BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI TIẾN DŨNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG
ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN TẠI
BỆNH VIỆN K TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH


HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI TIẾN DŨNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG
PHƯƠNG PHÁP ĐỐT NHIỆT TẠI
BỆNH VIỆN K TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số: 9720108

1.5.2. Chỉ định, chống chỉ định của phương pháp ĐNSCT..........................................................23
1.5.3. Các kỹ thuật ĐNSCT...........................................................................................................24
1.5.4. Khối các tạng lân cận khi ĐNSCT [70]................................................................................26


1.5.5. Biến chứng của phương pháp...........................................................................................26
1.5.6. Hình ảnh khối u sau điều trị ĐNSCT..................................................................................27
1.6. Tình hình nghiên cứu điều trị UTBMTBG bằng ĐNSCT............................................................31
1.6.1. Trên thế giới.......................................................................................................................31
1.6.2. Tại Việt Nam.......................................................................................................................33
1.7. Phá hủy u gan bằng phương pháp đốt vi sóng (microwave ablation – mwa).........................34
1.7.1. Nguyên lý hoạt động..........................................................................................................34
1.7.2. Các đặc điểm của vi sóng...................................................................................................34
1.7.3. Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị MWA ở bệnh nhân UTBMTBG..........................35

CHƯƠNG 2....................................................................................................37
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................37
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................................................37
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn.................................................................................................................37
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.............................................................................................................37
2.1.3. Cách chọn mẫu..................................................................................................................38
2.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.....................................................................................38
2.2. Phương pháp nghiên cứu.........................................................................................................38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................................38
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu....................................................................................................38
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu........................................................................................40
2.2.5. Phương pháp tiến hành thu thập số liệu..........................................................................48
2.2.6. Xử lý số liệu........................................................................................................................48
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu............................................................................................49


Hình 2.2. Kim Veress bơm dịch vào ổ bụng hoặc màng phổi.........................................42
Hình 2.3. Sơ đồ minh họa ĐNSCT qua da điều trị khối u gan........................................43
[102]................................................................................................................................43
Hình 2.4. Đáp ứng hoàn toàn (CR) theo mRECIST sau ĐNSCT........................................46


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan nguyên phát hay ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG)
là khối u xuất phát từ tế bào nhu mô gan. Ung thư gan nguyên phát là loại ung
thư phổ biến hàng thứ 5 trên thế giới và đứng thứ 4 trong các nguyên nhân
gây tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, theo cơ quan ghi nhận ung thư quốc tế
được công bố trên GLOBOCAN 2012, tỷ lệ mắc UTBMTBG chuẩn theo tuổi
ở nam giới là 40,2/100.000 dân, phổ biến đứng hàng thứ 2, ở nữ giới là
10,9/100.000 dân, phổ biến đứng hàng thứ 3.
Chẩn đoán UTBMTBG dựa vào lâm sàng và cận lâm sàng.Tuy nhiên
đa số UTBMTBG giai đoạn sớm không có biểu hiện lâm sàng, việc chẩn
đoán thường muộn nên bệnh được đánh giá là có tiên lượng khá nặng nề,
thời gian sống trung bình của bệnh nhân UTBMTBG nếu để tiến triển tự
nhiên khoảng 5 tháng . Vào thời điểm chẩn đoán chỉ có khoảng 15-20%
bệnh nhân có thể áp dụng phương pháp điều trị triệt căn như cắt gan hoặc
ghép gan .
Có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG, tùy thuộc vào thể trạng
người bệnh, kích thước khối u, tình trạng di căn hạch, di căn xa, huyết khối
tĩnh mạch cửa, xơ gan, dịch ổ bụng… mà thầy thuốc sẽ lựa chọn phương pháp
điều trị phù hợp cho người bệnh. Phẫu thuật đóng vai trò chủ đạo trong điều
trị căn bệnh này ở giai đoạn khu trú. Ngoài ra có thể sử dụng các phương
pháp khác như nút mạch, đốt sóng cao tần, tiêm cồn, xạ trị, hóa trị, điều trị
đau và giảm nhẹ triệu chứng, điều trị đích, xạ trị trong chọn lọc. Mỗi phương

2. Đánh giá các tác dụng không mong muốn và biến chứng của phương
pháp đốt nhiệt trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam
1.1.1. Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới
Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG), là một
trong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới. Tỷ lệ mới mắc ước tính
hàng năm khoảng 500.000-1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca
trên toàn cầu [6],[7],[8]. Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ lệ mắc UTTBG giữa
các khu vực trên thế giới. Phần lớn các trường hợp (hơn 80%) UTTBG xảy ra ở
các quốc gia thuộc khu vực châu Á, đặc biệt là ở vùng Đông Á, là nơi có tỷ lệ
mắc rất cao (> 30/100 000 dân). Một số quốc gia ở Châu Phi (nhất là Tây Phi)
cũng có tỷ lệ UTTBG cao. Trong khi đó, tỷ lệ mắc UTTBG thấp hơn nhiều ở các
quốc gia phát triển thuộc khu vực Châu Mỹ và Châu Âu (trừ Nam Âu). Sự khác
biệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh rất gần sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ của căn
bệnh này giữa các vùng trên thế giới. Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virút viêm
gan B (HBV) và virút viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ ung thư
biểu mô tế bào gan cao. Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh
nhân ung thư biểu mô tế bào gan là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [8].
Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN (năm
2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư ở nam
giới, với số mới mắc là 554.000 người (chiếm 7,5% trong tổng số các loại ung
thư ở nam giới); đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là 228.000 người
(chiếm 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới). Tỷ lệ nam/nữ là 2,4/1.
Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ 2 (chỉ sau

Thơ, ung thư gan ở cả 2 giới đều có tỷ lệ mắc mới cao nhất (ở nam :
27,4/100.000 dân đứng hàng đầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ; ở nữ :
7,9/100.000 dân đứng hàng thứ 3). Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là
19,8/100.000 dân xếp thứ 3, nữ là 4,8/1000.000 dân đứng hàng thứ 8 [11].
Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung tâm
Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại


5

ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữ giới, và đứng
hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới [12].. Trung tâm Ung Bướu thành
phố Hồ Chí Minh tiếp nhận 3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000
[13]. Báo cáo dịch tễ gần đây (2012) của Lê Hoàng Minh và CS. thống kê ung
thư quần thể của TP Hồ Chí Minh giai đoạn 2006-2010 cho thấy ung thư gan là
loại ung thư đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi là 27,5 trên 100.000 dân. Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệ
mắc ung thư gan đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [14].
Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2012, đối với Việt Nam, ung thư gan
là loại ung thư hàng đầu cả về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm
17,6% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng 22.000 người
và tỷ lệ tử vong cũng gần 21.000 người [8]. Như vậy, ung thư gan đang có xu
hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế
nước ta hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự
phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc, song song với việc phát
triển các công tác chẩn đoán và điều trị, nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc cũng như
tỷ lệ tử vong vì căn bệnh này.
1.2. Triệu chứng lâm sàng
a. Triệu chứng cơ năng:
Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện ung

UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh thông thường chưa phát hiện được. Các giá trị ngưỡng
thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml . Ngoài ra, AFP còn có giá
trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG . AFP có
thể được chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1,AFP-L2, AFP-L3 dựa trên sự
khác nhau về ái tính với lectin. Trong đó AFP-L1 gần như không có ái tính
với lectin là dạng chủ yếu trong huyết thanh những người bệnh có bệnh gan
lành tính. Ngược lại AFP-L3 có ái tính mạnh nhất với lectin có thể được phát
hiện trong khoảng 35% số trường hợp người bệnh UTBMTBG có khối u nhỏ

xung cơ bản trong chụp cộng hưởng từ gan mật gồm: xung T2W, T1 in-phase
và T1 out-phase, chuỗi xung DWI và các chuỗi xung tiêm thuốc.
* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT
− Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường không
đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu.
− Trên T2W khối UTBMTBGthường tăng nhẹ tín hiệu. Các khối đồng
tín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn.
− Trên T1W khối UTBMTBGđồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảm
hoặc hơi tăng tín hiệu. Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tín
hiệu không đồng nhất trên T1W.
− Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT.
d. Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA)
Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) là phương pháp xâm lấn, ít khi được
dùng để chẩn đoán mà thường để phối hợp với các phương pháp điều trị như
nút mạch gan hóa chất, nút hạt vi cầu gắn hóa chất, xạ trị trong chọn lọc với
hạt vi cầu phóng xạ 90Y...
Hình ảnh khối UTBMTBG hầu hết là các khối tăng sinh mạch, các mạch
máu thường sắp xếp lộn xộn, có thể thấy các hồ mạch máu hoặc hồ tĩnh mạch.
Ngoài ra có thể đánh giá mức độ thông động tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh
mạch gan…
e.Chụp PET/CT
Chụp PET/CT sử dụng dược chất phóng xạ 18F-FDG.Theo nghiên cứu
của Mai Trọng Khoa và cộng sự đã xác định được độ nhạy của

18

F-FDG

PET/CT đạt tới 75%, độ đặc hiệu thấp là 31,3%, tỷ lệ PET/CT dương tính giả
là 38%, âm tính giả là 25%. Độ nhạy tương đối thấp của PET/ CT với 18F-FDG

cản quang + nồng độ AFP huyết thanh > 400ng/ml.
- Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có
cản quang + nồng độ AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng < 400 ng/ml) +
có nhiễm virus viêm gan B hoặc C.


11

Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT và CHT là
hình ảnh ngấm thuốc cản quang mạnh thì động mạch, thải thuốc nhanh thì
tĩnh mạch cửa.
1.5. Chẩn đoán giai đoạn UTBMTBG
Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại
theo Okuda,phân loại theo Barcelona…, trong đó phân loại giai đoạn theo
Barcelona (BCLC) được áp dụng rộng rãi nhất.
Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC
Giai đoạn

ECO

BCLC

G

Rất sớm

0
A
1
A


0

1khối
35
>54

2điểm
Nhẹ
Ít
34–50
28–35
45–54

3điểm
Nặng
Vừa,nhiều
>50



13

đã giảm thấp nhờ việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và những tiến bộ về kỹ
thuật [13],[28],[29].
Những năm gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đã trở nên phổ biến hơn,
với những phát triển về dụng cụ nội soi cho phép cắt gan không chảy máu
lớn. Cắt gan nội soi được áp dụng cho các trường hợp u gan ở thùy trái hoặc
các phân thuỳ trước gan phải, mang lại nhiều ích lợi về hậu phẫu. Một phân
tích hồi cứu cho thấy phẫu thuật nội soi làm giảm có ý nghĩa lượng máu mất
trong khi đạt kết quả tương đương về viền cắt bỏ âm tính ung thư so với phẫu
thuật mổ mở [29].
Trước đây, u gan cả 2 thuỳ là một chống chỉ định của phẫu thuật cắt gan.
Ngày nay, nhờ sự phát triển của các phương pháp phá huỷ khối u bằng nhiệt,
có thể thực hiện kết hợp cắt gan cho khối u chính ở một thuỳ với phá huỷ
bằng nhiệt khối u kia ở thuỳ khác. Việc kết hợp này làm tăng tỷ lệ bệnh nhân
được điều trị triệt căn, do vậy đạt được kết quả tối ưu cho người bệnh. Kết
quả sống thêm lâu dài sau phẫu thuật cắt gan đã cải thiện đáng kể, với tỷ lệ
sống thêm sau 5 năm hiện nay đạt trên 50% [30]. Kết quả này có liên quan
đến tăng tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện UTTBG giai đoạn sớm và rất sớm,
cũng như liên quan với giảm truyền máu trong khi mổ. Truyền máu trong khi
mổ có ảnh hưởng bất lợi tới sống thêm sau phẫu thuật do làm ức chế miễn
dịch dẫn tới tăng nguy cơ tái phát sau mổ. Tình trạng tái phát sau mổ có liên
quan đến các tổn thương di căn vi thể hoặc các nhân ung thư tiềm tàng ở phần
gan còn lại. Cho đến nay, hoá bổ trợ sau phẫu thuật rất ít giá trị ngăn ngừa tái
phát trong các thử nghiệm lâm sàng. Phẫu thuật lại hoặc sử dụng các phương
pháp phá huỷ qua da vẫn được cân nhắc lựa chọn hơn cho các trường hợp tái
phát đơn độc [29]. Điều trị tân bổ trợ trước phẫu thuật cắt gan bằng hóa tắc
mạch chưa được khuyến cáo trong các hướng dẫn đồng thuận quốc tế điều trị

thuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên do tình trạng thiếu nguồn cho, và kết
quả đạt được là tỷ lệ sống thêm sau 5 năm cũng đạt tương tự (70%) như ghép
gan. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân chờ ghép gan bị loại do u gan tiến triển.
Một chiến lược có vẻ hợp lý hơn trong điều trị các trường hợp UTTBG kích


15

thước nhỏ với dự trữ chức năng gan tốt là thực hiện phẫu thuật cắt gan trước,
sau đó sẽ áp dụng ghép gan nếu có tái phát hoặc suy gan xảy ra [33],[34].
Đặc biệt, việc áp dụng phẫu thuật nội soi hoặc nội soi hỗ trợ trong cắt lấy
gan từ người cho sống đã bước đầu được áp dụng thành công, giúp giảm thiểu
các biến chứng cho người cho gan. Tuy nhiên hiện nay ở nước ta, ghép gan từ
người cho sống đối với các bệnh nhân UTTBG chưa thực hiện được nhiều do
nguồn hiến tạng hiếm và chi phí ghép gan tại Việt Nam còn quá cao [35].
1.6.3. Các phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ
Phá huỷ tại chỗ (local ablation) cũng là một phương pháp điều trị mang
tính chất triệt căn cho các khối UTTBG nhỏ không phù hợp cho điều trị phẫu
thuật. Các trường hợp UTTBG kích thước dưới 5cm và tối đa 3 khối u là
những chỉ định tốt nhất cho các phương pháp phá huỷ tại chỗ, mặc dù một số
trường hợp khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị được bằng phương
pháp này. Một số bằng chứng cho thấy điều trị phá hủy tại chỗ cũng cho kết
quả tương đương như phẫu thuật đối với các trường hợp UTTBG kích thước
nhỏ. Tuy nhiên các bằng chứng này chưa đủ mạnh để có thể đưa ra khuyến
cáo áp dụng phương pháp này như là lựa chọn đầu tiên cho các trường hợp
UTTBG kích thước nhỏ còn chỉ định phẫu thuật. Mặc dù vậy, đối với các
trường hợp như vậy, khi khối u ở trung tâm, chức năng gan ở giai đoạn ranh
giới, thì phá huỷ khối u tại chỗ lại là phương pháp khá an toàn. Các phương
pháp phá huỷ tại chỗ cũng rất ích lợi cho các trường hợp u gan tái phát sau
phẫu thuật, hoặc trong các trường hợp chờ ghép gan với mục đích kiểm soát

ngoài nước cho thấy, PEIT hoặc RFA kết hợp hoá tắc mạch cho kết quả tốt
hơn về kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm so với hoá tắc mạch
đơn thuần [37],[38],[39].
Siêu âm hội tụ cường độ cao (High Intensity Focused Ultrasound- HIFU)
là một phương pháp điều trị tiêu huỷ tại chỗ mới hoàn toàn không xâm nhập.
Phương pháp này sử dụng sóng siêu âm tập trung cường độ cao tiêu diệt các
tế bào ung thư thông qua hiệu ứng tạo khoang (cavitation effect) kết hợp với
hiệu ứng nhiệt (thermal ablation effect). Nhiều báo cáo đã cho thấy phương
pháp này đạt hiệu quả tiêu huỷ u tương đương với RFA. Do không cần kim
chọc vào khối u nên tránh được biến chứng chảy máu và gieo rắc tế bào ung


17

thư như đối với nguy cơ của RFA hay PEIT. Phương pháp này cũng áp dụng
được cho các khối u nằm gần mạch máu hoặc đường mật, cũng như các
trường hợp u lớn hơn 5cm đường kính [40],[34].
Tiêu huỷ khối u bằng vi sóng (microwave ablation), bằng nhiệt lạnh
(cryoablation), hoặc bằng lazer cũng là những phương pháp tiêu huỷ khối u tại
chỗ đã và đang được áp dụng với những kết quả bước đầu khả quan [40],[36].
1.6.4. Điều trị can thiệp qua đường động mạch
Tắc mạch hóa chất (hóa tắc mạch, nút mạch hóa chất, tắc mạch
hóa dầu: Transarterial chemoembolization - TACE hay Transarterial Oily
Chemoembolization - TOCE) từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là một
phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp UTTBG không còn
chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm
lâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước u
cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân khi so sánh với điều trị
hoá chất toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [6].
Nguyên lý chung của phương pháp tắc mạch hóa chất trong điều trị

phóng xạ (Ytrium-90) đưa vào khối u gan theo đường động mạch cũng là một
phương pháp điều trị can thiệp hiện đại, đang được áp dụng ngày càng phổ
biến hơn trong những năm gần đây. Kỹ thuật này là một hình thức chiếu xạ
trong chọn lọc nhằm tập trung liều xạ cao ở trong khối u trong khi hạn chế
được tổn thương gan lành do tia xạ (viêm gan do tia xạ). Một ưu điểm của tắc
mạch xạ trị là có thể phá hủy được huyết khối di căn, do vậy chỉ định được
cho cả các trường hợp UTTBG có xâm lấn tĩnh mạch cửa (nhánh, phân
nhánh) [44],[40]. Phương pháp này đã được áp dụng thành công ở vài bệnh
viện lớn trong nước.
Kết hợp can thiệp qua đường động mạch với các phương pháp tiêu huỷ
khối u tại chỗ, hoặc điều trị hệ thống như sử dụng các thuốc ức chế tăng sinh
mạch cũng là một xu hướng điều trị hiện nay [41],[45]. Đặc biệt, với những
tiến bộ về điều trị đích, ngày càng nhiều các thuốc ức chế tăng sinh mạch (các
thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ như Sorafenib hay các kháng thể đơn dòng
như bevacizumab) được áp dụng cho điều trị kết hợp với hoá tắc mạch nhằm
ngăn chặn quá trình tái sinh mạch sau khi điều trị tắc mạch [46].