B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

TRN THIấN TI

KHảO SáT ĐặC ĐIểM DịCH Tế, LÂM SàNG Và CậN LÂM
SàNG
BệNH NHÂN LUPUS BAN Đỏ ĐếN KHáM Và ĐIềU TRị
TạI PHòNG KHáM Dị ứNG MIễN DịCH LÂM SàNG,
Bệnh Viện ĐạI HọC Y DƯợC TP.HCM Từ 01/7/2018 ĐếN
01/7/2019

CNG LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI - 2018


B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

TRN THIấN TI
KHảO SáT ĐặC ĐIểM DịCH Tế, LÂM SàNG Và CậN LÂM
SàNG
BệNH NHÂN LUPUS BAN Đỏ ĐếN KHáM Và ĐIềU TRị
TạI PHòNG KHáM Dị ứNG MIễN DịCH LÂM SàNG,
Bệnh Viện ĐạI HọC Y DƯợC TP.HCM Từ 01/7/2018 ĐếN

1.4. ĐIỀU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG..........................................15
1.4.1. Các thuốc chống viêm không phải steroid....................................15
1.4.2. Thuốc chống sốt rét.......................................................................15
1.4.3. Corticoid........................................................................................15
1.4.4. Thuốc ức chế miễn dịch................................................................17
1.5. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH DỊCH THỂ TRONG LUPUS THẬN........18
1.5.1. Các tự kháng thể............................................................................18
1.5.2. Các bất thường miễn dịch khác.....................................................19
1.6. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH TẾ BÀO......................................................21


1.7. TỔNG QUAN VỀ TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN SLE......................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........26
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................26
2.2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU..................................................................28
2.3. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU......................................28
2.4. CỠ MẪU..............................................................................................28
2.5. PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU...........................................................29
2.6. QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU........................................29
2.7. CÁC CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU..............................................................29
2.8. THU THẬP VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU.............................................33
2.9. SAI SỐ VÀ KHỐNG CHẾ SAI SỐ.....................................................33
2.10. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU................................................................33
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................35
3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.........................................35
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi.........................................................35
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính..................................................35
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo nơi cư trú................................................36
3.1.4. Đặc điểm các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997, SLEDAI-2K
ở lần khám đầu tiên......................................................................36

: Complement (Bổ thể)
: Double straines-desoxyribo nucleic acid (Chuỗi kép DNA)
: Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay

HTCH
Ig
ISN
KT
LBĐHT
RPS
SLE
SLEDAI

(Phương pháp hấp thụ miễn dịch gắn men)
: Hội chứng thận hư
: Immuno globulin (Globulin miễn dịch)
: Internal Society Nephropogy (Hội quốc tế thận học)
: Kháng thể
: Lupus ban đỏ hệ thống
: Renal Pathology Society (Hội bệnh học thận)
: Systemic Lupus Erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống)
: Systemic lupus erythrmatosus disese action index
(Chỉ số hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1:

Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE....6


Thay đổi các biểu hiện lâm sàng.............................................39

Bảng 3.5:

Thay đổi kháng thể kháng nhân..............................................39

Bảng 3.6:

Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA........................................40

Bảng 3.7:

Thay đổi kháng thể kháng Sm.................................................40

Bảng 3.8:

Thay đổi nồng độ bổ thể C3 trong huyết thanh.......................40

Bảng 3.9:

Thay đổi nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh.......................40

Bảng 3.10:

Cải thiện các giá trị huyết học trước và sau điều trị................41

Bảng 3.11:

Thay đổi hồng cầu niệu, bạch cầu niệu...................................41


Tỉ lệ nơi cư trú của đối tượng tham gia nghiên cứu................36

Biểu đồ 3.4.

Đặc điểm tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997....................37

Biểu đồ 3.5.

Chỉ số mức độ hoạt động của bệnh.........................................38

Biểu đồ 3.6.

Tỉ lệ bệnh nhân có chỉ định nhập viện ở lần khám đầu tiên và
lần tái khám sau 3 tháng..........................................................43


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch...................................12

Hình 1.2.

Viêm cầu thận lupus tăng sinh....................................................12

Hình 1.3.

Viêm cầu thận lupus màng..........................................................12

kháng nguyên nhân của cơ thể trong đó có hai tự kháng thể quan trọng nhất là
kháng thể kháng chuỗi kép DNA (ds-DNA) và kháng thể kháng nhân (ANA).
Do vậy các tự kháng thể này đã được các nhà khoa học đưa vào tiêu chuẩn
chẩn đoán SLE. Giảm bổ thể C3, C4 cũng là biểu hiện rối loạn miễn dịch
quan trọng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh
SLE. Nồng độ C3, C4 có thể giảm trước khi xuất hiện các đợt cấp và thường
trở về bình thường trong giai đoạn bệnh ổn định do đó cùng với sự thay đổi
hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA, sự thay đổi nồng độ các thành phần bổ thể


2

C3, C4 đã được nhiều tác giả sử dụng không chỉ trong chẩn đoán và tiên
lượng bệnh mà còn cả trong việc đánh giá hiệu quả điều trị bệnh SLE [9] [17].
Về điều trị trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu chứng
minh vai trò của việc sử dụng các thuốc corticoide, thuốc gây độc tế bào để
điều trị lupus nhằm các mục đích hạn chế tử vong, duy trì chất lượng cuộc
sống cho người bệnh [2].
Hiện nay, bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM là bệnh viện tuyến cuối
và là một trong những bệnh viện hàng đầu của cả nước. Bệnh viện cũng là nơi
đầu tiên tại miền Nam triển khai chuyên ngành Dị ứng miễn dịch lâm sàng.
Phòng khám Dị ứng miễn dịch lâm sàng của bệnh viện đã đi vào hoạt động từ
tháng 6 năm 2013, tiếp nhận khám và điều trị các bệnh nhân bệnh dị ứng và
tự miễn. Trong nhóm bệnh nhân bệnh tự miễn đến khám, các bệnh lý thường
gặp nhất là lupus ban đỏ, xơ cứng bì, viêm bì cơ, viêm mạch v.v…Trong đó tỷ
lệ bệnh lupus ban đỏ chiếm đa số. Và từ trước đến nay chưa có một nghiên
cứu nào được thực hiện tại đây để đánh giá về đặc điểm bệnh nhân bệnh lupus
đến điều trị tại phòng khám. Từ thực tiễn trên, chúng tôi quyết định thực hiện
đề tài “Khảo sát đặc điểm dịch tễ, cận lâm sàng và lâm sàng bệnh nhân
bệnh lupus ban đỏ đến khám và điều trị tại phòng khám Dị ứng miễn dịch

Năm 1895 - 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn
thân của bệnh lupus ban đỏ: viêm khớp, viêm phổi và các biểu hiện ở thận, ở
hệ thần kinh… đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc
và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh đặc biệt có ban đỏ xuất hiện.
Nửa đầu thế kỷ XX ghi nhận những biểu hiện mô học của bệnh: các tổn
thương cầu thận được thấy trên 23 ca bệnh và tới năm 1942 Klemperer và
Bachs đã đưa hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo.
Năm 1948, Hargraves và cộng sự đã phát hiện ra tế bào LE. Năm 1950,
Hassik tìm ra yếu tố miễn dịch có vai trò quan trọng trong sự hình thành tế
bào LE, quan điểm về một bệnh tự miễn được hình thành.
Cuối cùng sự phát hiện kháng thể kháng nhân do Coons và Frion năm
1957 đã dẫn đến sự tìm ra một loạt các tự kháng thể khác, đánh dấu một mốc
quan trọng khẳng định lupus ban đỏ là một bệnh tự miễn [5] [6] .


4

1.2. SINH BỆNH HỌC CỦA SLE
Cho đến nay nguyên nhân gây bệnh SLE vẫn còn chưa được biết rõ. Tuy
vậy phần lớn các nghiên cứu gợi ý rằng các yếu tố như: di truyền, hoóc môn
giới tính, môi trường đóng vai trò quan trọng trong bệnh nguyên SLE [5].
1.2.1. Vai trò yếu tố gen [9] [24]
Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus. Tỉ lệ mắc bệnh lupus khác nhau
có ý nghĩa giữa các chủng tộc do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau.
Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so với
người da trắng (Reveille và cộng sự 1998) [26]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh
đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh lupus ở những đứa trẻ sinh đôi cùng
trứng là 34% trong khi đó ở trẻ sinh đôi khác trứng chỉ là 3% và tỉ lệ đồng
dương tính kháng thể kháng nhân ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao,

gắn với mảnh Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI, IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc
ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố di truyền.
1.2.2. Vai trò của yếu tố môi trường [9] [18][24]
Mặc dù yếu tố gen và hoóc môn là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy
cảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của
bệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố
ngoại sinh.


6

Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE
Các yếu tố hóa lý
Các amin thơm
Thuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin.
Isoniazid, penicillamine
Thuốc tránh thai
Thuốc lá
Thuốc nhuộm tóc
Tia cực tím
Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)
L-canavanin (mầm các củ)
Các yếu tố nhiễm khuẩn
DNA vi khuẩn
Nội độc tố
Virus
Người ta đã gây tổn thương lupus trên da thực nghiệm bằng cách chiếu
liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet lighte B) lên cùng
một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLE thông qua
một số cơ chế: làm thay đổi DNA và các protein nội bào biến chúng thành các

1.3. CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG TRONG SLE. [2] [6] [4] [15] [27] [28]
1.3.1 Các biểu hiện ở cơ xương khớp
- Đau cơ, đau khớp là dấu hiệu hay gặp và thường là dấu hiệu khởi
phát bệnh.
- Viêm khớp đơn thuần: Có thể gặp ở một hay nhiều khớp, có thể di
chuyển từ khớp này sang khớp khác. Không có cứng khớp buổi sáng, không
có sưng nóng đỏ, không có biến dạng xương khớp. Trên X-quang không có


8

hình ảnh mòn xương, gai xương hoặc hẹp dính khe khớp. Có thể gặp biến
dạng ngón tay hình thoi, hoặc biến dạng cả trục khớp hình thành một bệnh
thấp kiểu Jaccoud, nhưng rất ít gặp.
- Hoại tử xương vô khuẩn: Thường gặp ở cực trên xương đùi, lồi cầu
xương đùi, thân xương chày hoặc đầu xương cánh tay mà không phải do
corticoid.
- Viêm cơ, loạn dưỡng cơ: Có thể thấy xâm nhập bạch cầu qua sinh
thiết cơ và có tăng men cơ qua xét nghiệm.
- Viêm khớp nhiễm trùng: Thường gặp ở khớp gối, do các chủng vi
khuẩn sinh mủ gây nên
1.3.2. Các biểu hiện tại thận – tổn thương thận lupus
Tỉ lệ viêm thận lupus phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán
lupus. Tỉ lệ viêm thận lupus cộng dồn cao nhất ở chủng tộc châu Á khoảng
55% - 70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỉ lệ thấp
nhất là người Caucasians (14%). Mức độ nặng của viêm thận lupus cũng thay
đổi theo chủng tộc và mang tính cá thể chủ yếu ở người da đen, người vùng
Địa trung hải và người dân châu Á. Hơn nữa, tình trạng viêm thận lupus nặng
hay gặp ở lứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi.
Hiện nay, nhờ sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng có hiệu quả thuốc ức

màng tinh hoàn (ở nam giới).
 Protein niệu: > 3,5 g/24 giờ hoặc > 50 mg/m2 da/giờ. Trong nước
tiểu có mỡ chiết quang, trụ trong, hồng cầu.
 Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương:


10

+ Protid < 60 g/l.
+ Albumin < 35 g/l.
+ A/G < 1.
+ α2 tăng, β tăng. Trong lupus hoặc các bệnh hệ thống khác gây
hội chứng thận hư thường có tăng gama (γ).
 Điện di protein miễn dịch: IgG giảm, IgM tăng, IgA giảm.
 Xét nghiệm C3, C4 giảm
 Tăng cholesterol, triglycerid huyết tương:
 Do giảm áp lực keo do mất albumin qua màng lọc cầu thận gây tình
trạng bù đắp bằng việc tăng nồng độ cholesterol và triglyceridSuy
thận mạn: vô niệu, huyết áp cao, thiếu máu, phù, creatinin máu tăng
cao ở các mức độ khác nhau. Đây là nguyên nhân gây tử vong.
o Các biến chứng của hội chứng thận hư:
 Nhiễm khuẩn: Do sức đề kháng giảm vì IgM giảm và C3PA làm
giảm khả năng thực bào. Có thể gặp:
 Nhiễm khuẩn huyết.
 Viêm mô, viêm tế bào.
 Viêm màng bụng tiên phát do phế cầu và các vi khuẩn khác.
 Viêm phế quản, viêm phổi.
 Zona.
 Rối loạn nước, điện giải: Đặc biệt Na+ huyết tương giảm do pha
loãng; giảm Ca++ máu nên có thể có triệu chứng tetani; kali máu


12

trong máu mà biểu hiện trong nước tiểu tối thiểu chỉ gặp một vài hồng cầu,
bạch cầu hoặc bình thường.
o Bệnh mạch máu trong tổn thương thận lupus là không hay gặp và
thường liên quan đến tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm mạch.
Những trường hợp này thường liên quan với hội chứng kháng phospholipid.
Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là hội chứng thận hư.
- Lupus do thuốc: Một số loại thuốc có thể gây ra hội chứng giống như
lupus (lupus –like syndrome) như procainamid, hydralazin...Trong hội chứng
này đôi khi cũng có thể gặp viêm cầu thận tăng sinh và hội chứng thận hư
nhưng rất hiếm.

Hình 1.1. Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch


13

Hình 1.2. Viêm cầu thận lupus tăng sinh

Hình 1.3. Viêm cầu thận lupus màng
1.3.3. Biểu hiện tim mạch
1.3.3.1 Biểu hiện ở tim
− Viêm ngoại tâm mạc là biểu hiện hay gặp nhất trong các tổn thương
tim, chiếm 20 - 40%. Tràn dịch màng ngoài tim thường không nhiều tới mức
gây ép tim.
− Viêm nội tâm mạc kiểu Libman-Sacks: Sùi các van tim và vách thất.
Lâm sàng nhiều khi khó phát hiện, phát hiện nhờ siêu âm tim, gặp ở 15 - 20%
các trường hợp Osler.

1.3.6. Biểu hiện ở máu và tổ chức tạo máu
−Thiếu máu gặp ở ít nhất 50% bệnh nhân, có thể là biểu hiện khởi phát
của bệnh.
− Giảm tiểu cầu cũng là biểu hiện hay gặp.