BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ VĂN TẠO

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
BẰNG CLOMIPHENE CITRATE KẾT HỢP VỚI
BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ VĂN TẠO

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
BẰNG CLOMIPHENE CITRATE KẾT HỢP VỚI
BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH
Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa


Cộng sự

CTC

Cổ tử cung

E2

Estradiol

FSH

Follicle Stimulating Hormone

GnRH

Gonadotropin Realeasing Hormon

hCG

human Chorionic Gonadotropin

HTSS

Hỗ trợ sinh sản

HTSS

Hỗ trợ sinh sản


Luteinizing Hormone

LNMTC

Lạc nội mạc tử cung

RLPN

Rối loạn phóng noãn

TC

Tử cung

TH

Trường hợp

TT

Tinh trùng

VS

Vô sinh


MỤC LỤC
MỤC LỤC........................................................................................................4


1.7. Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung...................................................................21
1.7.1. Khái niệm...........................................................................................................................21
1.7.2. Chỉ định [16]......................................................................................................................21
1.7.3. Các biến chứng của IUI [22]..............................................................................................22
1.7.4. Kỹ thuật IUI........................................................................................................................22
1.8. Một số nghiên cứu về tỷ lệ có thai khi điều trị bằng Clomiphene citrate...............................26

CHƯƠNG 2....................................................................................................29
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................................................29
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn..........................................................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................................................29
2.2 Phương pháp nghiên cứu..........................................................................................................30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................................30
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu...........................................................................................................30
2.2.3. Tiến hành nghiên cứu.Bệnh nhân đã được tiến hành theo các bước của chu trình kỹ
thuật IUI tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh........................................................................30
2.3. Thu thập số liệu........................................................................................................................32
2.3.1. Đặc điểm của người vợ.....................................................................................................33
2.3.2. Các biến số phi lâm sàng...................................................................................................33
2.4. Các tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu...............................................................................33
2.4.1. Tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩn WHO 2010....................................................33
2.4.2. Có 02 vòi tử cung thông khi Cotte (+)...............................................................................33
2.5. Theo dõi trong và sau quá trình thực hiện kỹ thuật IUI..........................................................33
2.6. Đánh giá kết quả.......................................................................................................................33
2.6.1. Một số tiêu chuẩn đánh giá kết quả liên quan đến nghiên cứu......................................34
2.7. Xử lý số liệu...............................................................................................................................35
2.8. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu...........................................................................................35


3.8. Liên quan giữa thời gian vô sinh và tỷ lệ có thai......................................................................38
3.9. Liên quan giữa nguyên nhân vô sinh và tỷ lệ có thai...............................................................39

CHƯƠNG 4....................................................................................................39
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................39
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................39
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Liên quan giữa tuổi bệnh nhân đến tỷ lệ có thai................................................37
Bảng 3.2. Phân bố theo nơi ở của bệnh nhân....................................................................37
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp...............................................................37
Bảng 3.4. Liên quan giữa loại vô sinh đến tỷ lệ có thai......................................................37
Bảng 3.5. Liên quan giữa số lượng nang noãn đến tỷ lệ có thai........................................38
Bảng 3.6. Liên quan giữa kích thước nang noãn đến tỷ lệ có thai....................................38
Bảng 3.7. Liên quan giữa độ dày niêm mạc TC đến tỷ lệ có thai........................................38
Bảng 3.8. Liên quan giữa thời gian vô sinh đến tỷ l ê có thai .............................................38
Bảng 3.9. Liên quan giữa nguyên nhân vô sinh với tỷ l ê có thai ........................................39


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng...............................6
(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy an Infertility-Sixth Edition-Lippincott
Williams and Wilkins)................................................................................................6
Hình 1.2: Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)....................9

những bệnh nhân vô sinh do không phóng noãn. Clomiphen citrate là loại
thuốc kích thích phát triển nang noãn và kích thích nang noãn phóng noãn
được sử dụng rộng rãi do có những ưu điểm nổi bật là dễ sử dụng, ít gây tai
biến và kinh tế. Clomiphen citrate được coi là thuốc đầu tay trước khi quyết
định dùng thuốc kích thích phóng noãn khác.


2

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho rằng, CC ức chế chế tiết chất nhày cổ
tử cung và làm mỏng niêm mạc tử cung. Một số tác giả đề xuất sử dụng
estrogen ngắn ngày nhưng thực tế chất nhày cổ tử cung không cải thiện nhiều.
Hiện nay, nhờ những tiến bộ trong việc lọc rửa tinh trùng, việc bơm tinh trùng
vào buồng tử cung (IUI) đã tránh được tác dụng phụ ức chế chế tiết chất nhày
cổ tử cung của CC.
Phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT) bằng CC kết hợp với IUI
đã được ghi nhận là có hiệu quả trong điều trị vô sinh do rối loạn phóng noãn.
Đây là phương pháp phổ biến, đơn giản và hiệu quả, có thể áp dụng được ở hầu
hết các cơ sở khám chữa bệnh có cán bộ được đào tạo, không đòi hỏi cơ sở vật
chất và trang thiết bị hiện đại, phù hợp với thực tiễn kinh tế hiện nay [4].
Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh đã thực hiện kỹ thuật IUI sau khi kích
thích sự phát triển của nang noãn và gây phóng noãn khoảng 2 năm nay, kết
quả của phương pháp đã đem lại niềm vui hạnh phúc cho nhiều cặp vợ chồng
hiếm muộn. Các báo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng khoảng 20 %. Sự kết hợp
KTBT với IUI đã được ghi nhận làm cải thiện rõ rệt tỷ lệ có thai trên lâm
sàng. Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có nghiên cứu thống kê chính xác về hiệu
quả của phương pháp này tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Nịnh.Liệu rằng các kết
quả nghiên cứu này có khác gì so với các địa phương khác cũng như các yếu
tố ảnh hưởng đến kỹ thuật?
Xuất phát từ thực tiễn nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

1.2. Sinh lý buồng trứng
Buồng trứng có hai chức năng quan trọng là ngoại tiết và nội tiết.
1.2.1. Hoạt động nội tiết
Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang chế tiết ra 3 hormon chính:
estrogen, progesterone và androgen. Các hormone này là hormone sinh dục có
chứa nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục.


4

- Vỏ nang chế tiết estrogen.
- Các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết progesterone.
- Các tế bào của rốn buồng trứng chế tiết androgen.
Nang noãn được coi là một đơn vị hoạt động của buồng trứng cả về
phương diện sinh sản và nội tiết
1.2.2. Hoạt động ngoại tiết
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH, nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín còn gọi là nang Graaf, có
đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác
dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm.
Trong mỗi chu kỳ kinh thường chỉ có một nang noãn phát triển để trở
thành nang Graaf. Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh ấy, nang này phát
triển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng kinh trước [6].
Nang noãn chính là một nang có hốc (nang rỗng) có các thành phần:
- Vỏ nang ngoài có cấu tạo bởi các sợi liên kết, thực sử chỉ có tác dụng
bọc lấy nang.
- Vỏ nang trong có nhiều mạch máu, là một tuyến nội tiết, có khả năng
chế tiết estrogen.
- Hốc nang có chứa dịch nang trong có estron.
Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi

Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế
tiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormone
hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH. Mỗi một hormone
mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp
lực [7],[5].
FSH: có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang noãn.


6

LH có tác dụng:
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.
- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn.
- Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời
duy trì sự tồn tại của hoàng thể.
- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesterone
và tiếp tục bài tiết estrogen.

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng
(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy an Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins)

1.2.4. Cơ chế phóng noãn
Thông thường trong một chu kỳ phóng noãn có khoảng 30 nang noãn
tạo thành một đoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ
thuộc vào gonadotropin. Từ đoàn hệ noãn này có một nang noãn vượt trội
phát triển và trưởng thành. Quá trình chọn lọc và phát triển, trưởng thành của
nang noãn nguyên thủy bao gồm:




8

hệ thống tạo vòng thơm của estradiol hoạt động đầy đủ trong tế bào hạt, đồng
thời giúp tế bào hạt trở nên nhạy cảm với LH.
- Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sản
xuất cả acvitin lẫn inhibin.
- Khi nồng độ activin tại buồng trứng tăng sẽ kích thích tuyến yên chế
tiết FSH và ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol.
- Khi nồng độ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên tiết FSH
và kích thích tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol.
FSH còn kích thích sự tăng sinh tế bào hạt buồng trứng thông qua
insulin-grow-factor-1 (IGF-1). IGF-1 được sản xuất tại gan dưới tác động của
hormone tăng trưởng gonadotropin releasing hormone (GnRH), dưới dạng
insulin grow factor-binding protein (IGFBP). Khi nồng độ FSH tăng sẽ kích
thích tác dụng của IGFBP protease, khi đó IGF-1 được tách khỏi IGFHBP và
có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [9].
* Pha chọn lọc
Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càng
tăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên. Follistatin gắn một cách đặc hiệu
vào activin và nó làm giảm tác dụng của activin. Mặt khác chất inhibin đồng
thời sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một
cách tương đối. Chỉ những nang noãn có lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới
có thể thu hút FSH và phát triển.
Nhờ có tác dụng FSH mà số lượng các tế bào hạt buồng trứng được gia
tăng và sản xuất inhibin và follistatin với số lượng ngày càng tăng. Follistatin
ức chế chất activin (chất có nồng độ lớn hơn inhibin) nhờ đó mà sự sản xuất
androgen trong nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ. Cũng qua đó mà các
nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoái hóa để nhường chỗ cho nang noãn vượt

Nhóm 2: Nguyên nhân do rối loạn chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên
Bệnh nhân thường có biểu hiện kinh nguyệt không đều, nồng độ FSH,
LH, estrogen và prolactin máu bình thường. Nguyên nhân thường gặp và phổ
biến là HCBTĐN


11

Nhóm 3: Nguyên nhân do suy buồng trứng
Bệnh nhân có biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH tăng cao và
estrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường. Bệnh nhân trong nhóm này có
thể là suy sớm buồng trứng hoặc bệnh nhân lớn tuổi vào thời kỳ tiền mãn
kinh, mãn kinh [10].
1.3. Tinh dịch và tinh trùng
1.3.1. Tinh trùng bình thường
Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình oval
đều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70% phần chóp
nhọn của đầu. Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)
được gắn cân xứng với phần đầu. Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôi
được coi như là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn một chút so với
phần đuôi, chiều ngang tối đa là 1µm và dài khoảng 7,0-8,0 µm. Đường kính
phần đuôi từ 0,4-0,5 µm và dài khoảng 50 µm. Đuôi không được bị cuộn hay
có đường kính không đồng nhất. Phần đuôi cũng không được gẫy khúc một
cách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy. Để tuân thủ trong việc đánh giá
hình dạng, tất cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường
kể trên đều được coi là bất thường [11]


12




13

o B: di động tiến tới, chậm
o C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ)
o D: không di động
Trong đó A là chỉ số quan trọng nhất
Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 [10]
Thể tích
pH
Mật độ tinh trùng

≥ 1ml
≥ 7,2
≥ 15.106

Tổng số tinh trùng trong 1 lần xuất tinh
Di động PR + NP

≥ 39.106
≥ 40%

Di động tiến tới PR
Tỷ lệ sống
Hình dạng bình thường
Bạch cầu

≥ 40%
≥ 75%

được hoạt hóa. Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm
tiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [12]
1.4.1.2. Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập của
tinh trùng
CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài CTC.
Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thành các
khoang ảo của tuyến. Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa tuổi, tình trạng
bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh.
Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiều
các hạt chế tiết. Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.
Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này
thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh. Các hormone của buồng trứng
điều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinh
nhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bào
biểu mô tuyến này. Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ,
lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòng
kinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [7].


15

Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng
tới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [13].
Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vào
khoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời
điểm phóng noãn. Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phóng
noãn 1-2 ngày. Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,
Ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop. CTC và sự chế
tiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau [2]:
1. Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung

- Phải có giao tử đưc, đó là tinh trùng với số lượng và chất lượng đầy đủ.
- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuất
tinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo.
- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có sự kết hợp giữa
hai tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành
phôi, thành thai. Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp
bơm tinh trùng vào noãn [2].
1.4.2.2. Những điều kiện của sự làm tổ
- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý để trứng di
chuyển vào buồng tử cung được.
- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen rồi esrongen
và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tôt, trở thành màng rụng.Chất
chế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung,
chưa làm tổ ngay được.
- Trứng ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao quanh ở
bên ngoài tiết enzyme tiêu protein, làm hủy tế bào nội mạc tử cung, vùi sâu
vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung.
- Khi trứng đã bám chắc vào nội mạc tử cung, các enzyme của các
nguyên bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào cảu nội mạc tử cung biến


17

chúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lún
sâu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [12].
Ở mỗi giai đoạn còn có nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thành
thai nghén và sinh đẻ.Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là không
thực hiện được thai nghén và sinh đẻ.
1.5. Kích thích buồng trứng trong IUI
Kích thích buồng trứng được sử dụng trong điều trị vô sinh một cách