BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN THÔNG
KHÍ Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU SAU GHÉP TẾ
BÀO GỐC TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU
TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN THÔNG
KHÍ Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU SAU GHÉP TẾ
BÀO GỐC TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU
TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành : Nội khoa

Bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease)
Rối loạn thông khí hạn chế
Rối loạn thông khí tắc nghẽn
Cắt lớp vi tính độ phân giải cao

TLC
VC
FVC
FEV1
FEF25-75
RV
RAS

(High-resolution computed tomography)
Dung tích toàn phổi toàn phần
Dung tích sống
Dung tích sống gắng sức
Thể tích thở ra gắng sức trong giấy đầu tiên
Lưu lượng thở ra khoảng giữa của dung tích sống gắng sức
Dung tích khí cặn
Hội chứng rối loạn thông khí hạn chế do ghép đồng loài
(Restrictive Allograft

CLVD

Syndrome)
Rối loạn thông khí mạn tính
(Chronic lung allograft dysfuntion)



CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................33
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu............................................................33
3.1.1. Phân bố theo giới............................................................................33
3.1.2. Phân bố theo nhóm tuổi..................................................................33
3.1.3. Ghép tế bào gốc tự thân và tủy đồng loại.......................................33
3.1.4. Nguồn tế bào gốc............................................................................34
3.1.5. Yếu tố nguy cơ liên quan đến RLCN hô hấp..................................34
3.1.6. Yếu tố điều trị ảnh hưởng đến chức năng hô hấp...........................34
3.2. Đánh giá rối loạn chức năng hô hấp......................................................35
3.2.1. Chức năng phổi trước và sau ghép..................................................35
3.2.2. Thời gian trung bình xuất hiện thay đổi CNHH.............................35
3.2.3. Đánh giá viêm tiểu phế quản tắc nghẽn..........................................35
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................37
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................38
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ.........................................................................38
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Các bệnh lý huyết học ghép tế bào gốc đồng loài.........................4

Bảng 1.2.

Phác đồ điều trị điều kiện hóa.......................................................5

Bảng 1.3.


Bảng 3.6.

Đánh giá chức năng hô hấp trước và sau ghép...........................35

Bảng 3.7.

Số bệnh nhân được chẩn đoán BOS theo thời gian.....................35

Bảng 3.8.

Số bệnh nhân được chẩn đoán BOS 0p theo thời gian................35

Bảng 3.9.

Tỉ lệ BOS 0p trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tự thân và ghép tế
bào gốc đồng loại........................................................................36


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ ghép tế bào gốc tự thân và tủy đồng loài.........................33
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ BOS 0p trên các nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc.........36
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ BOS 0p trên nguồn tế bào gốc.........................................36

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Tỉ lệ ghép tế bào gốc tạo máu tại Mỹ qua các năm ........................3
Hình 1.2. Tổn thương mô bệnh học của BOS giai đoạn sớm.......................12
Hình 1.3. Tổn thương mô bệnh học của BOS giai đoạn muộn.....................12

Để đánh giá mức độ các tổn thương phổi sau ghép tế bào gốc có nhiều
phương pháp khác nhau như: Xquang phổi, chụp cắt lớp vi tính phổi độ phân
giải cao (HRCT), đo chức năng hô hấp. Trong đó đánh giá chức năng hô hấp
có vai trò quan trọng để đánh giá bệnh phổi không do nhiễm trùng, cũng như
khi bệnh nhân có các tiền sử hoặc nguy cơ của phơi nhiễm nghề nghiệp hoặc
yếu tố độc hại như thuốc lá, khói bụi, điều trị hóa chất. Các yếu tố ảnh hưởng


2

đến chức năng phổi sau ghép tế bào gốc bao gồm: tiền sử tiếp xúc với chất
độc hại, hóa chất trước và sau điều trị, nhiễm trùng và viêm tiểu phế quản tắc
nghẽn, sự xuất hiện của bệnh ghép chống chủ (Graft versus host diseaseGVHD) cấp hoặc mạn [5], [6], [7].
Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis obliterans syndrome –
BOS) là một bệnh phổi tắc nghẽn đường thở nhỏ sau ghép tế bào gốc tạo máu
hoặc ghép phổi. Đặc trưng bởi sự xơ hóa của đường dẫn khí gây tắc nghẽn
luồng khí thở ra. Gây nên suy giảm chức năng phổi. Việc đánh giá sớm bệnh
nhân mắc viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai đoạn sớm (Bronchiolitis
obliterans syndrome stage 0p- BOS 0p) vô cùng quan trọng trong việc dự
đoán tiến triển thành viêm tiểm phế quản tắc nghẽn giai đoạn không còn có
thể phục hồi và ngày càng tiến triển nặng thêm thành rối loạn thông khí tắc
nghẽn không phục hồi. Và khi được chẩn đoán BOS 0p bệnh có thể hồi phục
với điều trị với Fluticasone - Azithromycine – Montelukast.
Đánh giá đúng rối loạn chức năng hô hấp ở bệnh nhân sau ghép tế bào
gốc có vai trò quan trọng trong việc điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống
của bệnh nhân. Và hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về rối loạn chức năng
hô hấp ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc, đặc biệt ở Việt Nam. Vì vậy tôi tiến
hành nghiên cứu về: “Tình trạng rối loạn thông khí ở bệnh nhân bệnh
máu sau ghép tế bào gốc tại bệnh viện Huyết học và truyền máu trung
ương” với hai mục tiêu:

i. Ghép tế bào gốc tự thân: tế bào gốc được sàng lọc từ chính bệnh nhân
rồi ghép trở lại cho bệnh nhân. Các tế bào này có thể lấy từ cuống rốn, máu
ngoại vi, hoăc từ tủy xương của chính người ghép.
- Các bệnh lý ác tính:
 Đa u tủy xương
 U lympho non-Hodgkin
 U đặc khác: u nguyên bào thần kình, ung thư xương
ii. Ghép tế bào gốc đồng loài: tế bào gốc là tế bào được thu thập từ người
hiến tặng có HLA phù hợp, phổ biến nhất là được hiến tặng từ người cùng
huyết thống (bố, mẹ, anh, chị, em,..)
Bảng 1.1. Các bệnh lý huyết học ghép tế bào gốc đồng loài
Các bệnh lý huyết học ác tính
Bạch cầu cấp dòng tủy
Bạch cầu cấp dòng lympho.
Rối loạn sinh tủy.
Bạch cầu kinh dòng hạt.
U lympho ác tính.
Đa u tủy xương.

Các bệnh lý lành tính
Suy tủy xương.
Beta-Thalassemia
Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm

1.1.1.2. Quy trình ghép tế bào gốc
+ Tìm nguồn tế bào gốc (tự thân hoặc đồng loài)
+ Lên kế hoạch ghép tế bào gốc.
+ Điều trị điều kiện bằng hóa chất: có 2 mục đích
 Tiêu diệt tế bào ung thư.
 Ức chế hệ miễn dịch để chống thải ghép (với ghép đồng loài)


Treosulphan/

Phác đồ diệt tuỷ
Cyclophosphamide
120mg/kg truyền tĩnh mạch
TBI
1.000 -1575 centigray (cGy)
Busulfan
16 mg/kg uống hay 12,8 mg/kg truyền tĩnh mạch
Cyclophosphamide 120-200 mg/kg truyền tĩnh mạch
Busulfan
3,2 mg/kg x 3 ngày, truyền tĩnh mạch
Cyclophosphamide 50mg/kg/ngày x 2 ngày, truyền tĩnh mạch
Etoposid
400mg/ m2/ngày x 2 ngày, truyền tĩnh mạch
Busulfan
3,2 mg/kg x 4 ngày, truyền tĩnh mạch
Cyclophosphamide 60mg/kg/ngày x 2 ngày, truyền tĩnh mạch
Melphalan
140 mg/m2 truyền tĩnh mạch 1 ngày
Busulfan
3,2-6 mg/kg x 4 ngày, truyền tĩnh mạch
Fludarabin
30 mg/m2x 4 ngày, truyền tĩnh mạch
Melphalan
90 mg/ m2 x 2 ngày, truyền tĩnh mạch
Treosulphan
14g/m2x 3 ngày,


TBI
200 cGy
Fludarabine
125 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Flu/Mel
Melphalan
180 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Fludarabine
180 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Flu/Bu/ATG*
Busulfan
8 mg/kg uống hoặc 6,4 mg/kg truyền tĩnh mạch
ATG
40 mg/kg truyền tĩnh mạch
Cyclophosphamide 120 mg/kg truyền tĩnh mạch
Cy/Flu
Fludarabine
125 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Gem/Flu/Mel
Gemcitabine
800 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 ngày
Allo R/R HL
Fludarabine
33 mg/m2 truyền tĩnh mạch x 4 ngày
(G-FM140)
Melphalan
70 mg/m2 truyền tĩnh mạch x 2 ngày
Cyclophosphamide 120 mg/kg truyền tĩnh mạch
Cy/Flu/ATG
Fludarabine

o Sử dụng trong: bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho, u lympho Hodgkin.
o ADR trên phổi: Xơ phổi.
- Melphalan: ức chế sự tổng hợp DNA và RNA thông qua sự hình thành
các ion cacbonic; liên kết với các nucletotid của DNA qua đó ức chế tổng hợp
DNA và RNA của cả khối u phân chia và không phân chia.
o Sử dụng trong: Đa u tủy xương,…
o ADR trên phổi: Viêm phổi kẽ.
- Cyclophosphamid: là chất alkyl hóa, liên kết đông hóa trị với guanin
trên DNA qua đó ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA.
o Sử dụng trong: Suy tủy xương, thalassemia….
o ADR trên phổi: viêm phổi kẽ, xơ phổi.
- Fludarabine: Ức chế enzyme DNA Polymerase và DNA ligase I, DNA
primase, reductase ribonucleotid qua đó ức chế tổng hợp DNA.
o Sử dụng trong: Suy tủy xương, thalassemia…
o ADR trên phổi: Viêm phổi, khó thở, ho, nhiễm trùng hô hấp trên.
1.1.2. Biến chứng tại phổi của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc
Biến chứng tại phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân
ghép tế bào gốc tạo máu [9]. Biến chứng phổi được chia thành 2 nhóm:


8

1.1.2.1. Biến chứng nhiễm khuẩn.
Biến chứng gây tỉ lệ tử vong cao nhất ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Biến chứng này xảy ra nặng nhất trong 6 tháng đầu sau ghép nhưng có thể
gặp trong suốt nhiều năm sau ghép. Nguy cơ của nhiễm trùng tùy thuộc vào
từng giai đoạn của ghép tế bào gốc:
- Giai đoạn 1 (Gia đoạn suy tủy): Do dùng các thuốc điều kiện hóa
trước ghép gây suy giảm bạch cầu trung tính và tổn thương hàng rào bảo vệ
như da, niêm mạc. Thường kéo dài khoảng 2 tuần

GVHD cấp.
Hội chứng mọc mảnh ghép: xảy ra ở 7-10% bệnh nhân ghép tế bào gốc
tự thân và hiếm khi xảy ra với sau ghép tế bào gốc đồng loại [12]. Hiện tượng
này xảy ra sau khoảng từ 7 đến 11 ngày sau ghép tế bào gốc, giai đoạn mà
bạch cầu trung tính đang phục hồi [15]. Thường bệnh nhân chỉ có các triệu
chứng nhẹ, nhưng có thể gây khó thở.
Bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease- GVHD): có thể là cấp
tính hoặc mạn tinh. Các biểu hiện của GVHD cấp thường xảy ra trong khoảng
100 ngày sau cấy ghép và hiếm khi biểu hiện trên phổi nhưng có thể đây là
nguyên nhân của phù phổi, xuất huyết phế nang làn tỏa hay tắc nghẽn luồng
khí thở ra. GVHD mạn được xác định là GVHD kéo dài trên 100 ngày sau
ghép tế bào gốc. Và một trong những biến chức GVHD ở phổi là viêm phổi
kẽ, xuất huyết phế nang, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis
obliterans syndrome - BOS).
Hội chứng xuất huyết phế nang lan tỏa: xảy ra ở khoảng 1% bệnh
nhân ghép tế bào gốc đồng loài và ít xảy ra với các bệnh nhân được ghép tế
bào gốc tự thân. Cơ chế bệnh sinh không rõ ràng, có thể là hậu quả của các
yếu tố như: nhiễm trùng, GVHD cấp tính, tổn thương phế nang lan tỏa [9].


10

Bệnh mô liên kết: Một số bệnh nhân khởi phát các bệnh tự miễn như xơ
cứng bì, hội chứng Sjögren….sau ghép tế bào gốc đồng loài, thường khởi
phát muộn sau khoảng 31 tháng sau ghép [16]. Và các bệnh nhân này thường
điều trị diệt tủy trước ghép và đã hoặc đang bị GVHD.
Bệnh phổi khu trú: được thấy trên các bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng
loại và có thể liên quan đến điều trị hóa chất điều kiện trước ghép, GVHD, Xạ
trị hay sau nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới.
Viêm phổi tiểu phế quản tận tác nghẽn tổ chức hóa (Bronchiolitis

Sớm
Muộn
Triệu chứng cơ Ho khan, khó thở khi gắng
Ho đờm, khó thở khi nghỉ
năng
sức
Triệu chứng
Không có triệu chứng tại phổi Rales rít, ngáy
thực thể
Xquang
Phổi sáng
Giãn phế quản, lồng ngực giãn
Cấy đờm
Âm tính
Trực khuẩn mủ xanh
HRCT ngực
Bình thường
Giãn phế quản, dày thành phế
quản, nốt mờ trung tâm tiểu thùy
RLTKTN đặc trưng bởi giảm RLTKTN mức độ nặng
CNHH
FEF25-75%.
Do đó trong chẩn đoán BOS cần thận trọng để tránh chẩn đoán nhấm
với viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguyên nhân (cryptogenic organizing
pneumonia – COP) và viêm phổi tiểu phế quản tận tắc nghẽn tổ chức hóa
(Bronchiolitis Obliterans-Organizing Pneumonia - BOOP) và COPD. Và để
chẩn đoán và phân loại giai đoạn của BOS, chúng ta dựa vào kết quả đo chức
năng hô hấp. Ngoài ra việc chẩn đoán BOS có thể dựa vào sinh thiết phổi, kết
quả mô bệnh học của BOS là sự xuất hiện của các tế bào lympho ở dưới niêm
mạc, sự gián đoán của biểu mô đường dẫn khí nhỏ, sau đó là sự xuất hiện của

chẩn đoán bệnh và giai đoạn bệnh không có sự chính xác. Trong các phương
pháp chẩn đoán chỉ duy nhất việc sinh thiết phổi để chẩn đoán là chính xác
nhất. Tuy nhiên, việc sinh thiết phổi có nhiều biến chứng, thậm chí là tử vong
[23]. Do vậy việc chẩn đoán bằng các phương pháp không xâm lấn là hết sức
quan trọng. Và 2 phương pháp quan trọng để chẩn đoán là đo chức năng hô
hấp và đánh giá cấu trúc của phổi trên phim CT độ phân giải cao (HRCT).
Trong việc chẩn đoán BOS thì đo chức năng hô hấp là quan trọng nhất. Theo
viện y tế quốc gia Hoa Kỳ (NIH) năm 2014 để chẩn đoán BOS sau ghép tế
bào gốc gồm các tiêu chí sau:
Bảng 1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán BOS theo NIH 2014
Nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán GVHD mạn ở một cơ quan bằng lâm sàng
hoặc sinh thiết ở một cơ quan khác thì BOS tại phổi sẽ được chẩn đoán nếu
đáp ứng đủ các tiêu chí sau:
A. FEV1/FVC < 0.7 dự đoán.
B. FEV1< 75% dự đoán và giảm 10% trong 2 năm.
 FEV1 không phục hồi 75% sau sử dụng salbutamol.
 Mức tuyệt đối FEV1 duy trì sau 2 năm.
C. Hiện tại không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp trên các xét
nghiệm vi sinh và chẩn đoán hình ảnh.
D. Có bằng chứng trên mô bệnh học của BOS hoặc ít nhất một biểu hiện
khác của GVHD mạn và một trong 2 tiêu chuẩn sau:
 Dẫu hiệu của bẫy khí trên chức năng hô hấp (RV> 120%).
 Dấu hiệu của bẫy khí, giãn phế quản trên phim HRCT
Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ tiến triển thành BOS,
trong số đó trước đó được chuẩn đoán GVHD mạn, hay GVHD cấp, sự dụng
tế bào gốc từ máu ngoại vi, tuổi hiến tặng cao, nam giới, tiền sử hút thuốc,


14


sớm khi các triệu chứng lâm sàng chưa biểu hiện là rất quan trọng, vì khi có biểu
hiện lâm sàng thì các triệu chứng này không thể đảo ngược và chỉ có thể tiến
triển nặng thêm, dẫn đến tỉ lệ tử vong rất cao ở nhóm bệnh nhân này.
1.2. Rối loạn thông khí mãn tính (Chronic lung allograft dysfuntion -CLAD)
Rối loạn chức năng thông khí: Có thể là hậu quả của các tổn thương
phổi kẽ, các tổn thương do bệnh ghép chống chủ. Các tổn thương thường ở
các đường dẫn khí nhỏ và tổn thương lâu gây nên xơ, chít hẹp các đường dẫn
khí. Các triệu chứng của bệnh phổi mạn tính do suy giảm chức năng thông khí
ở mức độ nhẹ thường ít khi có biểu hiên trên lâm sàng cũng như X- quang [2],
[30]. Nghiên cứu của Clark JG và cộng sự năm 1989, trên 52 bệnh nhân nhi
ghép tế bào gốc đồng loại cho thấy các thể tích TLC và độ khuếch tán DLCO
trong giới hạn bình thường chỉ khoảng 62%. Các yếu tố nguy cơ của rối loạn
chức năng hô hấp bao gồm: tuổi, tiền sử hút thuốc, các bệnh lý cấp- man tính
đường hô hấp dưới và nhiễm virus đường hô hấp trong giai đoạn đầu sau
ghép. Nhưng thực chất sinh lý bệnh gây nên hậu quả trên thì chưa được biết
rõ [31], [32]. Hai nguyễn nhân được đề cập nhiều nhất gây CLAD là BOS và
RAS (Hội chứng rối loạn thông khí hạn chế sau ghép đồng loài- Restrictive
allograft syndrome).
Khác với BOS đã đề cập ở trên thì RAS mới được quan tâm gần đây.
So với BOS thì RAS là rối loạn thông khí hạn chế đặc trưng bởi thâm nhiễm
nhu mô và hình ảnh viêm phổi màng phổi, xơ hóa phế nang trên mô bệnh học
[33]. Cũng như BOS thì RAS cũng chưa thực sự có một tiêu chuẩn chẩn đoán
rõ ràng. Báo cáo của Sato và cộng sự sử dụng sự giảm TLC > 10% để chẩn
đoán bệnh nhân RLTKHC [34], trong khi Todd và cộng sự sử dụng giảm
FVC> 20% [35], Verleden và cộng sự sử dụng kết hợp cảTLC và FEV1 / FVC
để đánh giá [36]. Và khi được chẩn đoán RAS thì thì thời gian sống trung
bình của bệnh nhân trong khoảng từ 6-18 tháng [37]. Tỉ lệ mắc RAS ở nhóm


16

17

 Khí máu động mạch
1.3.2. Phế thân ký
Phế thân ký (plethysmography) là phương pháp thăm dò chức năng hô
hấp cổ điển, ra đời từ thế kỷ 19 bởi các tác giả Bert (1878), Gad (1881) và
được các tác giả Dubois, Matthys đưa vào sử dụng trên lâm sàng từ thập niên
1950. Và đây được coi là tiêu chuẩn vàng trong thăm dò chức năng hô hấp.
Khác với hô hấp ký là chỉ đánh giá được các chỉ số về hạn chế luông khí thở
ra, trong khi đó phế thân ký có thể giúp ta đánh giá thêm các chỉ số về kháng
lực ở đường thở cũng như ứ khí phế nang, cũng như thể tích TLC [41]. Vì vậy
không chỉ đánh giá được rối loạn thông khí tắc nghẽn mà phế thân kế giúp ta
có thể đánh giá được cả rối loạn thông khí hạn chế.
Để đo phế thân ký ta có một hệ thống được gọi là phế thân kế bao gồm
buồng đo và các cảm biến. Nguyên tắc ký dựa trên nguyên lý định luật Boyle:
Trong điều kiện đẳng nhiệt sự thay đổi về áp suất sẽ tỉ lệ nghịch với thể tích.
Hay có thể biểu diễn dưới dạng công thức: P1V1= P2V2. Trong thực tế: Các
máy đo thường sự dụng trên lâm sàng hiện nay phát hiện sự thay đổi áp xuất
của hộp kết với sự thay đổi của tốc độ dòng chảy hoặc áp lực tại miệng trong
điều kiện thở xác định qua đó phát hiện các thể tích phổi và kháng lực đường
thở [41].


18

A

B

C