B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y DC HI PHềNG

TRN TH THY

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM DịCH Tễ HọC, LÂM
SàNG,
CậN LÂM SàNG VIÊM PHổI Có NHIễM
ADENOVIRUS
ở TRẻ EM Từ 2 THáNG ĐếN DƯớI 5 TUổI
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG

LUN VN THC S Y HC


HI PHềNG - 2018
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y DC HI PHềNG

TRN TH THY

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM DịCH Tễ HọC, LÂM
SàNG,
CậN LÂM SàNG VIÊM PHổI Có NHIễM
ADENOVIRUS

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm
ơn PGS.TS Đào Minh Tuấn và TS.BS Phạm Thu Hiền những người
đã trực tiếp hướng dẫn, truyền thụ kiến thức và có nhiều ý kiến
đóng góp quý báu để tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy, cô trong hội đồng
chấm luận văn đã chỉ dạy và đóng góp nhiều ý kiến để tôi hoàn
thiện luận văn của mình.
Cuối cùng với những tình cảm tốt đẹp nhất tôi xin gửi lời cảm
ơn tới gia đình, người thân, bạn bè và đồng nghiệp đã chia sẻ, động
viên giúp đỡ tôi hết lòng để tôi hoàn thành luận văn này.
Hải Phòng, ngày tháng năm 2018

Trần Thị Thủy


LỜI CAM ĐOAN
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự
hướng dẫn của PGS.TS Đào Minh Tuấn và TS.BS Phạm Thu Hiền.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào
khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu hoàn toàn chính
xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của
Bệnh viện Nhi Trung Ương.
Tôi xin chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam đoan này
Hải Phòng, ngày tháng năm 2018
Tác giả

Trần Thị Thủy




Pseudomonas aeruginosa

PCR

Phản ứng khếch đại chuỗi gen

RSV

Respiratory Synticyal Virus

S. aureus

Staphylococcus aureus

S. mitis

Streptococcus mitis

S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

SDD

Suy dinh dưỡng

SHH

Suy hô hấp

1.2.5. Điều trị 15
1.2.6. Phòng bệnh 18
1.3. Các nghiên cứu gần đây về viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ em 18
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới 18
1.3.2 Các nghiên cứu ở việt nam 19
1.4. Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng viêm phổi có nhiễm adenovirus
19
1.4.1. Thông tin nhân khẩu học 19
1.4.2. Các bệnh kèm theo 20
1.4.3. Các yếu tố khác 20

CHƯƠNG 2 22
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22


2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu 22
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu 24
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: 25
2.2.3. Nội dung nghiên cứu 25
2.2.4. Xử lý số liệu 31
2.3. Vấn đề đạo đức nghiên cứu 32

CHƯƠNG 3 33
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33
3.1. Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu 33
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 39
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng 39


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tình trạng bệnh và tiền sử của trẻ 35
Bảng 3.2. Tình trạng bệnh và đặc điểm dinh dưỡng của trẻ 36
Bảng 3.3. Tình trạng bệnh và đặc điểm bệnh sử 37
Bảng 3.4. Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân 39
Bảng 3.5. Đặc điểm hô hấp của bệnh nhân 40
Bảng 3.6. Các biểu hiện ngoài phổi 40
Bảng 3.7. Đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân 42
Bảng 3.8. Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân 43
Bảng 3.9. Đồng nhiễm vi khuẩn 44
Bảng 3.10. Đồng nhiễm virus 45
Bảng 3.11. Tình trạng điều trị của bệnh nhân 46
Bảng 3.12. Liên quan giữa mắc viêm phổi nặng và đặc điểm
chung 47
Bảng 3.13. Liên quan giữa mức độ nặng và tiền sử sản khoa 48
Bảng 3.14. Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm tiền sử
bệnh của trẻ 49
Bảng 3.15. Liên quan giữa mức độ nặng và x-quang của bệnh
nhân 50
Bảng 3.16. Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm cận lâm
sàng của bệnh nhân 51
Bảng 3.17. Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm đồng
nhiễm vi khuẩn và virus 53


Bảng 3.18. Hồi quy đa biến phân tích một số yếu tố liên quan
đến tình trạng viêm phổi nặng 54



Streptococus Pneumoniae, Haemophilus influenzace và Moracella catarhalis….
thì còn gặp các nguyên nhân viêm phổi do vius.
Viêm phổi do virus xảy ra với tần suất cao nhất ở lứa tuổi 2-3 tuổi, sau
đó giảm dần. Mùa hay gặp nhất là vào mùa đông (lạnh và ẩm ). Hình thái
và mức độ nặng của viêm phổi do virus thay đổi theo một số yếu tố như
tuổi, mùa, trạng thái miễn dịch của trẻ và các yếu tố liên quan đến môi
trường sống (đông đúc, chật chội) [8]
Một phân tích dựa trên 51 nghiên cứu với 56091 trẻ viêm phổi phải
nhập viện cho thấy có 50,4% trường hợp xác định được căn nguyên vius.
Trong đó ghi nhận 5,8% là viêm phổi có nhiễm adenovirus [9]. Tuy không
phải tác nhân hay gặp nhưng các trường hợp này thường nặng, có tỷ lệ tử
vong cao [10], để lại di chứng, dặc biệt ở trẻ nhỏ và người có cơ địa suy
giảm miễn dịch [10],[11].


2

Viêm phổi có nhiễm adenovirus dễ chẩn đoán nhầm với viêm phổi do
vi khuẩn, các triệu chứng lâm sàng tiến triển nhanh mặc dù đã sử dụng liệu
pháp kháng sinh. Bệnh khó phòng tránh, dễ lây nhiễm và tái phát. Hiện
nay, viêm phổi có nhiễm adenovirus có xu hướng gia tăng và tạo thành
dich lớn trong cộng đồng.
Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ
học, lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ em từ 2
tháng đến dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương” nhằm hai mục tiêu:
1.

Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh
nhân viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi điều
trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 6 /2017 - 6 / 2018

+ Viêm phổi cộng đồng: là tình trạng viêm cấp tính nhu mô phổi mà
người bệnh mắc phải tình trạng nhiễm khuẩn này tại cộng đồng [9].
+ Viêm phổi bệnh viện: là các trường hợp viêm phổi xảy ra sau khi
nhập viện 48 giờ.


4

1.2. Bệnh viêm phổi có nhiễm adenovirus
1.2.1. Đặc điểm sinh học của adenovirus
1.2.1.1. Cấu trúc hạt virus
Adenovirus là những virus không có vỏ bọc, chứa DNA mạch kép,
đường kính từ 70 – 90nm. Capsid có hình đa giác đều đối xứng tạo nên bởi
252 capsome. Có 2 loại capsome chính: 240 capsome loại hexon nằm trên 20
mặt hình đa giác đều và 12 capsome loại Penton nằm ở 12 đỉnh của hình đa
giác đều. Mỗi penton mang một sợi nhô ra bên ngoài và tận cùng bởi một
khối hình cầu nhỏ. Genome DNA kép, dạng thẳng, mã hóa cho một lượng lớn
protein cấu trúc và không cấu trúc. Protein cấu trúc gồm 10 phân tử trong đó
3 phân tử polypetid tạo hexon, 1 phân tử polypetid tạo penton và 1 phân tử
glycoprotein tạo sợi đỉnh. Cả 5 phân tử này nằm trên bề mặt hạt virut còn các
phân tử khác nằm bên trong hạt [22]
1.2.1.2. Cấu trúc kháng nguyên của virus
Adenovirus có cấu trúc kháng nguyên phức tạp. Có 3 loại kháng nguyên
cấu trúc capsid đó là:
- Hexon mang tính đặc hiệu nhóm, thứ nhóm và type.
- Penton mang tính đặc hiệu nhóm và thứ nhóm.
- Sợi mang tính đặc hiệu thứ nhóm và type.
Kháng thể trong huyết thanh sẽ tương tác với các kháng nguyên trong
phản ứng trung hòa và ức chế ngưng kết hồng cầu. Khi adenovirus nhân lên
trong tế bào nuôi cấy còn phát hiện nhiều kháng nguyên khác mang tính cảm

nên rất dễ nhầm lẫn với bệnh viêm đường hô hấp cấp do các virus khác vào
mùa xuân hoặc với bệnh sốt Dengue vào đầu mùa hè khi bệnh không có thể
viêm kết mạc cấp nổi trội [24].
1.2.2.2. Nguồn truyền nhiễm
- Ổ chứa adenovirus là người. Bệnh nhân là nguồn truyền nhiễm trong
suốt thời kỳ mắc bệnh.
- Thời gian ủ bệnh: từ 5-12 ngày, trung bình là 8 ngày, có thể kéo dài trên
12 ngày.


6

- Thời kỳ lây truyền: Bệnh bắt đầu lây truyền vào cuối thời kỳ ủ bệnh và
kéo dài đến 14 ngày sau khi phát bệnh hoặc có thể lâu hơn khi cơ thể vẫn còn
đào thải adenovirus ra ngoài [22].
1.2.2.3. Phương thức lây truyền
Bệnh lây truyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua đường hô
hấp; có thể lây qua niêm mạc do bơi lội hoặc nguồn nước rửa bị ô nhiễm dịch
tiết từ mắt, mũi, phân của bệnh nhân hoặc tiếp xúc gián tiếp qua đồ dùng của
bệnh nhân bị nhiễm adenovirus. Sự lây truyền của bệnh thường xảy ra ở
phòng khám bệnh, đặc biệt là ở phòng khám mắt. Các nhân viên y tế dễ bị lây
bệnh và từ đó có thể là nguồn lây truyền sang những thành viên khác trong
gia đình và những người xung quanh. Bệnh cũng có thể lây truyền qua giọt
nước bọt như những hạt khí dung bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bể
bơi bị nhiễm adenovirus [22].
1.2.2.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch
Viêm phổi có nhiễm adenovirus có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Trên 90%
trẻ sơ sinh có kháng thể với một số type adenovirus phổ biến do được truyền
từ mẹ qua rau thai, vì vậy trẻ được bảo vệ cho đến 6 tháng đầu đời. Sau 6
tháng, chỉ còn 14% trẻ còn đáp ứng miễn dịch tự nhiên với adenovirus. Tỉ lệ

xuống dưới. Hệ thống biểu mô lông chuyển bị tổn thương trực tiếp dẫn đến tắc
nghẽn đường thở do phù nề, tăng tiết, ứ đọng dịch và do các mảnh vỡ tế bào. Ở
trẻ nhỏ do đường thở nhỏ nên quá trình này đặc biệt nghiêm trọng [25]
Adenovirus đi vào tế bào vật chủ bằng hai cơ chế phối hợp. Đầu tiên,
virus bám vào tế bào vật chủ bằng cách liên kết các sợi fiber với các thụ thể
của tế bào chủ. Các protein fiber có 3 nhánh: một đuôi N-terminal tương tác
với các phân tử Penton base, một miền trục trung tâm, và một miền hình cầu Cterminal. Thụ thể bề mặt tế bào chủ bao gồm CD46 và CAR (Coxsackievirus
Adenovirus Receptor). CD46 hoạt động như các thụ thể đặc hiệu đối với nhóm
adenovirus type B, trong khi CAR là thụ thể của tất cả các type huyết thanh
khác. Các phức hệ phù hợp mô (major histocompatibility complex - MHC) và
dư lượng axit sialic cũng có thể đóng góp vào giai đoạn này.


8

Sau khi bám dính, một pepton base của adenovirus tương tác với một αv
intergrin đồng thụ thể trên bề mặt tế bào chủ. Sự tương tác này hoạt hóa phản
ứng trùng hợp actin, dẫn đến quá trình nội thực bào, do đó adenovirus dược
đưa vào trong tế bào vật chủ qua lõm áo trên màng (túi clathrin) [26]
1.2.3.2. Sự nhân lên và giải phóng của virus
Sau khi đi vào trong tế bào vật chủ, hạt virus sẽ thoát ra khỏi túi nội thực
bào (endosome) nhờ pH trong endosome thay đổi, bị vỡ ra giải phóng
nucleocapsid. Vi ống gắn với hexon và vận chuyển hạt nucleocapsid này vào
gần lỗ màng nhân. Vỏ capsid bị phân giải, DNA được giải phóng và vào nhân
qua lỗ màng nhân, thực hiện quá trình biểu hiện gen (gen expression): nhân
đôi, phiên mã, dịch mã. Sau đó tổng hợp các thành phần của virus để thực
hiện việc lắp ráp tạo thành các hạt virus hoàn chỉnh. Sau khi được hình thành,
các hạt virus hoàn chỉnh thoát ra ngoài, gây vỡ tế bào chủ và lây nhiễm cho
các tế bào khác [26]
1.2.3.3.Phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch của vật chủ

hô hấp khác, với sự hiện diện của thể vùi trong nhân. Trong viêm phổi nặng
giải phẫu bệnh có hình ảnh viêm hoại tử phế quản, tiểu phế quản. Cùng với đó
là sự xâm nhập của tế bào đơn nhân, hoại tử biểu mô, phá hủy lớp màng
hyaline. Các tế bào lông chuyển và các tế bào hình đài tiết nhầy biến mất, bó
sợi cơ và sợi đàn hồi bị phân tán. Thông thường, các tế bào biểu mô có hình
dạng đặc trưng khi nhiễm adenovirus. Những tế bào bệnh bị trương phồng và
mất màng nhân, các thành phần của nhân di chuyển vào tế bào chất. Có hiện
tượng phù mạch, tách thành, và đôi khi có huyết khối [25]
- Ngoài phổi, Adenovirus còn gây các biều hiện ở gan. Có thể phân lập
được virus từ mẫu bệnh phẩm gan. Kiểm tra dưới kính hiển vi điện tử phát
hiện được các hạt vùi do adenovirus trong nhân tế bào gan. Thông qua đường
máu, virus có thể xâm nhập hệ thống thần kinh trung ương. Hầu hết bệnh
nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương adenovirus là những bệnh nhân có


10

viêm phổi trước dó. Giải phẫu bệnh mô thần kinh cho thấy hình ảnh phù nề,
xung huyết, thâm nhiễm quanh mạch của tế bào lympho, cùng với những hạt
vùi lớn trong nhân tế bào thần kinh. Ngoài ra, còn ghi nhận sự tác động của
adenovirus lên các tế bào, mô cơ quan khác trong cơ thể như tế bào biểu mô
ống thận, biểu mô dạ dày ruột, hạch bạch huyết, cơ vân.
Sự kiện miễn dịch:
- Các tế bào miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh
sinh. Các tế bào biểu mô nhiễm virus làm xuất hiện một chuỗi các sự kiện của
miễn dịch bẩm sinh. Tế bào biểu mô bị nhiễm tiết ra IL-1, IL-6, IL-8 và các
yếu tố hòa tan khác thu hút và kích hoạt các tế bào miễn dịch. Cuối cùng,
TCD8+ tấn công tế bào nhiễm virus gây ly giải tế bào. Các yếu tố bề mặt tế
bào tạo điều kiện dẫn đường cho tế bào lympho đến mô phổi vẫn đang được
nghiên cứu. Các phản ứng tại chỗ do nhiễm adenovirus phụ thuộc cơ quan

trên 12 trẻ viêm phổi nặng và ở 13 trong 16 trẻ tử vong. TNFα thường có
trong huyết thanh của các trường hợp tử vong, 2 trong số 12 bệnh nhân nặng
nhưng không tử vong và không tìm thấy ở nhóm trung bình. IL8 đã được ghi
nhận ở cả 3 nhóm, nhưng giá trị cao nhất ở nhóm tử vong. Phức hợp kháng
thể (có chứa IgG) đã được tìm thấy trong 7 trong số 16 trẻ tử vong. Những
trường hợp tăng nồng độ IL6, IL8, và TNFα là những trẻ có giảm tưới máu tổ
chức, sốt cao, co giật và sốc nhiễm trùng. Năm trong số 10 trẻ viêm phổi nặng
và tử vong có tự kháng thể kháng cơ trơn trong máu [28]. Nhiều nghiên cứu
khác cũng chỉ ra rằng, sự có mặt IL-6, IL-8, và TNF-a có liên quan đáng kể
với viêm phổi adenovirus nặng và tử vong. Hơn nữa, nồng độ các cytokine
tương quan chặt chẽ với biểu hiện lâm sàng, do vậy rất khó phân biệt với
nhiễm khuẩn, đặc biệt những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram
âm. Một số báo cáo cho thấy tỷ lệ tử vong liên quan đến adenovirus thường là
thấp, tuy nhiên ở trẻ suy dinh dưỡng với nhiễm trùng hô hấp nặng nguy cơ tử
vong cao gấp 2-3 lân so với trẻ khỏe mạnh. Ngoài ra, ở những bệnh nhân


12

ghép tạng hoặc suy giảm miễn dịch, nhiễm adenovirus có thể dẫn đến nhiễm
trùng lan tỏa, với tỷ lệ tử vong> 53% [29],[30].
1.2.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi có nhiễm adenovirus
1.2.4.1. Lâm sàng
Triệu chứng đường hô hấp
Viêm phổi có nhiễm adenovirus thường gặp ở trẻ trên 6 tháng tuổi, đặc
biệt cao ở lứa tuổi từ 6-12 tháng, hiếm gặp ở thời kỳ sơ sinh. Phần lớn các
trường hợp có biểu hiện của hội chứng viêm long đường hô hấp trên trước đó
vài ngày. Thời kỳ nung bệnh từ 6 – 8 ngày. Bệnh đột ngột với sốt cao 39 0C,
ho, chảy nước mũi, mệt mỏi, đau đầu, đau họng, khàn tiếng, viêm kết mạc và
tiêu chảy. Thông thường trong gia đình cũng có người bị bệnh với biểu hiện

virus có khả năng gây độc cho tế bào. Trong môi trường nuôi cấy virus, nhận
thấy các protein này được tổng hợp với số lượng vượt quá nhu cầu cho việc
lắp ráp các virion hoàn chỉnh, được giải phóng vào máu kéo dài và có thể gây
tổn thương lan tỏa cho các tế bào nội mô. Một giải thuyết khác là do sự lưu
hành của phức hợp kháng thể kháng nguyên adenovirus gây độc đến các tế
bào trong môi trường nuôi cấy. Đã có báo cáo về một số trường hợp viêm
phổi nặng do adenovirus có hội chứng Reye với các biểu hiện rối loạn chức
năng gan, và não [35].
1.2.4.2. Cận lâm sàng
 X- quang ngực thẳng
Hình ảnh thâm nhiễm lan tỏa, thường là cả hai bên. Hiếm khi, có tràn
dịch màng phổi hoặc hạch trung thất. Hình ảnh X-quang thường gặp là ứ khí
phổi, đám mờ rải rác, dày thành phế quản, có thể có các vùng xẹp phổi. Rốn phổi
có thể đậm nhưng rốn phổi lớn do hạch to thường không gặp. Các triệu chứng X
quang vẫn tồn tại trong 2 đến 4 tuần và thay đổi chậm [11], [31], [36].
 Xét nghiệm máu
Mặc dù ít khi thấy có sự thay đổi về số lượng bạch cầu, nhưng có thể
giảm số lượng tế bào lympho trước hoặc lúc có dấu hiệu khởi phát trên lâm