BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG THỊ NHƯ Ý

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG ĐÔNG
CẦM MÁU Ở NGƯỜI CAO TUỔI BỊ
BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI
CÁC
BIẾN CHỨNG MẠCH
MÁU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG THỊ NHƯ Ý

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG ĐÔNG
CẦM MÁU Ở NGƯỜI CAO TUỔI BỊ

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
phòng xét nghiệm đông máu của Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh
viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
Khoa Nội Tổng hợp, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương, đã tạo điều kiện thuận
lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận
án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
Khoa Sức khỏe Tâm thần, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương, đã tạo điều kiện
thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận án.


Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
Khoa Thần Kinh, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương, đã tạo điều kiện thuận lợi
và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
Khoa Nội tiết Chuyển hóa, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương, đã tạo điều kiện
thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
Khoa Điều trị theo yêu cầu, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương, đã tạo điều
kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên
Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương, đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài
nghiên
cứu.

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACE

Angiotensin-convertng enzyme (men chuyển đổi angiotension)

ADP

Adenosine diphosphate

AGE

Advanced Glycaton End

ALT

Alanine Aminotransferase

Ang II

angiotensin II

APTT

Actvated Partal Thromboplastin Time (thời gian thromboplastin từng
phần hoạt hóa)

AST

Aspartate Aminotransferase


FIX

Factor IX (Yếu tố IX) FX

Factor X (Yếu tố X) FXI
Factor XI (Yếu tố XI) GP
glycoprotein
HDL-C High-Density Lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein trọng lượng phân tử
cao mang cholesterol)
HMWK high-molecular-weight kininogen (kininogen trọng lượng phân tử

cao)
IL

interleukin

KTC

Khoảng tin cậy

LDL-C Low-Density Lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein trọng lượng phân tử
thấp mang cholesterol)
MLCT

mức lọc cầu thận


NTTC

Ngưng tập tiểu cầu


TNF

Tumor Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử u)

t-PA

Tissue plasminogen activator (yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức)

TT

Thrombin time (thời gian thrombin)

vWF

von Willebrand Factor (yếu tố von Willebrand)


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ
........................................................................................................ 1
Chương
1................................................................................................................ 3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................................... 3
1.1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi........................................... 3
1.1.1. Chẩn đoán .............................................................................................. 3


1.5. Tình hình nghiên cứu về mối liên quan giữa đặc điểm đông cầm máu với các
biến chứng mạch máu của đái tháo đường..........................................................
27
1.5.1. Fibrinogen ............................................................................................ 29
1.5.2. Tiểu cầu................................................................................................ 30
1.5.3. Yếu tố von Willebrand .......................................................................... 31
1.5.4. PAI-1 .................................................................................................... 33
1.5.5. D-Dimer ............................................................................................... 35
Chương 2..............................................................................................................
37
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................... 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 37
2.1.1. Nhóm nghiên cứu.................................................................................. 37
2.1.2. Nhóm chứng ......................................................................................... 38
2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................
38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................... 38
2.2.2. Cách chọn mẫu và cỡ mẫu nghiên cứu.................................................. 38
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ............................................................ 39
2.2.4. Địa điểm, phương pháp tến hành và đánh giá kết quả các xét nghiệm .
43
2.2.5. Một số têu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu .............................. 49
2.2.6. Các biến số và chỉ số nghiên cứu .......................................................... 51
2.2.7. Sai số và cách khắc phục sai số ............................................................ 56
2.2.8. Xử lý số liệu.......................................................................................... 56
2.2.9. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu ....................................................... 58
2.1.10. Một số hạn chế của đề tài nghiên cứu .................................................
58
Chương 3..............................................................................................................

3.3.2. Liên quan giữa PT, APTT và TT với các biến chứng mạch máu của đái
tháo đường .....................................................................................................
76
3.3.3. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên với các
biến chứng mạch máu của ĐTĐ
............................................................................. 76
3.3.4. Liên quan giữa các yếu tố têu sợi huyết với các BCMM của ĐTĐ ....... 87
Chương 4..............................................................................................................
90
BÀN LUẬN ..........................................................................................................
90
4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân đái tháo đường type 2 cao tuổi............. 90
4.1.1. Đặc điểm về tuổi .................................................................................. 90
4.1.2. Đặc điểm phân bố giới tính................................................................... 91
4.1.3. Tuổi phát hiện bệnh .............................................................................. 91
4.1.4. Các biến chứng mạch máu của đái tháo đường .................................... 92
4.2. Đặc điểm đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường type 2 cao tuổi ....... 94
4.2.1. Sự thay đổi PT và APTT ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi ................. 94
4.2.2. Sự thay đổi các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu và tiêu sợi huyết
ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi.................................................................. 96
4.3. Liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu của
đái tháo đường. .......................................................................................... 112
4.3.1. Các yếu tố đông máu .......................................................................... 112
4.3.2. Các yếu tố tham gia quá trình tiêu sợi huyết ....................................... 121
KẾT LUẬN ........................................................................................................
125


KIẾN NGHỊ.......................................................................................................
127

Bảng 3.21. Nồng độ/ hoạt tính của một số yếu tố đánh giá tiêu sợi huyết .................... 72
Bảng 3.22. Nồng độ PAI-1 và D-dimer ở nhóm ĐTĐ có và không có BCMM so với chứng
......................................................................................................................... 73


Bảng 3.23. Liên quan giữa nồng độ PAI-1 và D-dimer với một số yếu tố ................... 73
Bảng 3.24. Tương quan giữa nồng độ PAI-1 và D-dimer với lipid máu ...................... 74
Bảng 3.25. Tương quan giữa nồng độ PAI-1 và D-dimer với các yếu tố đông máu và
kháng đông tự nhiên ................................................................................................... 74
Bảng 3.26. Liên quan giữa độ ngưng tập tểu cầu với các BCMM của ĐTĐ ............... 75
Bảng 3.27. Đường cong ROC dự báo các BCMM của PT, APTTr và TTr .................. 76
Bảng 3.28. Liên quan giữa nồng độ fibrinogen với các BCMM của đái tháo đường.... 76
Bảng 3.29. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa nồng độ
fibrinogen với các biến chứng mạch máu của ĐTĐ .................................................... 77
Bảng 3.30. Liên quan giữa hoạt tnh FVII với các BCMM của đái tháo đường ........... 78
Bảng 3.31. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa hoạt tính FVII với
các biến chứng mạch máu của ĐTĐ ........................................................................... 79
Bảng 3.32. Liên quan giữa hoạt tnh FVIII với các BCMM của đái tháo đường .......... 79
Bảng 3.33. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa hoạt tính FVIII
với các biến chứng mạch máu của ĐTĐ ..................................................................... 80
Bảng 3.34. Liên quan giữa nồng độ vWF với các BCMM của ĐTĐ ........................... 81
Bảng 3.35. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa nồng độ vWF với
các biến chứng mạch máu của ĐTĐ ........................................................................... 82
Bảng 3.36. Liên quan giữa antithrombin III với các BCMM của ĐTĐ........................ 82
Bảng 3.37. Liên quan giữa protein C với các BCMM của đái tháo đường ................... 83
Bảng 3.38. Liên quan giữa protein S với các BCMM của đái tháo đường ................... 83
Bảng 3.39. Liên quan giữa nồng độ D-dimer với các BCMM của đái tháo đường....... 87
Bảng 3.40. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa nồng độ D-dimer
với các BCMM của ĐTĐ............................................................................................ 87
Bảng 3.41. Liên quan giữa nồng độ PAI-1 với các BCMM của đái tháo đường .......... 88

trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tnh gây ra do giảm tết insulin,
đề kháng insulin hoặc kết hợp cả hai [1]. Đái tháo đường hiện đang được
coi là một vấn đề sức khỏe toàn cầu với tổng số người mắc trên thế giới đã
gia tăng nhanh chóng từ 171 triệu người vào năm 2000, lên 425 triệu
người vào năm
2015 và dự báo đến năm 2045 sẽ là 629 triệu người. Độ lưu hành của
bệnh cũng tăng lên rõ rệt theo tuổi, từ 7,5% ở tuổi 25 lên 17,9% ở nhóm
tuổi 64 75 và 23% ở nhóm tuổi > 70 [2]. Theo số liệu của Liên đoàn Đái tháo
đường Quốc tế (IDF), Việt Nam hiện có khoảng 3,3 triệu người mắc bệnh
ĐTĐ [2], trong đó, tỷ lệ mắc bệnh ở người cao tuổi đang có xu hướng gia
tăng cùng với những thách thức về già hóa dân số [3].
Đái tháo đường có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm, trong
đó, các biến chứng mạch máu chính là những nguyên nhân hàng đầu gây
tàn phế và tử vong do bệnh [4],[5]. Cơ chế gây ra các biến chứng này khá
phức tạp và có sự phối hợp của nhiều yếu tố, trong đó, được đề cập đến
nhiều là các rối loạn đông cầm máu và têu sợi huyết xảy ra khá phổ biến ở
người bệnh ĐTĐ [6]. Xu hướng tăng đông trong ĐTĐ đã được phát hiện ở
nhiều nghiên cứu, với biểu hiện tăng nồng độ và sự hoạt hóa trong huyết
tương của nhiều yếu tố đông cầm máu như fbrinogen, yếu tố VII, VIII, XI, XII,
kallikrein và von Willebrand (vWF) hoặc giảm nồng độ của các chất kháng
đông tự nhiên như protein C, protein S, antithrombin III (AT-III)…. Sự mất
cân bằng này biểu hiện rõ rệt nhất ở những bệnh nhân có biến chứng tắc
mạch [7]. Cùng với tnh trạng tăng đông, nhiều nghiên cứu còn cho thấy xu
hướng giảm têu sợi huyết rõ rệt ở các bệnh nhân ĐTĐ và mối liên quan của


2

rối loạn này với các biến chứng mạch máu của bệnh [7]. Bên cạnh đó,
người bệnh ĐTĐ cũng thường

đường.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi
1.1.1. Chẩn đoán
 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ ở người cao tuổi tương tự tiêu chuẩn

được áp dụng ở người trẻ tuổi trưởng thành .
 Nguy cơ mắc ĐTĐ tăng dần theo tuổi nên tất cả người cao tuổi được

khuyến cáo nên khám sàng lọc định kỳ hàng năm để phát hiện bệnh.
 Việc đo đường huyết lúc đói rất có giá trị trong phát hiện ĐTĐ ở người

trẻ tuổi nhưng lại có thể bỏ sót tới 31% các trường hợp ĐTĐ ở người cao
tuổi.
Do đó, ở nhóm tuổi này, nghiệm pháp dung nạp glucose được cho là
một công cụ chẩn đoán tốt hơn so với xét nghiệm đường huyết lúc đói.
1.1.2. Phân loại
Theo Hội ĐTĐ Hoa Kỳ, bệnh ĐTĐ bao gồm 3 nhóm chính: ĐTĐ type 1,
ĐTĐ type 2 và một số loại ĐTĐ đặc biệt khác.
 Đái tháo đường type 1: Gây ra do tổn thương tế bào β của tụy dẫn

đến thiếu insulin tuyệt đối, nguy cơ nhiễm toan ceton cao


Đái tháo đường type 2: chiếm phần lớn các trường hợp ĐTĐ ở

a. Biến chứng vi mạch: gây ra do tổn thương các mạch máu có đường kính


Khởi

động

Nồng độ/hoạt

Cơ chế

tính trong ĐTĐ
Tăng

Tăng insulin

cơ trơn đông máu

mạch

Tăng glucose

máu,

Tăng AGE

monocyte
Yếu tố VII

Tăng gốc ôxy hóa

Gan


Tạo

thành

lưới fibrin

gan

do

kháng

insulin
t-PA

PAI-1

Chuyển

Tế bào

nội

Tăng hoặc giảm

plasminogen

năng tế bào nội

thành plasmin


với

Tăng

Tổn thương tế
bào nội mạc


8

1.2.1. Sự thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu
Sự thay đổi ở những mức độ khác nhau của hầu hết các yếu tố tham gia
vào hoạt động đông cầm máu đã được phát hiện ở người bệnh đái tháo
đường (bảng 1.1). Kết quả cuối cùng của những thay đổi này phần lớn đều
đưa đến tnh trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết.
1.2.1.1. Rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu

Hình 1.1. Thay đổi chức năng nội mạc trong đái tháo đường [9]
Chức năng cơ bản của các tế bào nội mạc mạch máu là đảm bảo sự lưu
thông máu trong lòng mạch, ngăn ngừa sự hình thành các cục máu đông
bằng cách ức chế sự ngưng tập của tểu cầu, ngăn cản quá trình đông máu và
kích thích hệ thống tiêu sợi huyết tại chỗ và duy trì tính hằng định nội mô
trong mạch máu. Chức năng duy trì tính cân bằng nội mô mạch máu của
nội mạc được thực hiện thông qua sự giải phóng các yếu tố bảo vệ mạch như
NO, prostacyclin, bradykinin, Yếu tố tăng phân cực có nguồn gốc nội mạc
(endothelium-derived hyperpolarizing factor - EDHF) cùng với những phân
tử có hại như endothelin, các gốc ôxy hóa tự do (ROS), Yếu tố co mạch phụ
thuộc cyclooxygenase có nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived COX-