1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi cho đến nay vẫn là một gánh nặng lớn cho bệnh nhân và
cộng đồng . Với 1,8 triệu trường hợp mới và 1,59 triệu ca tử vong vào năm
2012, ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và có tỷ lệ
tử vong cao nhất trên toàn thế giới[1][2].
Ung thư phổi không phải là tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm trên 80% các
trường hợp ung thư phổi. Các bệnh nhân bị bệnh giai đoạn sớm có thể được
chữa trị bằng phẫu thuật cắt bỏ, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân NSCLC đều
phát hiện ở giai đoạn bệnh tiến triển, không thể phẫu thuật. Giai đoạn này
điều trị toàn thân bằng hóa trị, các thuốc điều trị đích , miễn dịch trị liệu là
biện pháp được áp dụng chủ yếu[3][4].
Vinorelbine, một alkaloid vinca tổng hợp, đã được chứng minh tính an
toàn cao và hiệu quả điều trị nhất quán giữa các thử nghiệm ngẫu nhiên trong
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển. Phác đồ kết hợp
Carplatin và vinorelbine là một trong các phác đồ chuẩn hiện nay được
NCCN và ESMO hướng dẫn áp dụng cho các bệnh nhân giai đoạn này[5][6]
[7].
Trong những năm gần đây việc sử dung các thuốc điều trị ung thư bằng
đường uống tăng lên và lợi thế của hình thức điều trị này cũng đã được chứng
minh. Do loại bỏ sự khó chịu, căng thẳng và các biến chứng tiềm ẩn liên quan
đến đường truyền nên phướng pháp này được áp dụng thường xuyên hơn và
giúp cho bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn [8][9][10].
Viên vinorelbine uống có hoạt tính tương tự như vinorelbine truyền tĩnh
mạch[11]. Thuốc đã được chứng minh hiệu quả và khả năng dung nạp tốt trên
lâm sàng [12].


2
Phác đồ điều trị ung thư giảm nhẹ lý tưởng là có hiệu quả, vô hại và dễ

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
I. THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU
1.1. Vinorelbine
Là thuốc chống ung thư thuộc nhóm Vinca alkaloid thế hệ 3 .
Công thức hóa học của Vinorelbine
* Tên thuốc Navelbine viên nang mềm chứa Vinorelbine hàm lượng 20
mg và 30mg
* Cơ chế tác dụng : Gắn với ống, làm mất liên kết polime của các vi ống,
do dó ức chế gián phân, tương tự như các Vinca alkaloid khác. Ít tác dụng tới
các vi ống của sợi trục thần kinh nên độc với hệ thần kinh thấp hơn.
* Chỉ định + Ung thư biểu mô tuyến vú di căn. + Ung thư phổi không tế
bào nhỏ. * Liều lượng, cách dùng + 30 mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh trong
vòng 6-10 phút hàng tuần, dùng đơn độc hoặc phối hợp với cisplatin. + 20
mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh trong vòng 6-10 phút, theo liệu trình khác
nhau, khi dùng phối hợp các thuốc gây độc tính tủy xương khác.
Liều dùng trong nghiên cứu Vinorelbine 30mg/m2 Truyền tĩnh mạch
ngày 1 và 8, chu kỳ 21 ngày
* Độc tính
+ Ức chế tủy xương hay giảm bạch cầu hạt, hiếm khi giảm tiểu cầu, đôi
khi gây thiếu máu.
+ Buồn nôn, nôn hay giặp nhưng thường nhẹ hoặc trung bình.
+ Da và niêm mạc : rụng tóc, ỉa lỏng nhẹ, và viêm miệng đôi khi sẩy ra,
phản ứng viêm nặng tại vị trí chệch ven.
Tác dụng phụ khác :
+ Rối loạn thần kinh ngoại biên tê bì yếu chân tay
+ Nổi ban đỏ, đau, thay đổi mầu sắc tại nơi tiêm hay gặp


4

Bệnh nhân dùng gemcitabine có thể có cải thiện trên lâm sàng, hoặc tăng
tỉ lệ sống hoặc cả hai.
Tác dụng điều trị khác
Gemcitabine cũng có tác dụng trong carcinome phổi tế bào nhỏ thể tiến
triển, tuyến tiền liệt, buồng trứng, vú. Có một số đáp ứng với thuốc trong điều
trị ung thư bàng quang và thận tiến triển.
* Chống chỉ định
Chống chỉ định sử dụng gemcitabine ở bệnh nhân nhạy cảm với thuốc.
Tác dụng phụ
- Ức chế tủy xương : Thường gặp
- Buồn nôn và nôn : thường gặp nhưng không nặng
- Da và niêm mạc: Rụng tóc và viêm niêm mạc hay gặp
- Các tác dụng phụ khác :
+ Tiêu chảy : thường gặp
+ Đôi khi táo bón
+ Tăng nhẹ transaminaza huyết và men phosphataza kiềm : thường gặp
+ Hội chứng tan máu hiếm gặp
+ Sốt không nhiễm khuẩn hay gặp
+ Đôi khi có phù
+ Thần kinh : Hay gặp dị cảm mức độ nhẹ
+ Đôi khi khó thở.
* Liều lượng
Người lớn: liều đề nghị của gemcitabine là 1.000 mg/m2 truyền tĩnh
mạch trong 30 phút. Lặp lại liều này mỗi tuần 1 lần trong 3 tuần liên tiếp, tiếp
theo đó ngưng 1 tuần. Sau đó lặp lại chu kỳ 4 tuần này khi dùng đơn trị .
Giảm liều thuốc dựa vào mức độ độc tính xảy ra trên bệnh nhân.


6
II. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI



7
dược động học của vinorelbine uống được quan sát giữa người già (> hoặc
= 70 tuổi) và bệnh nhân trẻ. Liều đề nghị dùng cho vinorelbine uống là 60 mg
/ m2 mỗi tuần trong vòng 3 tuần (chu kỳ 1) và 80 mg / m 2 hàng tuần sau
đó. Tuy nhiên, nếu giảm bạch cầu nghiêm trọng xảy ra trong chu kỳ đầu, tiếp
tục điều trị với liều 60 mg / m 2 mỗi tuần. Nghiên cứu sinh khả dụng đã chứng
minh uống vinorelbine liều 60 và 80 mg / m2 tương đương với liều tiêm tĩnh
mạch 25 đến 30 mg / m2. Nghiên cứu đã chứng minh rằng vinorelbine
uống thể được quản lý một cách an toàn, thậm chí ở bệnh nhân lớn tuổi. So
sánh với hoạt tính của vinorelbine uống

với liều khuyến cáo so với

vinorelbine tĩnh mạch với liều 30 mg / m2 ở bệnh nhân NSCLC tiến triển
không thấy sự khác biệt đáng kể trong tỷ lệ đáp ứng , tiến triển và sự sống
còn tổng thể giữa hai phương pháp điều trị[17].
Nghiên cứu của Farhat FS (2015) so sánh không giai đoạn II đa trung
tâm được thiết kế để đánh giá phác đồ Cisplatin 80 mg / m 2 vào ngày thứ
nhất kết hợp với vinorelbine uống vào ngày 1 và 8 trong NSCLC tiến
triển.Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của vinorelbine đường
uống như là liệu pháp duy trì trong NSCLC tiến triển.Ba mươi chín bệnh nhân
được đưa váo nghiên cứu . Độ tuổi trung bình là 63 tuổi (khoảng 42-82). 38
bệnh nhân có thể đánh giá đáp ứng, đáp ứng khách quan sau khi điều trị bước
một được thấy ở 18 bệnh nhân (47%) với hai (5%) bệnh nhân đạt được đáp
ứng hoàn toàn. Bệnh ổn định ở 9 bệnh nhân (24%). Thời gian đáp ứng trung
bình là 6 tháng. Mười tám (46%) bệnh nhân tiếp tục uống vinorelbine duy
trì. PFS trung bình cho toàn bộ bệnh nhân nghiên cứu và nhóm điều trị duy
trì là 4,9 [95% CI (2,8-6,9)] và 6,7 [95% CI (3,7-9,7)] tháng, tỷ lệ sống còn

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
2.1. Đối tượng
Đối tượng nghiên cứu là 98 bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKTBN
nguyên phát bằng MBH kết hợp với lâm sàng và hình ảnh, xếp loại giai đoạn
IIIb- IV được điều trị hóa chất phác đồ Vinorelbine – Gemcitabine
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân ung thư phổi có MBH là ung thư phổi không tế bào nhỏ
- Chẩn đoán giai đoạn IIIB-IV theo IASLC 2009
- Chỉ số toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG (PS 0 - 2)
- Không có chống chỉ định hóa chất
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Các ung thư thứ phát tại phổi do di căn từ nơi khác đến.
- Bệnh nhân bỏ điều trị không phải vì lý do chuyên môn
- Bệnh nhân dị ứng với một trong các thành phần của thuốc
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Địa điểm : Khoa Ung bướu - Bệnh viên 74 trung ương
Thời gian: Từ tháng 1/2017- tháng 10 /2017
2.3. Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng.
Cỡ mẫu thuận tiện
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Quy trình nghiên cứu
Tuyển chọn bệnh nhân
Các bệnh nhân đều được đăng kí theo mẫu bệnh án nghiên cứu. Khám
đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị.


10

11
Depersolon 30mg

x 01 ống tiêm tĩnh mạch

Ranitidin 40 mg

x 01 ống tiêm tĩnh mạch

Hóa chất
Vinorelbine 60 mg/m2 uống ngày 1, 8
Gemcitabin 1000 mg/m2 pha dung dịch Natriclorua 0,9% truyền tĩnh
mạch trong 30 phút ngày 1,8.
Mỗi chu kỳ điều trị cách nhau 21 ngày, mỗi bệnh nhân điều trị tối đa 06
đợt hóa chất. Đánh giá đáp ứng điều trị sau mỗi 3 đợt hoặc khi bệnh nhân có
triệu chứng bất thường
Điều trị duy trì
Các bệnh nhân có đáp ứng điều trị tiếp tục được điều trị duy trì
Vinorelbine 60 mg/m2 uống ngày 1, 8, 15 chu kì 28 ngày .
* Điều trị một số tác dụng phụ:
- Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết :
+ Độ 1-2: Nghỉ ngơi, theo dõi. Bổ sung dinh dưỡng, sắt, vitamin.
+ Độ 3-4: nghỉ ngơi, có thể cách ly
Giảm BC : thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu hoặc truyền khối bạch cầu.
Giảm HC, Hb : thuốc kích thích tăng sinh hồng cầu, hoặc truyền khối HC.
Giảm TC: truyền khối tiểu cầu.
- Rối loạn tiêu hóa : điều trị theo các triệu chứng của rối loạn tiêu hóa.
- Suy thận : nghỉ ngơi. Dùng thuốc lợi tiểu hoặc chạy thận nhân tạo.
- Tăng men gan: nghỉ ngơi.Dùng thuốc hạ men gan nếu không hiệu quả
điều trị lọc máu.

một đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20mm theo các phương
pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc.
* Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nói
trên bao gồm các tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo các phương pháp
thông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc và tổn thương xương,
biểu hiện ở màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, các khối ở bụng
không thể khẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh....
* Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được với tối đa 5 tổn
thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ


13
quan có tổn thương nên có đại diện và cần ghi lại lúc trước điều trị. Các tổn
thương đích nên chọn dựa trên kích thước và khả năng đo được (bằng hình
ảnh hoặc lâm sàng ) về sau.
* Tổn thương không phải đích: Là các tổn thương và vị trí bệnh còn lại,
các tổn thương này không cần đo đạc nhưng cần ghi nhận có mặt hoặc không
trong suốt quá trình theo dõi.
Các chất chỉ điểm u đơn thuần không được sử dụng để đánh giá đáp ứng.
Đánh giá các tổn thương đích:

Đáp ứng hoàn toàn Biến mất các tổn thương đích
(ĐƯHT)
Đáp ứng một phần Giảm ít nhất 30% tổng ĐKLN các tổn thương đích so
với tổng ĐKLN ban đầu
(ĐƯMP)
Bệnh tiến triển
(BTT)

Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích so

- Kết quả sống thêm theo giai đoạn bệnh .
- Kết quả sống thêm theo mô bệnh học.
- Kết quả sống thêm theo thang điểm ECOG(PS).
2.4.3. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn.
Đánh giá dựa theo tiêu chuẩn đánh giá phân loại độc tính của Tổ chức Y
tế thế giới (WHO). Ghi nhận độc tính trước mỗi đợt hóa trị khi có dấu hiệu
lâm sàng.
2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu.
2.5.1. Thu thập số liệu thống kê.
Mỗi bệnh nhân được quản lý bằng một bệnh án riêng, phiếu theo dõi sau
điều trị 02 tháng/lần.
- Thời điểm mốc nghiên cứu: tính từ ngày bắt đầu điều trị.
- Thời gian kết thúc nghiên cứu 30/10/2017.


15
- Thời gian sống thêm không tiến triển được tính từ thời điểm bắt đầu
điều trị đến khi bệnh tiến triển.
- Thời gian sống thêm toàn bộ: tính từ thời điểm mốc nghiên cứu cho đến
thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh UTP hoặc khác, mất theo
dõi, ngày khám bệnh cuối cùng còn sống)
2.5.2. Phân tích và xử lí số liệu.
* Quản lí và phân tích thông tin, xử lí số liệu theo chương trình phần
mềm SPSS 16.0
* Phân tích đa biến bằng phần mềm Stada 8.0
* Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan – Meier
* Các thuật toán thống kê :
- Mô tả : giá trị trung bình (X), độ lệch chuẩn, tỷ lệ %, giá trị max, min.
- Kiểm định so sánh:
+ Đối với biến định tính: Sử dung test so sánh χ 2, so sánh có ý nghĩa



17
2.6.3. Tiêu chuẩn đánh giá một số độc tính theo WHO
Độc tính
Huyết học
Bạch cầu
Tiểu cầu(x103)
Huyết săc tố(g/l)
Huyết săc tố
(mmol/l)
Bạch cầu hạt
Bạch cầu limpho
Các dấu hiệu
huyết học khác
Độc tính trên hệ
tiêu hóa
Buồn nôn

Độ 0

Độ 1

Độ 2

Độ 3

Độ 4

≥4

1,5->1,9
Nhẹ

1->1,4
1->1,4
Trung
bình

0,5->0,9
0,5->0,9
Nặng


ăn được

4->6
lần/ngày
chuột rút

7->9
lần/ngàyỉa
són hoặc

>10 lần
hoặc cần
nuôi dưỡng
ngoài
đường tiêu
hóa.
Đòi hỏi
nuôi dưỡng
ngoài
đường tiêu
hóa hoặc
nâng đỡ
toàn diện
≥ 10
lần/ngày ỉa
máu đại thể,
hoặc cần


18


BT

10,9

1,5->3 lần
BT
11->18

3,1->6 lần
BT
>18

>6 lần BT



Ure(mmol/l)

Rụng tóc

Dị ứng

BT
hoặc
20 lần BT


19
2.6.4. Thang điểm đau của WHO
Không đau
Đau ít : 1-3 điểm
Đau vừa : 4-6 điểm
Đau nặng : 7 điểm.
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.
Các bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện khi tham gia nghiên cứu.Trước khi
điều trị bệnh nhân được giải thích rõ về hiệu quả ,độc tính và các tác dụng

38,8
> 60
60
61,2
0
24
24,5
PS
1
51
52,0
23,5
2
23
Có hút thuốc
79
80,6
Tình trạng hút thuốc
Không hút thuốc
19
19,4
Có
62
63,3
Sụt cân
Không
36
36,7
Nhận xét :
- Tuổi cao nhất trong nghiên cứu là 84 tuổi, tuổi thấp nhất là 43 tuổi.


5

5,2

Ung thư biểu mô tế bào không nhỏ
Nhận xét:

11

11,2

- UTBM tuyến chiếm tỉ lệ cao nhất với 56 trường hợp chiếm 57,1 %.
- Những loại khác ít gặp hơn gồm có UTBM vảy chiếm 26,5 %,
UTBM TBKN 11,2 %; UTBM tế bào lớn có 5 trường hợp chiếm 5,2%.
3.3 Phân bố giai đoạn bệnh theo mô bệnh học
Bảng 3.3. Phân bố giai đoạn lâm sàng theo mô bệnh học
Mô bệnh học UTBM UTBM UTBM tế UTBM
Giai đoạn
tuyến
vảy
bào lớn KTBN
Giai đoạn IIIB
14
8
0
3
(25,0 %) (30,8 %)
Giai đoạn IV



11

98

(100 %) (100 %) (100 %) (100%) (100%)
* Phi and Cramer’V
Nhận xét:
Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến trong giai đoạn
IV là nhiều nhất chiếm tỷ lệ 57,1 %.
Tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn III B trong các nhóm mô bệnh học là không
có sự khác biệt với p = 0,343.
3.4.Vị trí di căn xa
Bảng 3.4 Vị trí di căn xa
Vị trí di căn
Phổi

Số BN (n= 98 )
5

Tỉ lệ %
5,1


22

Tràn dịch màng phổi
Xương
Não
Gan

Cải thiện ít
Không thay đổi
Xấu đi
Tổng

Số BN
17
57
17
7
98

Tỷ lệ %
17,3
58,2
17,3
7,2
100

Nhận xét:
Có 75,5 % bệnh nhân có sự thuyên giảm các triệu chứng cơ năng, trong
đó có 17,3% hết hẳn các triệu chứng.
3.5.2 Đánh giá lâm sàng trước và sau 03 chu kỳ, 06 chu kỳ điều trị.
Bảng 3.6. Đánh giá lâm sàng trước và sau 03 chu kỳ, 06 chu kỳ điều trị
Trước điều trị
Triệu chứng

Số BN

Tỷ lệ %

24
51
23

24,5
52,0
23,5

34
45
19

34,7
45,9
19,4

38
44
16

38,8
44,9
16,3

40
58

40,8
59,2


91,8

P=0,102 *

29
69

29,6
70,4

21
77

21,4
78,6

12
86

12,2
87,3

P=0, 013*

P=0,265*

*Chi –square Test
Nhận xét
Chỉ số toàn trạng và các triệu chứng ho, đau, khó thở đều cải thiện sau
điều trị , tuy nhiên chỉ có triệu chứng ho và khó thở là cải thiện có ý nghĩa.

12,2

Tổng

98

100

Nhận xét:
Có 01 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với điều trị (1,0%)
Đáp ứng một phần chiếm 27,6 %.
Tỉ lệ bệnh nhân có bệnh giữ nguyên 59, 2 %.
Tỷ lệ đáp ứng tổng thể : 28,6%; Tỷ lệ kiểm soát bệnh 87,8%.
3.5.4. Đáp ứng theo mô bệnh học


24
Bảng 3.8. Đáp ứng theo mô bệnh học
Mô bệnh học UTBM
Đáp ứng
tuyến
16
Đáp ứng
(28,4 %)
Không đáp
40
ứng
(71,4 %)
56
Tổng

Nhận xét
Bệnh nhân đáp ứng với điều trị có mô bệnh học là UTBM tế bào lớn
chiếm tỷ lệ cao nhất là 60,0 %.
Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị hay không đáp ứng với điều trị ở
các nhóm mô bệnh học là không có sự khác biệt với p = 0,102 >0,05
3.5.5. Đáp ứng theo giới.
Bảng 3.9. Đáp ứng theo giới.
Giới
Đáp ứng
Đáp ứng
Không đáp ứng
Tổng

Nam
22
(27,5%)
58
(72,5%)
80
(100%)

Nữ
6
(33,3%)
12
(67,7%)
18
(100%)

Tổng

Đáp ứng
Không đáp ứng
Tổng

IIIB
15
(60,0%)
10
(40,0%)
25
(100%)

IV
13
(17,8%)
60
(82,2%)
73
(100%)

28
(28,6%)
70
(71,4%)
98
(100%)

P=0,000
*


(79,6%)

17
(89,5%)

Tổng

25
(100%)

54
(100%)

19
(100%)

Tổng

P

28
(28,6%
)
70
(71,4%
)
98
(100%)

P=0.000