BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THANH CHÚC

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA
TICAGRELOR VÀ CLOPIDOGREL
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG
MẠCH VÀNH CẤP

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THANH CHÚC
MÃ SINH VIÊN: 1401074

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA
TICAGRELOR VÀ CLOPIDOGREL
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG
MẠCH VÀNH CẤP

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Ngƣời hƣớng dẫn:
ThS. Phạm Nữ Hạnh Vân
Nơi thực hiện:


Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2019

Đặng Thanh Chúc


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN............................................................................................. 2
1.1.

Một số vấn đề liên quan đến hội chứng mạch vành cấp ............................ 2

1.1.1. Khái niệm ....................................................................................................2
1.1.2. Dịch tễ của hội chứng mạch vành cấp .........................................................2
1.1.3. Điều trị hội chứng mạch vành cấp ............................................................... 2
1.2.

Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép ..........................................................4

1.2.1. Vai trò trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ..........................................4
1.2.2. Các thuốc được lựa chọn trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép .........4
1.3.

Phƣơng pháp mô hình hóa trong đánh giá chi phí-hiệu quả ....................5



Kết quả nghiên cứu .....................................................................................28

3.1.1. Kết quả tìm kiếm và ước tính các tham số đầu vào mô hình ....................28
3.1.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của phác đồ ticagrelor so với clopidogrel trong
điều trị hội chứng mạch vành cấp..........................................................................32
3.2.

Bàn luận ........................................................................................................38

3.2.1. Về các tham số đầu vào mô hình ............................................................... 38
3.2.2. Về kết quả phân tích chi phí-hiệu quả .......................................................42
3.2.3. Ưu điểm của nghiên cứu............................................................................45
3.2.4. Hạn chế của nghiên cứu ............................................................................45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU
Ký hiệu

Tiếng Anh

Tiếng Việt

ACS

Acute coronary syndromes


Đường cong chấp nhận chi phí-

curve

hiệu quả

Cost Minimization Analysis

Phân tích chi phí tối thiểu

CEAC
CMA
CP

Chi phí

CP-HQ

Chi phí-hiệu quả

CUA

Cost Benefit Analysis

Phân tích chi phí-thỏa dụng

ĐMV

Động mạch vành



Nhồi máu cơ tim

NSTEMI

Nhồi máu cơ tim không có ST
chênh lên


Ký hiệu

Tiếng Anh

Tiếng Việt
Can thiệp động mạch vành qua da

PCI
Platelet inhibition and patient

Ức chế kết tập tiểu cầu và đầu ra

Outcomes

của bệnh nhân

PSA

Probabilistic sensitivity analysis

Phân tích độ nhạy xác suất


Tài liệu tham khảo

TV

Tử vong

VNĐ

Việt Nam đồng

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

WTP

Willingness to pay

Ngưỡng sẵn sàng chi trả


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đặc điểm các nghiên cứu ..............................................................................10
Bảng 1.2. Chi phí-hiệu quả của các phác đồ .................................................................15
Bảng 2.1. Công thức tính chi phí các trạng thái trong mô hình Markov .......................23
Bảng 2.2. Các tham số dùng trong phân tích độ nhạy 1 chiều ......................................26
Bảng 3.1. Xác suất dịch chuyển sử dụng trong mô hình ...............................................28

máu cơ tim không có ST chênh lên, NMCT có ST chênh lên và đau thắt ngực không
ổn định, là một trong các nguyên nhân chính gây ra những gánh nặng bệnh tật và gánh
nặng kinh tế trên toàn thế giới [54]. Theo thống kê về bệnh tim mạch và đột quỵ của
Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, năm 2018 tại Mỹ có khoảng 720.000 người gặp biến cố
mạch vành mới (được xác định là nhồi máu cơ tim nhập viện lần đầu hoặc tử vong do
bệnh động mạch vành) và 335.000 người gặp biến cố mạch vành tái phát [60]. Ngoài
ra, cứ sau 42 giây, một người Mỹ sẽ gặp biến cố nhồi máu cơ tim một lần [38]. Tổng
chi phí để điều trị bệnh động mạch vành tại châu Âu và Mỹ (quy đổi về năm 2018) lần
lượt là 264,5 tỷ USD và 297,7 tỷ USD trong đó chi phí y tế chiếm khoảng 61% tổng số
chi phí [61], [37]. Đáng chú ý, tại Mỹ, con số này được dự đoán sẽ lên tới 1000 tỷ
USD vào năm 2035 [57].
Tại Việt Nam, cùng với các bệnh tim mạch khác, bệnh động mạch vành đang
trở thành gánh nặng cho sức khỏe cộng đồng với xu hướng tăng lên rõ rệt (từ 1,7% vào
năm 2003 tăng lên 3,4% vào năm 2007 trong mô hình bệnh tật điều trị nội trú tại bệnh
viện Tim mạch quốc gia Việt Nam [8].
Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp. Trong đó, phác đồ ticagrelor hoặc clopidogrel phối hợp aspirin là 2
phác đồ được chỉ định đầu tay trong các hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tim mạch
Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim mạch châu Âu hiện nay [32], [41]. Theo thông tư
30/2018/TT-BYT, clopidogrel được BHYT thanh toán 100% tại các bệnh viện đặc
biệt, hạng I và hạng II và nằm trong danh mục BHYT chi trả từ năm 2011. Ticagrelor
gần đây mới được đưa vào danh mục BHYT chi trả từ quý I năm 2019 với tỷ lệ chi trả
70% tại các bệnh viện đặc biệt và hạng I [1]. Tuy nhiên tại Việt Nam, bằng chứng về
chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành
1


cấp còn hạn chế. Chỉ có 1 bài báo duy nhất về chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với
clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp được công bố năm 2017 [11]. Mặc
dù vậy, kết luận về hiệu quả điều trị ở bài báo không tương đồng với nhiều quốc gia

-

Tăng huyết áp

-

Cholesterol trong máu cao

-

Đái tháo đường

-

Lịch sử gia đình có đau ngực, đau tim hay đột quỵ

-

Thiếu hoạt động thể chất

-

Hút thuốc lá [9], [10]

1.1.2. Dịch tễ của hội chứng mạch vành cấp
Bệnh tim mạch, trong đó có HCMVC là một trong những nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu thế giới [50]. Năm 2008, số ca tử vong ước tính là 17,3 triệu người,
chiếm gần 30% tổng số ca tử vong trên toàn cầu. Đáng chú ý, hơn 80% số ca tử vong
này xảy ra ở các quốc gia có thu nhập trung bình và thấp [21].
Theo thống kê về bệnh tim mạch và đột quỵ của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

ngưng kết tiểu cầu, chống đông và các biện pháp điều trị nội khoa dù bệnh nhân có
được can thiệp hay không.

-

Điều trị lâu dài

1.1.3.1.

Điều trị cụ thể

 Xác định sớm chiến lược điều trị: điều trị can thiệp động mạch vành (nong
ĐMV hoặc đặt stent) ngay hay điều trị bảo tồn dựa trên phân tầng nguy cơ.
-

Nhóm nguy cơ cao: chụp ĐMV sớm để xét can thiệp

-

Nhóm nguy cơ thấp: nên điều trị bảo tồn nội khoa

-

Nhóm nguy cơ vừa: có thể xét chụp ĐMV sớm để can thiệp

 Điều trị nội khoa cơ bản
-

Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu, chống đông như aspirin, clopidogrel,
ticagrelor, heparin, thuốc chống đông thế hệ mới Fondaparinux.

-

Các tổn thương quá phức tạp (vôi hóa, xoắn vặn, gập góc, chỗ chia nhánh,
…) mà không thể can thiệp nong hoặc đặt stent được.

-

Thất bại khi can thiệp

-

Các yếu tố dự đoán nguy cơ cao cho phẫu thuật là: tuổi cao, có nhiều bệnh
nặng kèm theo, chức năng thất trái giảm nhiều, tiểu đường, kinh nghiệm của
phẫu thuật viên, …

 Điều trị lâu dài
Việc điều trị trong giai đoạn cấp, dù có can thiệp thành công cũng không có
nghĩa là chữa khỏi bệnh. Bệnh nhân được đưa trở lại tình trạng coi như một bệnh lí của
bệnh ĐMV ổn định. Có hai tình hướng chính được điều trị duy trì là:
 Nếu bệnh nhân đã được can thiệp ĐMV tốt thì cần thiết phải duy trì các biện
pháp sau:
-

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

-

Thuốc chẹn beta giao cảm, nếu không có chống chỉ định.

-

hợp của mạng lưới fibrin) từ đó gây hẹp hoặc tắc hẳn động mạch vành. Theo dữ liệu
thực tế từ nghiên cứu APOLLO về tỉ lệ tử vong tim mạch, ở những bệnh nhân sống sót
1 năm sau khi bị NMCT thì 1 trong 5 bệnh nhân không gặp biến cố trong năm đầu tiên
sẽ tiếp tục bị NMCT, ĐQ hoặc tử vong do bệnh mạch vành trong 3 năm sau đó [55].
Chính vì vậy, liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong ngăn ngừa
biến cố thứ phát ở HCMVC.
1.2.2. Các thuốc đƣợc lựa chọn trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép
1.2.2.1.

Aspirin
spirin là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống đầu tiên được sử dụng trong

lâm sàng, với cơ chế ức chế kết tập tiểu cầu thông qua con đường thromboxane. Trong
nghiên cứu ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival: Nghiên cứu quốc tế
thứ hai về sự sống còn của bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim) thực hiện trên 17.187 bệnh
nhân NMCT cấp, aspirin uống 160 mg ngày đã làm giảm 23% (p < 0.0001) tỷ lệ tử
vong do nguyên nhân mạch máu và giảm có ý nghĩa tỷ lệ NMCT tái phát không tử
vong và ĐQ không tử vong [15]. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân mạch máu
sau 5 tuần của bệnh nhân dùng aspirin trong ISIS-2 vẫn còn ở mức cao (9,4%), do đó
nhu cầu cải thiện hơn nữa liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu trong HCMVC ngày càng
được quan tâm.
1.2.2.2.

Các thuốc ức chế thụ thể P2Y12

Sự ra đời của nhóm thuốc thienopyridine (gồm clopidogrel và ticlopidine) với
cơ chế ức chế kết tập tiểu cầu thông qua một con đường khác là tác động lên thụ thể
ADP đã làm tăng cường hơn nữa hiệu lực kháng kết tập tiểu cầu trong điều trị
HCMVC. Ticlopidine có một số tác dụng phụ quan trọng như giảm bạch cầu hạt (có
thể gây tử vong), suy tủy và tắc mật nên thuốc này càng ngày càng ít được sử dụng.

dành cho y tế còn hạn chế trong khi đó, sự phát triển của các phương pháp điều trị và
chăm sóc sức khỏe không ngừng phát triển. Đánh giá kinh tế y tế được coi là công cụ
đắc lực trong việc xác định, đo lường và so sánh CP-HQ của nhiều phương án sử dụng
các nguồn lực khác nhau.
Các phương pháp đánh giá kinh tế y tế bao gồm: phân tích giảm thiểu hóa chi
phí (CMA: Cost Minimization Analysis), phân tích chi phí-hiệu quả (CEA: Cost
5


Effectiveness Analysis), phân tích chi phí-lợi ích (CBA: Cost Benefit Analysis) và
phân tích chi phí-thỏa dụng (CUA: Cost Benefit Analysis). Một số nhà nghiên cứu trên
thế giới cho rằng CUA là một trường hợp đặc biệt của CEA. Vì vậy, trong phần
phương pháp nghiên cứu tổng quan các bài báo, ngoài những nghiên cứu CEA, chúng
tôi lựa chọn cả những nghiên cứu CUA.
1.3.1. Vai trò
Để so sánh CP-HQ của 2 phác đồ, cần tiến hành các thử nghiệm lâm sàng
(RCTs) để đo lường trực tiếp hoặc sử dụng phương pháp mô hình hóa. Tuy nhiên, với
các bệnh cần điều trị dự phòng lâu dài để ngăn ngừa các biến cố thứ phát như
HCMVC, CP-HQ của các phác đồ so sánh cần phải đánh giá trong thời gian dài thì các
RCT bộc lộ những nhược điểm nhất định: 1) Hiếm khi so sánh tất cả các phác đồ hoặc
chỉ so sánh với phác đồ không can thiệp; 2) Có thể không đủ bằng chứng liên quan tới
sử dụng các nguồn lực bao gồm các loại chi phí trực tiếp, gián tiếp, vô hình; 3) Không
so sánh các đầu ra cuối cùng mà thường kết thúc ở điểm trung gian như các chỉ số lâm
sàng (tỷ lệ tử vong, mức giảm nguy cơ của bệnh); 4) Thường tiến hành trong thời gian
ngắn (một vài năm) [16], [25], [36].
Trong nhiều trường hợp, nhà nghiên cứu cần tổng hợp dữ liệu từ nhiều nguồn
nghiên cứu khác nhau (RCT, nghiên cứu thuần tập, cắt ngang, …), thậm chí là giả định
để có dữ liệu hoàn chỉnh trong việc đánh giá CP-HQ. Do các nghiên cứu trên là riêng
biệt và độc lập nên cần thiết phải sử dụng phương pháp mô hình hóa để xử lí các dữ
liệu đầu vào và đánh giá CP-HQ của các phác đồ so sánh.

 Quy tắc lựa chọn mô hình

Bước 2: Xây dựng cấu trúc mô hình

 Xác định các trạng thái trong mô
hình
 Quy tắc tìm kiếm

Bước 3: Tổng hợp dữ liệu đầu vào

 Lực chọn, giả định tham số
 Công thức tính đầu ra

Bước 4: Ước tính và phiên giải kết quả

 Phiên giải với ngưỡng chi trả
 Lựa chọn phép phân tích bất định

Bước 5: Phân tích tính bất định

 Thực hiện phân tích bất định
1.4.

Tổng quan hệ thống về chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel

trong điều trị hội chứng mạch vành cấp
Các nghiên cứu được tìm kiếm và phân tích theo cách tiến hành tổng quan hệ
thống theo hướng dẫn của Cochrane [67]. Các bài báo được tìm kiếm trên Pubmed.
Thời điểm truy cập tháng 6 năm 2017.


ngữ Tiếng anh xuất bản từ năm 2011-2017, (iii) Quần thể nghiên cứu là bệnh nhân
mắc hội chứng mạch vành cấp.
Tiêu chuẩn loại trừ: (i) Nghiên cứu về quan điểm, tham luận, bình luận của
chuyên gia về so sánh chi phí hiệu quả của ticagrelor và clopidogrel, (ii) Nghiên cứu
không tìm được bài fulltext.
Kết quả bao gồm 23 bài báo được lựa chọn qua các bước trong hình 1.1.

Hình 1.1. Sơ đồ kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

8


Ngoài 23 bài được tìm kiếm và lựa chọn trên Pubmed, nghiên cứu cũng tiến
hành tìm kiếm các nghiên cứu về CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel đã thực
hiện tại Việt Nam ở các tạp chí trong nước. Kết quả tìm kiếm được 1 nghiên cứu công
bố năm 2017 tại Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh.
Trích xuất dữ liệu: Các bài báo sau khi được lựa chọn sẽ được rà soát và trích
xuất dựa trên 11 nội dung: tác giả, quốc gia nghiên cứu, năm nghiên cứu, quần thể,
chiến lược điều trị, quan điểm đánh giá, đầu ra, tỉ lệ chiết khấu, loại mô hình, loại
nghiên cứu, có nhận tài trợ hay hỗ trợ nào không.
Để thuận tiện trong việc so sánh kết quả các chi phí giữa các quốc gia, các giá
trị chi phí sẽ được chuyển đổi về đơn vị đồng đô la Mỹ ($) giá trị năm 2016 thông qua
bộ chuyển đổi chi phí (https://eppi.ioe.ac.uk/costconversion/default.aspx) với dữ liệu
cập nhật từ quỹ tiền tệ quốc tế [68].
Tổng quan hệ thống mang tính mô tả, không thực hiện đánh giá các nghiên cứu
về chất lượng theo các bảng kiểm.
1.4.1. Đặc điểm các nghiên cứu
24 bài báo đưa vào tổng quan được tiến hành chủ yếu ở các nước phát triển
thuộc châu Âu (6/24) và châu Mỹ (10/24), trong khi đó chỉ có 5 nghiên cứu ở châu Á,
2 nghiên cứu ở châu Úc, 1 nghiên cứu tiến hành ở một nước châu Mỹ và ba nước châu

Thời
gian
đánh
giá

2011

HT Y tế

QALY

Cả đời

Loại mô hình
Cây quyết định
và Markov

Tỉ lệ
chiết
khấu
5%

Nhận tài
trợ/hỗ trợ
Quỹ Tim
mạch quốc gia

TL
TK



Cả đời

Brazin,
nh Đức,

2010

HT Y tế

QALY

Cả đời

Thụy Điển
Canada

2012

HT Y tế

QALY

Cả đời

Canada

2011

HT Y tế


NA

QALY

1 năm

Đức

2013

HT Y tế

QALY

Cả đời

Mỹ

2016

HT Y tế

QALY

30 năm

Việt Nam

2017

và Markov
Cây quyết định
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov
Cây quyết định
và Markov

5%

AstraZeneca

[40]

AstraZeneca

[69]

5%

Không

[14]

5%

AstraZeneca

[45]

3%

Không

[29]

3%

Không

[11]

3%

Không

[28]


Quốc gia

Năm
quy
đổi

Quan
điểm chi
trả


2011

Xã hội

QALY

Cả đời

Mỹ

2011

QALY

5 năm

Singapore

2015

QALY

Cả đời

Singapore

2013

QALY

chi trả
Người
chi trả

Xã hội
Người
chi trả

Loại mô hình
Cây quyết định
và Markov

Tỉ lệ
chiết
khấu

Nhận tài
trợ/hỗ trợ

TL
TK

3%

Không

[30]

Không


[53]

AstraZeneca

[17]

3%

Không

[52]

3%

AstraZeneca

[39]

3%

AstraZeneca

[27]

2.5%

AstraZeneca

[22]



Người
chi trả
HT Y tế

QALY

QALY

và Markov

Cây quyết định
và Markov

5 năm,

Cây quyết định

cả đời

và Markov

Cả đời

Cây quyết định
và Markov

QALY: Năm sống điều chỉnh theo chất lượng; HT: Hệ thống.

11

Hình 1.2. Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel
theo điều trị thông thƣờng

12


BN: Bệnh nhân; HCMVC: Hội chứng mạch vành cấp

Hình 1.3. Mô hình đánh giá hiệu quả lâm sàng và CP-HQ của ticagrelor so với
clopidogrel theo điều trị thông thƣờng và điều trị cá thể hóa

HCMVC: Hội chứng mạch vành cấp; KBC: Không gặp biến cố; TV: Tử vong;
NMCT: Nhồi máu cơ tim; SNMCT: Sau nhồi máu cơ tim;
TMCBCT: Thiếu máu cục bộ cơ tim

Hình 1.4. Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel
theo điều trị thông thƣờng và điều trị cá thể hóa

13


Nghiên cứu PLATO [56] là một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, đa
trung tâm, thực hiện trên quần thể 18.624 bệnh nhân ở 862 trung tâm từ 43 quốc gia.
Nghiên cứu được thực hiện để đánh giá hiệu quả về mặt lâm sàng của phác đồ
ticagrelor so với clopidogrel trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở HCMVC.
Dựa vào dữ liệu thực nghiệm từ nghiên cứu này, các tác giả từ nhóm nghiên cứu Kinh
tế Y tế của PLATO gồm Nikolic và các cộng sự đã thực hiện đánh giá CP-HQ giữa 2
phác đồ ticagrelor và clopidogrel. Đây được coi là một nghiên cứu ngoại suy từ kết
quả của thử nghiệm PLATO [39].
100% các nghiên cứu sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu PL TO để ước tính xác