BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH MAPLE
SYRUP URINE
T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH MAPLE
SYRUP URINE
T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số:
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG



6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Maple syrup urine disease (MSUD) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm
sắc thể thường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), bản chất của bệnh là do giảm hoạt
độ của α-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (branched-chain α-ketoacid
dehydrogenase: BCKD). Đây là enzym thứ hai trong chu trình giáng hóa các
acid amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine và valine [1].
Năm 1954, lần đầu tiên J. Menkes đã mô tả tình trạng rối loạn thần
kinh tiến triển ở một gia đình có 4 con bị bệnh với một hợp chất lạ trong nước
tiểu, rối loạn này sau đó đã được xác định là MSUD [2]. MSUD là bệnh hiếm
với tỷ lệ mắc 1:185000 ở trẻ sơ sinh sống, một số nhóm người Mennonite ở
vùng Pennsylvania, Kentucky, New York, Indiana, Wisconsin, Michigan,
Iowa và Missouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển là 1:10 với tỷ lệ mắc
bệnh là 1:380 ở trẻ sơ sinh[1].
Các biểu hiện lâm sàng của MSUD rất khác nhau giữa các bệnh nhân,
tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng có thể được phân biệt dựa trên tuổi khởi phát
bệnh, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và đáp ứng điều trị thiamine.
Các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể cổ điển, thể trung bình, thể từng đợt, thể
đáp ứng với thiamine và thể thiếu hụt E3. Nếu không được điều trị, sự tích lũy
của 3 acid amin leucine, isoleucine, valine và các keto acid của chúng dẫn tới
bệnh lý não và thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ nhỏ [1]. Sự ứ đọng của 3 acid

TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm
Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là một thuật ngữ do Achibald Garrod đưa
ra để mô tả bệnh lý di truyền phân tử do những rối loạn về cấu trúc gen dẫn
tới sự khiếm khuyết khác nhau trong quá trình chuyển hóa như thiếu các
enzym, receptor, protein vận chuyển và các đồng yếu tố (Cofactor) [3],[4].
Theo các nhà hoá sinh, RLCHBS là một nhóm bệnh lý do thiếu hụt enzym
trong quá trình đồng hoá và dị hoá các chất dinh dưỡng hoặc chất tạo năng
lượng. Nguyên nhân là do thiếu các enzym đặc hiệu hoặc đồng yếu tố [4],[5],[6].
Cho đến nay, khoảng 1000 loại RLCHBS được phát hiện. Có nhiều cách
phân loại các bệnh RLCHBS khác nhau nhưng cách phân loại theo hóa sinh
bệnh học và sinh lý bệnh học có ý nghĩa thực tiễn lâm sàng và được sử dụng
nhiều hiện nay [5].
1.2. Lịch sử phát hiện bệnh
Năm 1954, Menkes và cộng sự đã báo cáo 4 trường hợp trẻ nhũ nhi trong
một gia đình tử vong trong thời kì sơ sinh có biểu hiện tổn thương thần kinh
tiến triển [2]. Cả 4 trường hợp đều khoẻ mạnh sau khi sinh và khởi phát triệu
chứng vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5, sau đó tiến triển nhanh chóng đến tử
vong trong vòng 2 tuần. Các dấu hiệu sớm nhất bao gồm bú kém, mất phản xạ
Monro và nhịp thở không đều. Tiếp theo là các cơn co cứng toàn thể. Các dấu
hiệu thần kinh khu trú như liệt nửa người, rung giật nhãn cầu không được ghi
nhận. Dịch não tuỷ ở cả 4 bệnh nhi đều bình thường về tế bào và nồng độ
glucose. Thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm đã loại trừ các nguyên nhân
sang chấn sản khoa, nhiễm trùng thần kinh, các dị tật não bẩm sinh cũng như
các rối loạn chuyển hoá như hạ đường huyết, hạ canxi. Các xét nghiệm thông
thường về nước tiểu không phát hiện gì đặc biệt.


9


1.4. Cơ chế bệnh sinh
1.4.1. Cơ chế di truyền
Bệnh Maple Syrup Urine gây ra do thiếu hụt phức hợp enzyme BCAD
có vai trò chuyển hoá các acid amin chuỗi nhánh nằm trên nhiễm sắc thể
thường số 19. Do vậy bệnh lý này di truyền theo quy luật Menđen gen lặn trên
NST thường. Đối với gia đình có cả bố và mẹ mang gen bệnh thể dị hợp tử thì
khả năng sinh con bị bệnh là 25%, khả năng sinh con hoàn toàn khoẻ mạnh là
25%, và khả năng sinh con lành mang gen bệnh là 50% (theo sơ đồ dưới đây)

1.4.2. Chuyển hoá acid amin trong cơ thể
Hầu hết các acid amin trong cơ thể được thoái hoá theo con đường chung
bao gồm các quá trình:
• Quá trình trao đổi amin: các acid amin loại nhóm amin bằng cách vận
chuyển nhóm amin đến C α của một acid α – cetonic khác nhờ enzyme
transaminase.


11

• Quá trình khử amin oxy hoá tạo ra acid α- cetonic và NH4 + nhờ các L
acid amin oxidase

• Quá trình khử nhóm carboxyl của các acid α – cetonic nhờ enzyme
decarboxylase đặc hiệu cho từng acid amin.
Phương trình chung:
R – CH- COO-

R- CHO + CO2
Decarboxylase


hàng rào này.


13

Các acid amin chuỗi nhánh đặc biệt là leucin có vai trò rất lớn đối với
chuyển hoá glutamate, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng ở não . Chìa
khoá của chuyển hoá acid amin ở não là duy trì nồng độ rất thấp của acid
glutamic ở khe synap và cung cấp một lượng ổn định các tiền chất cho quá
trình tổng hợp glutamate. Nồng độ glutamate ở khe synap được duy trì ở mức
thấp nhằm khuếch đại tối đa tín hiệu khi cúc tận cùng giải phóng glutamate và
giảm nguy cơ ngộ độc ngoài tế bào do sự kích thích quá mức của glutamate.
Các acid amin chuỗi nhánh, đặc biệt là leucin đóng một vai trò quan
trọng trong trong quá trình trên. Leucin đi qua hang rào máu não nhanh nhất
trong các acid amin. Tế bào hình sao nằm tiếp giáp với mao mạch não là vị trí
đầu tiên của quá trình chuyển hoá leucin. Tại các tế bào này, hoạt tính của
enzyme aminotransferase có hoạt tính rất mạnh. Thực tế là 30 -50 % nhóm
amin của các alpha – amino glutamate và glutamin ở não có nguồn gốc từ
leucin. Sau khi loại bỏ nhóm amin, các acid amin trở thành các alpha ceto
acid tương ứng. Tuy nhiên các ketoacid này không bị oxy hoá thành acyl CoA
bằng với mức được tạo ra mà một số có thể đi từ tế bào hình sao vào tế bào
thần kinh để tham gia phản ứng trao đổi amin theo chiều ngược lại để tạo lại
leucin và tiêu thụ acid glutamic.Do đó tạo thành chu kỳ “ leucin – glutamate”
giống như chu kì glutamate – glutamin.


14

Trong MSUD, do thiếu hụt phức hợp enzyme BCAD làm tích tụ các acid
alpha cetonic làm cho phản ứng transaminase xảy ra theo chiều ngược lại, gây

Tương tự như với chuyển hoá ở não, sự tăng nồng độ của các acid alpha
cetonic của acid amin chuỗi nhánh trong cơ và các mô khác đã làm phản ứng
trao đổi amin xảy ra theo chiều ngược lại gây tiêu thụ các acid amin khác của
mô, gián đoạn quá trình chuyển hoá năng lượng của tế bào.
1.5. Đặc điểm lâm sàng MSUD
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của bệnh thay đổi tuỳ thuộc vào thể. Ở thể cổ điển,
các triệu chứng xuất hiên ở giai đoạn sơ sinh trong khoảng ngày thứ 4 đến
ngày thứ 7 tuỳ thuộc vào chế độ ăn. Ở những trẻ được bú mẹ các triệu chứng
có thể xuất hiện muộn ở tuần thứ 2. Các triệu chứng điển hình đầu tiên bao
gồm bỏ bú, nôn, sụt cân và li bì tang dần.
Các thể phi cổ điển các triệu chứng có thể xuất hiện ngoài giai đoạn sơ
sinh và thay đổi. Các biểu hiện lâm sàng của MSUD rất khác nhau giữa các
bệnh nhân, tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng có thể được phân biệt dựa trên
tuổi khởi phát bệnh, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và đáp ứng


16

điều trị thiamine. Các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể cổ điển, thể trung
bình, thể từng đợt, thể đáp ứng với thiamine và thể thiếu hụt E3
1.5.2. Các thể lâm sàng
1.5.2.1. Thể cổ điển
Là thể mà hoạt độ enzyme chỉ còn từ 0 – 2%, các triệu chứng xuất hiện từ
rất sớm. Trẻ bú sữa mẹ có thể biểu hiện muộn hơn sau 1 tuần đầu của cuộc sống.
Triệu chứng sớm nhất là mùi khét ngọt trong chất tiết của các tuyến
ngoại tiết như dịch âm đạo, dịch tiết từ ống tai ngoài, ráy tai…ngay sau sinh,
và trong nước tiểu của trẻ trước 5 – 7 ngày tuổi.
Nếu những trẻ này không được điều trị, sẽ xuất hiện các triệu chứng thần
kinh như kích thích, ăn kém trong vòng 48 tiếng sau sinh. Sau đó là các biểu

gặp các rối loạn trầm cảm, lo âu, giảm chú ý cao hơn so với người bình
thường cùng lứa tuổi (Mueller et al, 2013). Thêm nữa, khi so sánh giữa những
bệnh nhân MSUD nhưng không có triệu chứng lâm sàng trong suốt giai đoạn
sơ sinh với những trẻ sơ sinh có bệnh não tại thời điểm chẩn đoán thì khả
năng mắc chứng lo âu trầm cảm sau này ở nhóm có bệnh não thời kì sơ sinh
cao gấp 5 – 10 lần.
Giảm tập trung chú ý và tăng động: tỉ lệ tích luỹ suốt đời về rối loạn tăng
động giảm chú ý là 54 % các bệnh nhân MSUD điều trị bằng liệu pháp dinh
dưỡng, 82 % các bệnh nhân được điều trị bằng ghép gan và không có mối liên
quan đến tình trạng bệnh nhân thời điểm được chẩn đoán.
Các rối loạn vận động: trong số 17 bệnh nhân người lớn độ tuổi trung
bình là 27.5 tuổi, có 12 bệnh nhân (chiếm 70.6%) có các rối loạn về vận động
như run cơ, cơn xoắn vặn, tư thế bất thường khi khám lâm sàng (Carecchio et
al, 2011). Parkinson và các tic vận động đơn giản cũng được quan sát thấy
trên những bệnh nhân MSUD. Tuy vậy các khuyết tật vận động ít gặp nếu
bệnh nhân MSUD được điều trị và quản lý thích hợp từ giai đoạn sơ sinh.


18

Các triệu chứng ngoài hệ thần kinh trung ương trong bệnh MSUD bao gồm:
Triệu chứng do thiếu hụt các acid amin thiết yếu: khi điều trị cho bệnh
nhân MSUD, nếu loại bỏ hoàn toàn các acid amin chuỗi nhánh khỏi chế độ ăn
thì bệnh nhân sẽ xuất hiện các triệu chứng cho thiếu hụt các acid amin thiết
yếu mà cơ thể không tự tổng hợp được. Các triệu chứng bao gồm thiếu máu,
rụng tóc, chậm tăng trưởng, chán ăn, mệt mỏi. Thiếu hụt các acid amin thiết
yếu cung cấp cho não bộ, đặc biệt là valine, là một trong những nguyên nhân
quan trọng gây bệnh thần kinh ở những bệnh nhân MSUD.
Loãng xương: 90% thanh niên mắc bệnh MSUD có mật độ xương ở cổ
xương đùi thấp hơn so với thanh niên khoẻ mạnh cùng lứa tuổi nhưng mật độ

1.5.2.4. Thể đáp ứng với thiamin
Đây là một thể bệnh hiếm của MSUD. Năm 1971, Scriver và các cộng
sự đã mô tả một trẻ sơ sinh gái được chẩn đoán MSUD đáp ứng với thiamin ở
liều gấp 20 lần so với nhu cầu hàng ngày. Đứa trẻ đã có nồng độ acid amin
chuỗi nhánh trở về bình thường khi điều trị thiamine mà không cần phải hạn
chế các acid amin chuỗi nhánh trong chế độ ăn. Kể từ sau đó, đã có thêm báo
cáo về các trường hợp bệnh nhân đáp ứng với điều trị thiamine. Qua các thí
nghiệm và nghiên cứu được tiến hành, các nhà khoa học thấy rằng ở các bệnh
nhân thể này có đột biến ở tiểu đơn vị E2 của BCKAD gây ra sự giảm ái lực
của phức hợp enzyme dehydrogenase với các acid alpha cetonic chuỗi nhánh
và thiamine pyrophosphate. Điều trị liều cao thiamin giúp tăng ái lực của
phức hợp enzyme với các acid cetonic chuỗi nhánh để chuyển hoá chúng.
Về lâm sàng và xét nghiệm, những bệnh nhân này có hoạt tính enzyme
lên tới 40% và không có triệu chứng trong thời kì sơ sinh, biểu hiện khi
trưởng thành gần tương tự như thể trung gian.
1.5.2.5 Thể thiếu hụt E3
Thể thiếu hụt E3 là một thể rất hiếm của MSUD, với tổng số bệnh nhân
được báo cáo là dưới 10. Biểu hiện lâm sàng gần như không thể phân biệt
được với thể trung gian, ngoại trừ đi kèm với nhiễm toan lactic. Những bệnh


20

nhân này là do kết hợp thiếu hụt phức hợp enzyme BCKD, pyruvate và alphaketoglutarate dehydrogenase.
1.6. Triệu chứng cận lâm sàng
1.6.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng
1.6.1.1. Định lượng acid amin trong máu:
Tăng nồng độ leucin trong máu. Isoleucine và valine cũng thường tăng,
tuy nhiên đôi khi bình thường hoặc giảm. Mức độ tăng cao của leucin thường
đi kèm với giảm nồng độ các acid amin khác như alanine, glutamate,

Các nhà khoa học đã xác định được 3 gen có liên quan đến bệnh MSUD
bao gồm:
-

BCKDHA mã hoá tiểu phần E1 alpha của phức hợp BCKA

decarboxylase
- BCKDHB mã hoá cho tiểu phần E1 beta.
- DBT mã hoá cho tiểu phần E2
1.7. Chẩn đoán
1.7.1. Chẩn đoán trước sinh
Chẩn đoán sàng lọc trước sinh đối với MSUD[73]
Xét nghiệm di truyền phân tử: Chẩn đoán đối với sản phụ có nguy cơ bị
chu trình ure bằng cách phân tích DNA được tách từ tế bào phôi thu được
bằng phương pháp chọc ối được thực hiện từ thời điểm 15 đến 18 tuần mang
thai hoặc sinh thiết nhung mao màng đêm vào thòi điểm khoảng 12 tuần mang
thai.
Xét nghiệm sinh hóa:
Nếu chỉ có một hoặc không có alen đột biến nào được biết trong gia
đình, hoạt tính enzyme BCKAD có thể đo được từ tế bào ối nuôi cấy (thu
được bằng phương pháp aminocentesis thường được thực hiên trong khoảng
thời gian từ 15 đến 18 tuần mang thai hoặc chorionic villus sampling (CVS)
trong khoảng thời 12 tuần mang thai.


22

1.7.2. Sàng lọc sơ sinh
Trẻ có nguy cơ cao bị bệnh thường được phát hiện khi có triệu chứng
lâm sàng là những đợt cấp mất bù nặng nề với tình trạng nhiễm toan chuyển

1.8.1 Điều trị dự phòng: Chế độ ăn
Chế độ ăn của các bệnh nhân sẽ được xây dựng chặt chẽ để kiểm soát
lượng leucine đưa vào và được tư vấn cho bệnh nhân.
Mục tiêu của điều trị tại nhà là duy trì nồng độ bình thường của các acid
amin chuỗi nhánh đặc biệt là leucine bằng cách hạn chế các acid amin chuỗi
nhánh trong chế độ ăn mà không làm ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng và
phát triển trí tuệ. Liệu pháp ăn điều trị phải được áp dụng suốt đời. Đối với trẻ
nhỏ có các sản phẩm sữa free- BCAA còn đối với trẻ lớn hơn và người lớn
cũng có các sản phẩm có sẵn như MSUD Express. Ban đầu, khi bắt đầu điều
trị, chế độ ăn sẽ được xây dựng theo nhu cầu leucine cơ bản ở lứa tuổi đó rồi
tiến hành định lượng các acid amin trong máu thường xuyên trong 6- 12
tháng đầu để điều chỉnh chế độ ăn đạt được mục tiêu. Một điểm lưu ý là
không kiêng hoàn toàn các acid amin chuỗi nhánh bởi vì chúng là các acid
amin thiết yếu cơ thể không tự tổng hợp được. Nếu bị loại bỏ hoàn toàn khỏi
chế độ ăn sẽ gây ra tình trạng thiếu hụt các acid amin này gây ra các bệnh lý
tương ứng.
Ngoài ra, điều trị thiamine trong 4 tuần đầu tiên để đánh giá bệnh nhân
có phải thể đáp ứng với điều trị thiamine không.
1.8.3. Điều trị đợt cấp mất bù
Chế độ ăn chưa hợp lý có thể gây tăng nồng độ các acid amin chuỗi nhánh
nhưng hiếm khi gây các đợt mất bù cấp tính và phù não phải nhập viện. Ngược
lại, các nhiễm trùng và chấn thương gây huy động một lượng lớn các protein
trong cơ thúc đẩy rối loạn về trao đổi chất dẫn đến mất bù và bệnh nhân phải
nhập viện. Các nguyên nhân khiến trẻ mắc MSUD phải nhập viện được thống
kê bao gồm: nôn và viêm dạ dày ruột do virus, viêm tiểu phế quản, viêm
xoang, bệnh não cấp giai đoạn sơ sinh, nhiễm trung tiết niệu, cúm, viêm màng
não virus, viêm thanh quản do vi khuẩn, nấm thực quản, viêm ruột thừa.


24

của những người thân. Điều quan trọng là, cơn nhiễm độc mất bù chuyển hóa
vẫn có thể xảy ra ở những bênh nhân ghép gan [49]. Nói chung, điều chỉnh
cân năng dung nạp leucine dễ hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi. Giả thuyết
được đạt ra là ở những người nhận vị thành niên và người lớn có khuynh
hướng tiêu thụ nhiều protein hơn và thường ít kiểm soát lượng acid amin
hằng ngày của họ. Một lý do khác có thể liên quan đến việc giảm dung nạp
leucine trong chế độ ăn uống từ thời thơ ấu đến tuổi trưởng thành[50]


25

1.9. Kết quả điều trị
MSUD hầu hết biểu hiện các đợt cấp tính rất sớm và nặng từ sơ sinh. Nếu
không được chẩn đoán và điều trị kịp thời thì dễ gây tử vong trong đợt cấp.
Vì vậy kết quả điều trị phụ thuộc vào việc phát hiện sớm bệnh[58],[78].
Nếu chẩn đoán trước sinh hoặc SLSS hoặc SLNCC và can thiệp từ khi
bệnh nhân chưa có biểu hiện lâm sàng thì trẻ có thể phát triển bình thường.
Đây là bênh di truyền nên cần phải tuân thủ điều trị suốt đời.
Với hi vong của liệu pháp ghép tủy hoặc ghép gan và liệu pháp, bệnh
nhân có thể khỏi đươc bệnh trong tương lai.
1.10. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị
Theo E.R.Naughten và cộng sự (1982) cho rằng yếu tố quan trọng nhất
ảnh hưởng đến kết quả điều trị là thời gian chẩn đoán xác định kể từ khi xuất
hiện triệu chứng đầu tiên. Kết quả điều trị kém ở trẻ sơ sinh được chẩn đoán
MSUD sau 7 ngày và rất kém sau 14 ngày. Không thể tiên lượng được kết quả
nếu chẩn đoán chậm từ 3 đến 14 ngày[54].
Lý do thứ hai của kết quả điều trị kém ở bệnh nhân MSUD là chăm sóc
theo dõi không đầy đủ. Nhiễm trùng và chấn thương sẽ gây ra các rối loạn
sinh hóa nhanh và đáng kể, thường cần sự thay đổi phương pháp điều trị để
ngăn ngừa nhiễm độc chuyển hóa. Tác dụng không mong muốn của MSUD