a.Clavulanic (37,3%), Norfloxacin
(42,9 %), Ciprofloxacin (53,1%). Theo nghiên cứu của Trần Thị Lan Phương
về tính kháng của VK trong dịch mật ở bệnh nhân sỏi mật tại Bệnh viện Việt
Đức [22], E.coli kháng Ampicilin tới 64,3%, kháng Gentamicin và
Ciprofloxacin 10,7%.
Đặc biệt, một số chủng E. Coli sinh ra ESBL có khả năng kháng KS rất cao
[18],[23],[29],[34],[38]. Nhiều KS Cefalosporin thế hệ III, Ciprofloxacin,
Gentamicin ... đã bị kháng từ 50% trở lên.