BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLIN

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

HÀ NỘI – 2019


VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HÓA HỌC
------------------

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLIN

Chuyên ngành

: Hóa học hữu cơ

Mã số

: 9.44.27.01


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy GS.TS.
Nguyễn Văn Tuyến, người thầy vô cùng tận tậm và nhiệt huyết đã định hướng và
dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại Viện Hóa Học. Tôi xin
chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại Học Sư Phạm- Đại học Thái Nguyên,
Ban tổ chức cán bộ, Lãnh đạo Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa Ứng dụng đã tạo mọi
điều kiện thuận lợi nhất để tôi có thể hoàn thành chương trình học tập của mình và
công việc được giao. Tôi xin cảm ơn các anh, chị, các bạn và các chị em là cán bộ
và NCS của phòng Hóa Dược – Viện Hóa Học, những người đã cùng tôi chia sẻ
những niềm vui, nỗi buồn, những lo lắng trong công việc và học tập. Tôi xin cảm ơn
các thầy, cô, các anh chị em đồng nghiệp, những người luôn cổ vũ và giúp đỡ tôi
trong công việc cũng như động viên tôi về tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn
vất vả trong suốt thời gian học tập. Đặc biệt, lời cảm ơn sâu sắc nhất xin gửi đến gia
đình, bố mẹ, anh-chị- em, chồng, con. Mọi người không chỉ là nguồn động lực mà
còn là chỗ dựa vật chất và tinh thần, là nguồn tiếp sức mạnh lớn nhất giúp NCS
vượt qua mọi khó khăn để có thể hoàn thiện được luận án này.
Xin chân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng năm 2019
Tác giả

Đinh Thúy Vân

ii


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU..........................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN......................................................................... 3
1.1.TỔNG QUAN VỀ LỚP CHẤT QUINAZOLINE......................................3

2.3.3 Quy trình tổng hợp các hợp chất 115a, b........................................................ 45
2.3.4. Quy trình tổng hợp các hợp chất 117a-d....................................................... 46

iii


2.3.5. Quy trình tổng hợp các hợp chất 119a-d....................................................... 47
2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA DẪN XUẤT CROWN
ETHERQUINAZOLINE-4-AMINE (119A-D) VỚI CÁC AZIDE QUA CẦU NỐI
TRIAZOLE............................................................................................................. 49
2.4.1. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)quinazoline-4-amine (119a) với

các azide qua cầu nối triazole.................................................................................. 50
2.4.2. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline8-amine (119b).....................................................................................................................51
2.4.3. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-7,8-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-

g]quinazoline-4-amine (119c).................................................................................. 54
2.4.4. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-8,9-dihydro-7H-[1,4] dioxepino

[2,3-g] quinazoline-4-amine (119d)........................................................................ 56
2.5. HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ CỦA CÁC DẪN XUẤT QUINAZOLINE .. 57

2.6. NGHIÊN CỨU DOCKING CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC..................58
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN....................................................... 59
3.1. MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI............................................................................................59
3.2. TỔNG HỢP ERLOTINIB HYDROCLORIDE............................................................61

3.2.1. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)-benzoic acid (107)..............................64
3.2.2. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile (108).................................66
3.2.3. Tổng hợp 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102.......................67

Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất crown etherquinazoline 7...........................5
Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất của gefitinib với các nhóm thế dị vòng 4 cạnh....6
Sơ đồ 1. 3: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất morpholin-3-on chứa khung quinazoline..8
Sơ đồ 1.4: Quy trình tổng hợp các hợp chất oxazine-quinazoline và oxazepine-quinazoline.

9
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp 4-anilino-6-bromoquinazoline và các dẫn xuất 6-fluorophenyl của

chúng....................................................................................................................... 10
Sơ đồ 1.6: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinazoline......................................... 11
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp một số quinazoline-isatine liên hợp.......................................11
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số các semicacbazide và semicabazone chứa khung quinazoline

từ acid anthranilic.................................................................................................... 12
Sơ đồ 1.9: Quy trình tổng hợp các hợp chất quinazoline chứa nhóm 1-adamatanamine. .. 14

Sơ đồ 1.10: Quy trình tổng hợp các hợp chất quinazoline chứa nhóm 1adamatanecarbonyl.................................................................................................. 14
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các hợp chất ức chế kép EGFR/HDAC và HER2/HDAC....16
Sơ đồ 1.12: Quy trình tổng hợp các hợp chất lai ức chế kép VEGFR-2/HDAC......17
Sơ đồ 1.13: Quy trình tổng hợp các chất ức chế kép HDAC/RTK..........................17
Sơ đồ 1.14 : Tổng hợp N’- (quinazoline-4-yl) isonicotinohydrazide sử dụng 4chloroquinazoline, isonicotinohydrazide................................................................. 18
Sơ đồ 1.15: Tổng hợp erlotinib từ methyl-3,4-dihydroxybenzoat...........................22
Sơ đồ 1.16: Tổng hợp erlotinib hydrochloride từ hợp chất 98................................. 23
Sơ đồ 1.17: Tổng hợp erlotinib hydrochloride từ hợp chất 102............................... 23
Sơ đồ 1.18 Cơ chế hình thành hợp chất erlotinib 105 từ hợp chất 104 và 3-ethynyl aniline ..

24
Sơ đồ 1.19: Tổng hợp erlotinib từ hợp chất 3,4-dihydroxybenzoic acid..................25
Sơ đồ 1.20: Cơ chế hình thành erlotinib từ hợp chất 104........................................ 26
Sơ đồ 1.22: Tổng hợp erlotinib hydrochloride theo Leila Barghi............................28


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1: Cấu trúc của Quinazoline............................................................................................. 3
Hình 1. 2: Cấu trúc hóa học một số hợp chất quinazoline ức chế EGFR....................... 4
Hình 1.3: Thiết kế tổng hợp các hợp chất dị vòng [1,4]dioxino[2,3-f]quinazoline....8
Hình 1.4: Cấu trúc của erlotinib hydrocloride......................................................... 20
Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile 108............67
Hình 3.2: Phổ IR của hợp chất 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 69
Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của hợp chất 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 69
1

Hình 3.4: Phổ giãn H-NMR của hợp chất 102....................................................... 70
Hình 3.5: Phổ IR của hợp chất 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-benzonitrile 103
................................................................................................................................ 72
1

Hình 3.6: Phổ H-NMR của hợp chất trung gian 104.............................................. 74
1

Hình 3.7: Phổ giãn H-NMR của hợp chất formamidine 104..................................75
1

Hình 3.8: Phổ H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109............................... 76
1

Hình 3.9: Phổ giãn H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109.......................76
1

Hình 3.10: Phổ giãn H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109.....................77
1

Hình 3.22: Phổ H-NMR giãn của hợp chất 105b................................................... 86
13

Hình 3.23: Phổ C-NMR của hợp chất 105b......................................................... 87
Hình 3.24: Phổ IR của hợp chất 105b..................................................................... 88
Hình 3.25: Phổ HR-MS của hợp chất 105b............................................................. 88
Hình 3.26: Cấu trúc của 4 hợp chất 4-aminoquinazoline chứa nhóm crown etherở vị trí C-

6, C-7 119a-d.......................................................................................................... 91
1

Hình 3.27: Phổ H-NMR của hợp chất 119a........................................................... 92

viii


1

Hình 3.28: Phổ H-NMR giãn của hợp chất 119a................................................... 92
1

Hình 3.29: Phổ H-NMR của hợp chất 119b........................................................... 93
1

Hình 3.30: Phổ H-NMR giãn của hợp chất 119b................................................... 94
1

Hình 3.31: Phổ H-NMR giãn của hợp chất 119c.................................................... 94
Hình 3.32: Cấu trúc hóa học và đặc trưng vật lí của các hợp chất lai 120a-d..........97
1

Hình 3.48: Cấu trúc của một số hợp chất lai có hoạt tính tốt.................................114

ix


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Khảo sát phản ứng tổng hợp hợp chất 110.............................................. 65
Bảng 3.2: Ảnh hưởng của tác nhân khử hóa đến hiệu suất phản ứng amine hóa.....71
Bảng 3.3: Phân tích phổ HMBC và HSQC của chất 121d..................................... 101
Bảng 3.4: Phân tích phổ HMBC và HSQC của chất 122a..................................... 105
Bảng 3.5: Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất tổng hợp được....................110

x


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DCC

N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide

THF

Tetrahydrofuran

AND

acid deoxyribonucleic

Boc2O


NMR

Nuclear megenic resonance

HRMS

High resonance mass spectrometry (phổ khối phân giải cao)

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Correlation

HSQC

Heteronuclear single-quantum correlation spectroscopy

EC50

Half maximal effective concentration

IC50

The half maximal inhibitory concentration

Hep-G2

Tế bào ung thư gan

Hela


518A2

Tế bào ung thư da

8505C

Tế bào ung thư tuyến giáp

A375

Tế bào ung thư da

MGC803

Tế bào ung thư dạ dày

xi


Bcap-37

Ung thư biểu mô cổ tử cung

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì)

VEGFR


chống ung thư theo cơ chế ức chế enzyme kinase [1-4]. Gefitinib (Iressa), erlotinib
(Tarceva), lapatinib (Tykerb) và vandetanib (Caprelsa) là các hợp chất quinazoline
tiêu biểu đã được đưa vào sản xuất thuốc điều trị ung thư. Trong đó Gefitinib và
Erlotinib là thuốc hoá trị liệu thụ thể yếu tố tăng sinh biểu bì (EGFR) thế hệ đầu tiên
được sử dụng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Thuốc Erlotinb là một dẫn
xuất của quinazoline có tên thương mại là Tarceva, được sản xuất bởi hãng dược
phẩm Hoffmann - La Roche. Thuốc được sử dụng có hiệu quả cao cho điều trị bệnh

1


ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) có đột biến hoạt hóa EGFR. Đây
là phương pháp đột phá trong điều trị UTPKPTBN tạo ra cơ hội kéo dài thời gian
sống với chất lượng sống cao hơn. Ở Việt Nam, thuốc Tarceva có thành phần là
erlotinib hydrochloride chưa được sử dụng rộng rãi, trước hết vì chi phí điều trị
bằng Tarceva rất đắt tiền, 2.000 USD/chu kỳ điều trị (một chu kỳ =1 tháng), giá bán
trên thị trường Việt Nam khoảng 42 triệu đồng/ lọ/30 viên loại 150mg. Trong nhiều
nghiên cứu trước đó, hợp chất 1,2,3-triazole cho hoạt tính chống ung thư, kháng
khuẩn và kháng nấm mạnh. Triazole là hợp chất dị vòng thơm năm cạnh với 3
nguyên tử nitơ có moment lưỡng cực cao, dễ dàng tham gia quá trình hình thành
liên kết hydro và các tương tác lưỡng cực với ADN, protein hoặc các tế bào. Hợp
chất dị vòng này không bị thủy phân trong môi trường axit và bazơ cũng như không
bị phá huỷ trong quá trình khử và oxy hóa. Với những tính năng ưu việt về mặt hoá
học cũng như hoạt tính sinh học, 1,2,3-triazole vừa là tác nhân vừa là cầu nối lý
tưởng để lai hoá với các lớp chất có dược tính khác ví dụ như 4-aminoquinazoline.
Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào
của các hợp chất quinazolin” là hướng nghiên cứu rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.

Mục tiêu luận án:
1. Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc erlotinib hydrocloride.

đưa vào sản xuất thuốc điều trị ung thư. Trong đó Gefitinib và erlotinib là hai thuốc
hoá trị liệu thụ thể yếu tố tăng sinh biểu bì (EGFR) thuộc thế hệ đầu tiên được sử
dụng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Lapatinib được dùng làm thuốc
điều trị bệnh ung thư vú và các khối u rắn khác bằng cách ức chế tyrosine kinase
kép HER2/neu và EGFR. Vandetanib được dùng trong điều trị bệnh ung thư tuyến
giáp thể tuỷ di căn, bằng cách ức chế kinase của một số thụ thể tế bào, chủ yếu là
các mạch máu nội mạc thụ thể yếu tố tăng trưởng (VEGFR), EGFR và kinase RETtyrosine.
Tuy nhiên, hiệu quả của các thuốc này bị giới hạn trong một nhóm nhỏ các
bệnh nhân do sự không đồng nhất các phân tử bên trong khối u và giữa các khối u
với nhau, khả năng đáp ứng thuốc kém và kháng thuốc do đột biến thụ thể [5-9]. Vì

3


vậy, nghiên cứu thiết kế và tổng hợp các hợp chất mới với mục tiêu ức chế EGFR
hoặc ức chế đa chức năng là cần thiết. Hiện nay, các dẫn xuất của 4anilinoquinazoline chủ yếu được tổng hợp bằng cách đưa các nhóm thế khác nhau
vào vị trí C-6, C-7 của khung quinazoline và vòng aniline nhằm tổng hợp các hoạt
chất mới để tìm kiếm các dẫn chất có hoạt tính cao hơn. Chỉ có một số nhỏ công
trình đã nghiên cứu tổng hợp các hợp chất lai giữa quinazoline với các chất chống
ung thư theo cơ chế tác dụng khác và nhận được kết quả đáng khích lệ.
O

Cl
N

F
Cl

HN
O

Br

F

HN

HN
N

O

HN

Erlotinib

F

O

OS

HN

F
O

O

N



N

Carnetinib

Vandetanib
F
O
N

O
HN

HN
O

O

F

Cl

O

Cl

O

N
HN

4


tổng hợp để đưa các nhóm thế khác nhau vào các vị trí C-6, C-7 và C-4 của khung
quinazoline đang là hướng nghiên cứu nhiều tiềm năng.
1.1.1. Những nghiên cứu ngoài nước về tổng hợp dẫn xuất quinazoline
1.1.1.1. Chuyển hóa ở vị trí C-6, C-7 và C4-NH của khung quinazoline
Những nghiên cứu trước đây về erlotinib cho thấy rõ vai trò quan trọng của
nhóm chức ether được gắn với khung quinazoline. Các hợp chất tạo ra có hoạt tính
chống ung thư mạnh. Kế thừa và phát triển các nghiên cứu trước thì nhóm tác giả
Yinxiang Wang vào năm 2012 đã tổng hợp một dãy các crown ether gắn với khung
quinazoline 7 bằng phương pháp truyền thống đi từ nguyên liệu ban đầu metyl 3,4dihydroxy-benzoat 1 qua 6 bước phản ứng (sơ đồ 1.1) [17]. Kết quả thử hoạt tính
của các dẫn xuất crown ether quinazoline 7 trên các dòng enzym Abl và Arg kinaza
cho thấy hợp chất 7a có hoạt tính mạnh nhất. Hợp chất 7a (Icotinib) ức chế sự tăng
sinh của một loạt các xenograft khối u rắn ở người với liều lượng khoảng 50-100
mg/kg (một lần/ngày). Icotinib đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng độc lập để
điều trị các bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ [18, 19]. Những công bố
gần đây đã nhấn mạnh rằng icotinib cho tác dụng tương tự như gefitinib, đồng thời
có khả năng dung nạp tốt hơn ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào
nhỏ đã được điều trị trước đó với các tác nhân hóa trị liệu khác [19].
O
HO

Lg
Lg

OCH3

O
O


c

O

2

O
O

OCH3

NH2
4
R

OH
O
d

Cl
O

N

B
O

N


Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất crown ether quinazoline 7 [17]
(a) K2CO3, DMF, 90oC, 3 h, 24-45%; (b) HNO3/ H2SO4, AcOH, 72%; (c) H2, Pd/C, 96%; (d)
NH2CHO/HCOONH4, 165oC, 80%; (e) POCl3, 77%; (f) i-PrOH/DMF, 72%.
HN
OO
O

N
O

N

7a (Icotinib)

5


Nhóm morpholine trong gefitinib không tham gia vào bất kỳ sự tương tác với
EGFR và được lựa chọn ngẫu nhiên do mật độ electron của nó thấp. Thay thế nhóm
morphonline bằng các nhóm thế giàu điện tử ở vị trí C-6 của khung 4anilinoquinazoline nhằm tăng cường hoạt tính của gefitinib, điển hình với nhóm
acrylamit ở vị trí C-6 thu được các chất ức chế EGFR không thuận nghịch 8 [20]
hay các chất ức chế EGFR-T790M 9 [21].
R

R1

H
N

()


N

R

2

N

N

9

1

R = H, OMe, CH2NMe2, O(CH2)3morph,...

O
n = 2; X = O; R

HN

1

1

=

N



lý thú. Hợp chất 14a (R = MeN(CH2CH2)2N; R = CH2; R = 3-Cl-4-(3-FBnO)), 14b
1

2

3

1

2

(R = (CH2)2N; R = CH2; R = 3-CF3), 14c (R = (CH2)4N; R =

6


3

1

2

3

CH2; R = 3-CF3) và 14d (R = (CH2)5N; R = CH2; R = 3-CF3) cho hoạt tính
kháng tế bào A431, A549 tốt hơn nhiều so với gefitinib với giá trị IC50 ~ 1 µM.
R
H
N

O

N
N

2

C-R = -; CH2; C=O
3

R = 3-Cl-4-F; 3-Cl-4-(3-FBnO); 3-Cl-4-OCH3;
3-CF3; 3,4-diF; 3-ethynyl; 3-CON(CH2)4;

Mới đây, với ý tưởng đóng vòng nội phân tử tại vị trí C-6 và C-7 của hợp
chất gefitinib, nhóm nghiên cứu Hu Liming đã thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất của
gefitinib từ hợp chất chìa khóa trung gian methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]
[1,4]oxazin-6-carboxylat 19 [24]. Từ nguyên liệu ban đầu 3-nitro-4-hydroxy
benzoic acid thu được các hợp chất quinazoline chứa khung morpholin-3-on 25, 26
(tổng hợp đi qua 10 bước, sơ đồ 1.3) cho hoạt tính ức chế EGFR ngoài mong đợi.
Hầu hết các dẫn xuất tổng hợp được đều cho giá trị IC 50 đối với EGFR
1

wt

nhỏ hơn 1

2

µM, trong đó, hợp chất 26a (X = O, R = Cl, R = Cl) cho giá trị thấp nhất IC50 =
53.1 nM. Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các dẫn xuất 26 chứa nhóm 3morpholinopropyl (X = O) cho hoạt tính tốt hơn so với dẫn xuất 25 của 3(piperidin-1-yl)propyl (X = CH). Điều này cho thấy việc đưa các nhóm thế ưa nước


O
(e)

(a)

O

O
O2N

NO2
20

16

X = CH (f)

(b)

X
O

H
O

O2N
O
O



17

O
O

O
18

N
(g)

O

X=O

NO2

O N

O

O

NO2

19

21
(h)

N

X

N

N

25 X = CH

O
O

N

O

N

(j)

N

N

O
O

NH


xem là các chất ức chế EGFR

wt

và EGFR

T790M/L858R

tiềm năng với IC50 < 50 nM,

đồng thời chúng còn có khả năng ức chế tế bào ung thư H358 và A549.
R
HN
O
O

Br

O HN
O

N

R O

PD153035

2

N

H

N

( )n

N

O

28

N
29

O
Br

(b)

N

N

O

HN

R
HN

Sơ đồ 1.4: Quy trình tổng hợp các hợp chất oxazin-quinazoline và oxazepinquinazoline [26]
(a) K2CO3, KI, DMF, 110oC, 24 h; (b) clorua bromocrotonic acid, Et3N, DCM, 35oC, 24 h; (c)
amine, DMF, 30oC, 1 h

Những nghiên cứu trước đây cho thấy sự hiện diện của nguyên tử halogen
trên vòng aniline đã cải thiện đáng kể hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 4anilinoquinazoline. Đặc biệt là sự hiện diện của F trong phân tử làm tăng sự ổn định
trao đổi chất và khả năng gắn kết cũng như độ thấm màng. Trên cơ sở đó nhóm
nghiên cứu của tác giả Malose Jack Mphahlele [27] tiến hành tổng hợp một loạt các
dẫn xuất 4-(halogenophenylamino)-6-bromoquinazoline và 6-(4-fluorophenyl) từ
các dẫn xuất NH-4 (3H)–oxo 33a-33b.
O

Cl

NHAr

Br

F
NH

N

(i)

Br

R

(ii)


36a - d & 4 f (R=H)

35g - l (R=4 −ClC 6H4 -)

36g - j & 36l (4 - ClC 6H4)

a: R = H ; Ar=2-FC6H4-;

g: R = 4-ClC6H4-; Ar = 2-FC6H4-;

9


b: R = H; Ar = 3-FC6H4-;

h: R = 4-ClC6H4-; Ar = 3-FC6H4-;

c: R = H; Ar =4-FC6H4-;

i: R = 4-ClC6H4-; Ar =4-FC6H4-;

d: R = H; Ar = 3-ClC6H4-;

j: R = 4-ClC6H4-; Ar = 3-ClC6H4-;

e: R = H; Ar = 4-BrC6H4-;

k: R = 4-ClC6H4-; Ar = 4-BrC6H4-;


là tương đối tốt, với IC50 giá trị từ 1,85 đến 2,81 µM cho thấy chúng có hoạt tính tốt
hơn so với gefitinib (IC50 = 4,3 và 28,3 µM so với các tế bào HeLa và MDAMB231 tương ứng).

10


O

O
N

OH

R1

R

R
N

42

N

+
37

1

R


N

O
N

NH2NH2

N

R

S

O

Et3N
R

N

38

NH2
Et3N

NCN=C(SCH 3)2

O



R

Y
NH

N

43

S
O

O
MeOH, AcOH
O

+
NH2

44

N
H

X

N

R


Y