BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---***---

TRỊNH THỊ HIỀN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
ĐÁI THÁO NHẠT TRUNG ƯƠNG Ở TRẺ EM
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số

: NT 62721655

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. LƯƠNG THỊ THU HIỀN

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới người thầy
hướng dẫn của mình là TS. BS. Lương Thị Thu Hiền, người thầy tận tâm đã
nhiệt tình dẫn dắt, giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Nhi, trường Đại học Y

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017
Học viên
TRỊNH THỊ HIỀN


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACTH:
ADH:
ALTT:
AQP:
AVP:
BUN:
CC:
CDI:
CN:
CT:
DDAVP:
ĐTN:
GH:
MRI:
NDI:
SIADH:

Hormon hướng thượng thận (adrenocorticotropic hormon)
Hormon chống lợi niệu (antidiuretic hormon)
Áp lực thẩm thấu
Aquaporin
Arginin - vasopressin
Nồng độ ure trong máu (blood urea nitrogen)

1.4.2. Các nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương:.......................10
1.5. Các biểu hiện lâm sàng.......................................................................14
1.6. Các dấu hiệu cận lâm sàng.................................................................15
1.6.1. Xét nghiệm nước tiểu....................................................................15
1.6.2. Xét nghiệm máu.............................................................................15
1.6.3. Xét nghiệm tìm nguyên nhân.......................................................16
1.7. Chẩn đoán phân biệt...........................................................................17
1.8. Điều trị..................................................................................................19
1.8.1. Lịch sử điều trị đái tháo nhạt.......................................................19
1.8.2. Liệu pháp hormon thay thế .........................................................19
1.8.3. Các thuốc khác: có thể được sử dụng..........................................21
1.8.4. Điều trị nguyên nhân....................................................................22
1.9. Đánh giá điều trị..................................................................................22


Việc điều trị đầy đủ và theo dõi lâu dài cho các bệnh nhân bị bệnh
mạn tính luôn là thách thức với các nhà lâm sàng. Thực tế việc theo
dõi lâu dài các bệnh nhân ĐTN trung ương còn hạn chế do điều kiện
khác nhau của các cơ sở y tế cũng như điều kiện kinh tế xã hội........22
Theo điều tra của Ban Y tế quốc gia Anh (National Health Service
England, NHS England), tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân bị ĐTN trung
ương có liên quan chặt chẽ với tình trạng bỏ thuốc DDAVP. Số liệu
theo dõi trong 7 năm tại Anh cho thấy có 76 bệnh nhân ĐTN trung
ương gần như bỏ thuốc, 56 bệnh nhân dùng sai liều dẫn đến các biến
chứng nguy hiểm và 4 trường hợp bỏ thuốc bị tử vong vì các biến
chứng mất nước nặng . Nguyên nhân chính khiến bệnh nhân bỏ dùng
thuốc được ghi nhận là do không có thuốc để dùng. Số liệu này đã
rung lên hồi chuông cảnh báo về nguy cơ của bệnh cũng như thiếu
thuốc. Từ đó, cơ quan chức năng tại Anh đã đưa ra các giải pháp để:
cải thiện giáo dục về bệnh, bệnh nhân có thể dễ dàng tiếp cận với các

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTN trung ương...............................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................26
Loại trừ các bệnh nhân đái tháo nhạt do thận: không đáp ứng với
liệu pháp hormon thay thế desmopressin sau 1 - 2 tuần điều trị........26
Loại trừ các bệnh nhân đái tháo nhạt triệu chứng: đái tháo nhạt xuất
hiện trong thời gian đang bị viêm não- màng não cấp hay thứ phát
sau các tổn thương não như đuối nước, shock nhiễm trùng...............26
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1..........................................26
Tất cả 52 bệnh nhân chẩn đoán ĐTN vào điều trị tại khoa được đánh
giá các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm...................................................26
2.1.4. Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2..........................................26


Tất cả 52 bệnh nhân vào viện được đánh giá trong đợt điều trị đầu
tiên tại viện ở thời điểm ngày 1, ngày 3 ngày 5 ngày 7 và thời điểm ra
viện............................................................................................................26
Sau khi ra viện, tất cả các bệnh nhân được hẹn khám lại sau 1,3,6,12
tháng điều trị. Tuy nhiên, số bệnh nhân đến khám thay đổi tại các
thời điểm đánh giá do điều kiện gia đình, điều kiện giao thông ........26
Vậy nên số bệnh nhân sau mỗi thời điểm khám là khác nhau:.........26
Sau 1 tháng: 30 bệnh nhân.....................................................................26
Sau 3 tháng: 34 bệnh nhân.....................................................................26
Sau 6 tháng: 36 bệnh nhân.....................................................................26
Sau 12 tháng: 31 bệnh nhân...................................................................26
Tại mỗi thời điểm khám lại, chúng tôi đánh giá các dấu hiệu lâm
sàng, chỉ số xét nghiệm, vấn đề dùng thuốc và tác dụng phụ của
thuốc.........................................................................................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................26
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu........................................................................26
2.2.2. Nội dung nghiên cứu.....................................................................27

3.2.1. Thời gian điều trị trung bình trong một đợt điều trị nội trú đầu
tiên............................................................................................................49
3.2.2. Sự thay đổi lượng nước tiểu trong thời gian điều trị.................50
Bảng 3.13. Số lượng nước tiểu trong thời gian điều trị...................................50
3.2.3. Liều lượng thuốc vasopressin (mirinin) trong thời gian nằm
viện............................................................................................................50
Bảng 3.14. Liều lượng vasopressin trong thời gian điều trị............................50
3.3. Theo dõi điều trị..................................................................................51
3.3.1. Sự phát triển thể chất của trẻ.......................................................51


Biểu đồ 3.4. Sự phát triển chiều cao theo tuổi ở các thời điểm đánh giá........51
Biểu đồ 3.5. Sự phát triển cân nặng theo tuổi ở các thời điểm đánh giá.........52
Bảng 3.15. Mức độ phát triển chiều cao theo nhóm nguyên nhân gây bệnh sau
1 năm...............................................................................................................52
Bảng 3.16. Mức độ phát triển cân nặng theo nhóm nguyên nhân gây bệnh sau
1 năm...............................................................................................................52
3.3.2. Sự thay đổi số lượng nước tiểu.....................................................53
Bảng 3.17. Sự thay đổi số lượng nước tiểu.....................................................53
Biểu đồ 3.6. Số lượng nước tiểu theo thời gian điều trị..................................54
3.3.3. Theo dõi một số chỉ số sinh hóa sau điều trị...............................55
18 trẻ khám lại sau 6 tháng được làm xét nghiệm...............................55
Bảng 3.18. Các chỉ số sinh hóa sau 6 tháng điều trị........................................55
3.3.4.Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não sau 1 năm điều trị.................56
28 trẻ khám lại sau 1 năm được chụp MRI sọ não lại.........................56
Bảng 3.19. Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não.................................................56
Hình 3.3. Hình ảnh MRI sọ não bình thường ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi
ở thời điểm bắt đầu chẩn đoán bệnh................................................................57
Hình 3.4. Hình ảnh MRI u tế bào mầm ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi sau 1
năm điều trị bệnh đái tháo nhạt.......................................................................57

để gia đình đưa trẻ đi khám định kỳ và uống thuốc đầy đủ............................79
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................81
PHỤ LỤC 2:....................................................................................................93
Phác đồ sử dụng mirinin đường uống.............................................................93
Theo ( Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism).....93
PHỤ LỤC 3:....................................................................................................93
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LCH....................................................................93


(Theo Writing Group of the Histiocyte Society).............................................93
PHỤ LỤC 4:....................................................................................................93
Đánh giá tình trạng dinh dưỡng của trẻ (viện dinh dưỡng 2014)....................93
Chỉ số cân nặng theo tuổi với Z-Score............................................................93
Chỉ số Z-Score.................................................................................................93
Đánh giá..........................................................................................................93
< -3SD.............................................................................................................93
Trẻ suy dinh dưỡng thể nhẹ cân, mức độ nặng................................................93
< -2SD.............................................................................................................93
Trẻ suy dinh dưỡng thể nhẹ cân, mức độ vừa.................................................93
-2SD ≤ Z-Score ≤ 2SD....................................................................................94
Trẻ bình thường...............................................................................................94
>2SD...............................................................................................................94
Trẻ thừa cân.....................................................................................................94
>3SD................................................................................................................94
Trẻ béo phì.......................................................................................................94
Chỉ số chiều cao theo tuổi với Z-Score...........................................................94
Chỉ số Z-Score.................................................................................................94
Đánh giá..........................................................................................................94
< -3SD.............................................................................................................94
Trẻ suy dinh dưỡng thể thấp còi, mức độ nặng...............................................94

1 năm...................................................................................................................52
Bảng 3.16. Mức độ phát triển cân nặng theo nhóm nguyên nhân gây bệnh sau
1 năm...................................................................................................................52
Bảng 3.17. Sự thay đổi số lượng nước tiểu........................................................53
Bảng 3.18. Các chỉ số sinh hóa sau 6 tháng điều trị...........................................55
Bảng 3.19. Sự thay đổi hình ảnh MRI sọ não......................................................56
Bảng 3.20. Diễn biến sau 1 năm điều trị.............................................................58


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ phân bố bệnh theo giới..............................................................37
Biểu đồ 3.2. Nguyên nhân gây đái tháo nhạt trung ương......................................48
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng chức năng các tuyến khác theo nguyên nhân................49
Biểu đồ 3.4. Sự phát triển chiều cao theo tuổi ở các thời điểm đánh giá.............51
Biểu đồ 3.5. Sự phát triển cân nặng theo tuổi ở các thời điểm đánh giá..............52
Biểu đồ 3.6. Số lượng nước tiểu theo thời gian điều trị........................................54


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của hormon vasopressin ...................................................5
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của AVP trên thận...............................................................6
Hình 1.3. Tác dụng của AVP trên ống lượn xa...............................................................7
Hình 3.1. Hình ảnh u hạ đồi thị thâm nhiễm cuống tuyến yên ở bệnh nhân Nguyễn
Thị Thu H. 8 tuổi..........................................................................................................46
Hình 3.2. Hình ảnh tổn thương tuyến yên ngấm thuốc mạnh sau tiêm thuốc, theo
dõi bệnh lý mô bào LCH của bệnh nhân Nguyễn Thành L. 5,5 tuổi...........................47
Hình 3.3. Hình ảnh MRI sọ não bình thường ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi ở thời
điểm bắt đầu chẩn đoán bệnh....................................................................................57
Hình 3.4. Hình ảnh MRI u tế bào mầm ở bệnh nhân Phạm An C. 8 tuổi sau 1 năm
điều trị bệnh đái tháo nhạt.........................................................................................57

Nhận xét ban đầu kết quả điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương ở trẻ em.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU


2

1.1. Định nghĩa bệnh đái tháo nhạt trung ương
Đái tháo nhạt trung ương là bệnh do thiếu hụt về mặt số lượng hoặc
chức năng của hormon chống bài niệu AVP dẫn đến mất khả năng cô đặc
nước tiểu, nước tiểu bị pha loãng và hậu quả là đái nhiều, uống nhiều, có thể
mất nước và rối loạn điện giải .
1.2. Lịch sử nghiên cứu về bệnh đái tháo nhạt
Bệnh ĐTN được biết đến từ thế kỷ XVII. Năm 1670 Thomas Willis đã
đưa ra sự phân biệt rõ ràng giữa triệu chứng đái nhiều có đường niệu tăng cao
với các biểu hiện đái nhiều, nước tiểu nhạt màu, không mùi vị của một số
bệnh khác mà ông chưa biết đặt tên . Năm 1792, Simmos đã báo cáo 2 trường
hợp uống nhiều ghi nhận tại nước Anh. Năm 1841, Lacombe là người đầu tiên
chú ý đến tiền sử gia đình trong bệnh ĐTN và mô tả chi tiết một gia đình với
8 thành viên có biệu hiện triệu chứng .
Năm 1883, trong cuốn sách “Quan’s A Dictionary of Medicine”, người
ta đã đưa ra sự mô tả đầu tiên về biểu hiện lâm sàng của bệnh với các triệu
chứng đái nhiều, uống nhiều, tỷ trọng nước tiểu thấp và được gọi là bệnh “đái
ra nước” . Năm 1893, Osler nhận thấy bệnh nhân ĐTN do tuyến yên có thể
tích nước tiểu vượt quá 20 - 40 pints hàng ngày ( 1pint = 568,26 ml (Anh),
hay 473,17 ml (Mỹ)), tỷ trọng niệu thấp 1,001 - 1,005, nước tiểu không có
đường, không có albumin và tế bào .
Đầu thế kỷ 20, nghiên cứu về đặc điểm và sự tổng hợp hormon AVP,
cũng như hiệu quả của việc sử dụng hormon AVP trong điều trị bệnh ĐTN

sự thay đổi quá trình bài tiết vasopressin. Vasopressin tác động chủ yếu lên
thận làm tăng tái hấp thu nước, dẫn đến tăng khả năng cô đặc nước tiểu.
Hormon tác động lên thụ thể chống bài niệu V2-receptor có trên mặt bên của
các tế bào ống thận, tiếp theo một chuỗi các quá trình xảy ra trong khu vực
nội bào kiểm soát sự sắp xếp và chèn các protein kênh (aquaporin-2) vào


4

màng tế bào. Các kênh này cho phép nước vượt qua từ màng ống thận vào tế
bào ống góp, làm cho nước tiểu được cô đặc. Aquaporin-3 và aquaporin-4
chịu trách nhiệm chính cho việc lưu thông tiếp theo của nước từ bên trong tế
bào kẽ thận và được hấp thu vào hệ tuần hoàn. Các yếu tố khác điều tiết sản
xuất vasopressin ngoài những thay đổi về độ thẩm thấu huyết tương bao gồm
sự giảm huyết áp, buồn nôn, hạ đường máu, thuốc như morphine, ethanol và
nicotine .
1.3.2. Hormon vasopressin (antidiuretic hormone - ADH)
∗ Bản chất hóa học
Hormon vasopressin (AVP) được tiết ra từ vùng dưới đồi, được lưu trữ
ở thùy sau tuyến yên. AVP tác động lên sự điều hòa nước do điều chỉnh sự tái
hấp thu nước ở thận. AVP là một polypeptide có 9 acid amin (octapeptide). Ở
lợn arginine được thay thế bằng lysine (LVP). Đáng chú ý ở trên người AVP
còn có thể kích thích bài tiết hormon ACTH. AVP là một peptide được đóng
lại bởi các cầu nói disullfua giữa 2 phân tử cystein. Khi cầu nối disulfua này
bị đứt thì AVP không có tác dụng .
Cấu trúc hóa học của AVP gồm có 9 acid amin, tương tự như cấu trúc
của hormon oxytocin được bài tiết ở thùy sau của tuyến yên. Tuy nhiên, có sự
thay thế của một vài accid amin: acid amin thứ ba của AVP là Phenylalanine
chứ không phải là Ileucine như oxytocin, và acid amin thứ 8 là Arginine thế
chỗ cho Leucine trong oxytocin .

tiết AVP do tác động lên huyết động học và kích thích trung tâm nôn. Tâm
sinh lý căng thẳng, các stress do đau, cảm xúc, sự luyện tập cũng làm giải
phóng AVP thông qua các cơ chế gián tiếp hay những yếu tố khác như hạ
huyết áp hoặc các phản ứng nôn .
∗ Tác dụng sinh lý của vasopressin
AVP chủ yếu tác dụng lên thận, tăng tái hấp thu nước ở ống thận (là
lượng nước không liên kết với chất điện giải). Thận có khả năng lọc khoảng
120 ml nước mỗi phút (172 lít/ 24h). Hơn 75- 80% dịch lọc được tái hấp thu
theo quá trình hấp thu natri ở ống lượn gần. Như vậy còn khoảng 25% dịch
lọc đi đến ống lượn xa. Nếu như lượng nước tiểu là 1,5 lít/ 24h thì 23,5 lít
dịch còn lại phụ thuộc vào AVP. Như vậy, nếu AVP thiếu hụt sẽ dẫn đến tình
trạng mất nước nếu như không được bồi phụ một cách kịp thời .
∗ Cơ chế tác dụng của vasopressin
Vasopressin có thời gian bán thải ngắn khoảng 5-10 phút trong hệ thống
tuần hoàn, sau đó bị phân rã nhanh chóng bởi vasopressinase bởi vì nó liên quan
đến sự thoái hóa của các acid amin .

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của AVP trên thận


7

Trong cơ thể, AVP trong làm hạn chế quá trình bài tiết nước do tăng
tính thấm của các tế bào ống lượn xa ở thận, làm tăng tái hấp thu nước và làm
giảm lượng nước tiểu. AVP tác động lên thụ thể (receptor) vasopressin - V2
trên bề mặt màng ống lượn xa .

Hình 1.3. Tác dụng của AVP trên ống lượn xa
Receptor V2 có tham gia quá trình chống bài niệu của AVP trên thận.
Đột biến gen Arginine Vasopressin Receptor 2 (AVPR2) (gen này nằm ở vùng

∗ Cơ chế khát
Để bù lại lượng nước mất qua đường tiểu và lượng nước mất không
nhận biết được, cơ thể thường bù trừ bằng tăng lượng nước trong thức ăn. Cơ
chế khát cũng được kích thích bởi các yếu tố điều tiết giống như vasopressin,
trong đó ALTT máu đóng vai trò quan trọng nhất.
∗ Cân bằng nước- điện giải
Trong điều kiện bình thường, cân bằng nước được kiểm soát chặt chẽ
để duy trì ALTT máu trong khoảng 280-290 mOsmol/kg với nồng độ AVP
được bài tiết 2-5pmol/l. Khi cơ thể mất một lượng dịch lớn, ALTT máu có thể
tăng trên 300 mOsmol/kg, khi đó sẽ kích thích tăng bài tiết vasopressin.
Nhưng khi nồng độ vasopressin tăng trên 5pmol/l, nước tiểu sẽ không thể cô
đặc hơn nữa. Để đạt được cân bằng nước thì lúc này trung tâm khát được kích


9

thích. Cảm giác khát cũng được kiểm soát dưới sự thay đổi của ALTT máu
như sự bài tiết vasopressin, nhưng ở ngưỡng kích thích cao hơn .
Bình thường ALTT niệu khoảng 500mOsm/kg/ngày. Để lượng nước
tiểu có ALTT 500-600 mOsm/kg sẽ cần khoảng 900ml/m2 nước tiểu ở người
lớn, kết hợp với sự mất qua hô hấp và da 750ml/m2/ngày, quá trình oxy hóa
tạo năng lượng 250ml/m2/ngày, do đó lượng nước mất khoảng
1500ml/m2/ngày .
1.4. Bệnh đái tháo nhạt trung ương
1.4.1. Dịch tễ học và tình hình nghiên cứu bệnh ĐTN tại Việt Nam
Theo y văn, ĐTN là bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Tần suất mắc bệnh là
5/1.000.000 trẻ từ 0 - 14 tuổi ,. ĐTN trung ương chiếm tỷ lệ không quá
1/25.000 dân số, có tỷ lệ mắc lên đến 25% ở những bệnh nhân khối u não
hoặc sau phẫu thuật tuyến yên . ĐTN trung ương chiếm hơn 90% bệnh nhân
ĐTN và có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào .