ĐẠI H

GI H

TRƢ N

O

I
T

N

N

----------------------

Nguyễn Thùy Linh

N

N ỨU

UYỂN Ó MỘT SỐ S T N (TETR -O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)T

LU N V N T

H



N

N ỨU

UYỂN Ó MỘT SỐ S T N (TETR -O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)T

OSEM

RB ZON T Ế

huy n ng nh: Ho H u c
s : 60 44 01 14

HẠ

G

H

IH
G .

H

i – ăm 2014

H

Hợp H u

I, đ đ ng vi n trao đổi v giúp đỡ tôi trong su t thời gian thực hiện

đề t i.

H

i, ng y 20 tháng 01 năm 2014
Học vi n ao học

guyễn hùy inh


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
MỤ LỤ

CHƢƠNG 1 ........................................................................................................... 2
TỔNG QUAN ........................................................................................................ 2
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT ........................................................ 2
1.2. VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID..................................................... 3
1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid ..................................................................... 3
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid ............................................................... 5
1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN ........................................................................ 6
1.3.1. Phư ng pháp tổng hợp isatin ................................................................... 7
1.3.2. Tính chất hoá học của isatin .................................................................... 9
CHƢƠNG 2 ......................................................................................................... 14
TH C NGHIỆM ................................................................................................. 14

ÓN

VÕN

Nguyễn Thùy Linh
MÔ VÀ XÖ TÁ

ẾN PHẢN

ỦA CÁC ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-

GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ .............................. 28
CHƢƠNG 3 ......................................................................................................... 30
KẾT QUẢ VÀ THẢO LU N ............................................................................. 30
3.1. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID.......................................................................... 30
3.2. TỔNG HỢP ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ ................................................. 32
3.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ S T N 5’-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2(1H)-ON ............................................................................................ 34
3.4. KHẢO SÁT ẢNH HƢỞNG CỦ DUN
ỨN

ÓN

VÕN

MÔ VÀ XÖ TÁ

ẾN PHẢN

ỦA CÁC ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-


Hình 3. 6 Phổ ESI-MS của N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on.......................................... 46
Bảng 3.1 Hiệu suất, điểm nóng chảy và phổ hồng ngoại isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)on .......................................................................................................................... 38
Bảng 3.2 Số liệu phổ 1H NMR của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on .......... 42
Bảng 3.3 Số liệu phổ 13C NMR của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on .......... 44
Bảng 3.4

Kết quả phổ ESI-MS của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on .......... 47
Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi và xúc tác tới phản
ứng đóng vòng của isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalacopyranosyl)thiosemicarbazon thế ............................................... 48
Bảng 3.6 Hoạt tính kháng khuẩn của isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazon]-2(1H)-on ........ 50


Luận văn thạc sĩ khoa học

Á

13

Ý

Nguyễn Thùy Linh

ỆU V ẾT TẮT

C NMR : Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân

carbon-13)
DMF

: đ chuyển dịch hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
Ở ĐẦ

Thiosemicarbazon l m t lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh
học đa dạng, như khả năng kh ng khuẩn, kh ng nấm, kh ng virut, ch ng ung thư,
ch ng s t rét, ức chế ăn mòn v ch ng gỉ sét. B n cạnh đó, c c hợp chất
thiosemicacbazon còn được ứng dụng r ng r i trong nhiều lĩnh vực khoa học kh c
như tinh thể học, hóa học đại phân tử, v ng nh quang điện tử.

go i ra, c c hợp

chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại.

h ng

phức chất n y cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kh ng khuẩn, kh ng nấm,
kh ng virut v ch ng ung thư v.v....

ì vậy, ng y nay c ng nhiều c c hợp chất

thiosemicarbazon đ được tổng hợp v nghi n cứu tính chất.
c dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đ ng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ th ng li n hợp.

c thiosemicarbazon

phư ng ph p phổ hiện đại như IR,
-

tổng hợp được bằng

R (1H NMR, 13C NMR) và ESI-MS.

hử hoạt tính sinh học của m t s hợp chất isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on
tổng hợp với m t s vi khuẩn v nấm

1

đ


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

ƢƠN
TỔN
1. 1. TỔN

QU N VỀ SOT

Isothiocyanat l

1


C

..
S
..

R

NH

C

X

:S :

gược lại, sự c ng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với m t t c
nhân thích hợp sẽ tạo th nh c c vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-.

o cấu trúc c ng hưởng của

n n sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn v chúng có thể phản ứng ở li n

nhóm -

kết = hoặc = .
R

N


2


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

nguy n tử carbon của nhóm isothiocyanat do sự phân cực về phía nguy n tử nit
âm điện h n.
B n cạnh đó, người ta cũng nghi n cứu được sự chuyển hóa qua lại gi a
isothiocyanat và thiocyanat [35].
S

C

N

S

C

N

hông chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét l dạng isothiocyanat được ổn
định về mặt nhiệt đ ng h n l dạng thiocyanat, tất nhi n điều n y còn tùy thu c
vào các điều kiện môi trường b n ngo i m cân bằng dịch chuyển theo hướng n o.
1.2. VỀ TỔN

ỢP T

+

R1

O=C

H2N-CS-NH-N=C

R2

R2

c thiosemicarbazid l m t lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp c c hợp
chất dị vòng 5 cạnh.
học quan trọng.

go i ra c c dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh

t s phư ng ph p thông dụng để tổng hợp n n c c hợp chất n y

như sau:
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

3


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
R3

N

R2

R3

Đây l phư ng ph p thông dụng nhất để tổng hợp c c thiosemicarbazid,
nhưng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4
S

H

NaBH 4

N
R4

N

NH

R3

R1

S
R1

N


N

R1

R5

S
R1

N
R4

R2

N

N

R2

R3

X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide
R5

R3
N

4


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

nhiệt đ phòng. Ở bước 2 ta cho sản phẩm n y t c dụng với dẫn xuất của hydrazin
trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo th nh.
S
X

+
X

R1
NH
R2

+

R5
N

R5

R3
NH

S


S

N NH C

NH2

+ H2 O

S

Cl

1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol
Hai t c nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid
v dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (Tetramethylthiuram disulfide).
Phản ứng của thiosemicarbazid với

2

đ được nghi n cứu v o năm 1956.

Đây l phư ng ph p cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol. Phản
ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt đ 70-80 , hiệu suất đạt 93%.

ếu phản

ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong mu n tạo th nh chỉ với
hiệu suất 50%. ản phẩm trung gian được tạo th nh l (H2N-NH-CS)2 cần có acid
mạnh mới chuyển ho th nh dẫn xuất thiadiazol.


R NH

5

N
S

SH

NaHS

+ H2 O


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

Tetramethylthiuram disulfide (

) hay thiram, l chất xúc tiến lưu ho cao

su, có gi th nh rẻ, khó bay h i, ít gây ô nhiễm môi trường, l t c nhân rất t t để
tổng hợp c c dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol.

được điều chế bằng c ch

oxy hoá mu i natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với c c chất oxy hoá như hydro
peoxide, natri nitrit....

NH NH2

+

C R
S

xảy ra theo phư ng trình sau:
N

N

+ S + H 2S

TMTD

S

R

NH

S

SH

Phản ứng tiến h nh trong dung môi phân cực hoặc không proton như

F,


tr n thế giới từ trước đến nay đ cho thấy c c dẫn chất của isatin có t c dụng dược
lý đa dạng như kh ng virus, kh ng khuẩn, kh ng nấm, ch ng phân b o, ức chế men
, kh ng lao…. í dụ như năm 1954, nh nghi n cứu hật Bản . K. Ochimura
v c c c ng sự đ tổng hợp v thử t c t c dụng ch ng lao của m t s dẫn xuất
hydrazon của isatin.

g y nay, m t s loại quả như m , mận m trong th nh phần

6


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

có chứa isatin được y học khuy n dùng để hỗ trợ điều trị hệ tiêu hóa.

1.3.1. Phương pháp tổng hợp isatin
1.3.1.1. Từ indigo
ăm 1841, Erdman v

aurent thu được isatin khi oxy hóa indigo.

O

O

H
N


OH

N
H2SO 4

O

H

H2SO 4
isomeric seperation
O

O
N
H

O
N
H
(c) R = 4 - Cl

(a) R = H

(d) R = 6 - Cl

(b) R = 5 -Cl

7


phẩm được điều chế để l m nguy n liệu đầu trước khi sản xuất indigo [8]
CH

CH

COOH

+ Br2

NO 2

CHBr

CHBr

COOH

NO 2
- HBr
O
OH-

C

C

COOH

O
N


O

O
H2O
O

N
H

N
H

8


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

1.3.1.3. Một số phương pháp khác
Phản ứng khép vòng đi từ o-nitrobenzaldehyd.

O
CHO

O

OH


O

O

CHO

COCH 3
CH3

H3C

COCH 3

NO 2

N
O

O

O

NH 2OH.HCl

CrO3

CH 3CN

O
N

O
N
H

1.3.2. Tính chất hoá học của isatin

9

NHAc


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

1.3.2.1. Phản ứng tạo muối
Laurent và chiff nhận thấy rằng isatin có thể tạo th nh hợp chất với bisulfit
kim loại kiềm trong phản ứng đặc trưng của nhóm  -carbonyl.

ó cũng có thể cho

mu i bền với acid percloric.
1.3.2.2. Sự tautomer hoá
HO

SO 3Na
O
N
H


Anhydrid isatoic có thể được chuyển ho th nh acid anthranilic bằng c ch đun
nóng với acid vô c .
ản phẩm khử ho isatin l isatit [22] :

10


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
OH

OH

C

C
N
H

O

O

N
H

ự khử hóa tiếp theo isatit bằng hỗn h ng natri sẽ cho 3-hydroxyoxindol
(dioxindol), chất n y cũng có thể nhận được bằng c ch khử ho isatin bằng hỗn
h ng natri trong môi trường kiềm.


N

OR

u i natri v kali của isatin phản ứng với alkyl halide v với alkyl sunfat cho
c c hợp chất N-alkyl [24].

11


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
O

N

O

R

1.3.2.5. Halogen hoá, sunfo hoá và nitro hoá
Isatin phản ứng với P l5 trong benzen nóng cho isatin -cloride [30].
O

N

Cl


R

O

N
H

1.3.2.7. Phản ứng với hydroxylamin, phenylhydrazin và amin thơm
Isatin phản ứng với hydroxylamin chỉ cho isatin  -oxim, còn isatin -oxim thì
đồng nhất với nitrosooxindol v có thể được điều chế bằng c ch xử lí oxindol với
acid nitr . Isatin dioxim được điều chế bằng c ch cho isatin N--imin phản ứng với
hydroxylamin [30].
Isatin phản ứng với phenylhydrazin cho isatin  -phenylhydrazon, còn phenylhydrazon được điều chế bằng c ch xử lý isatin N-O-ete tư ng ứng hay isatin

-clorua với phenylhydrazin. Heller đ tổng hợp được isatin diphenylhydrazon từ
isatin -phenylhydrazon và phenylhydrazin.[30]. Panaotovic đ nhận được isatin
diphenylhydrazon (osazon) từ acetylisatin v c c dẫn xuất của nó.[30]. Reissert và
Hessert đ mô tả isatin -semicarbazon, trong khi đó  -semicarbazon đ được
archlewski tổng hợp [34].
Isatin phản ứng trực tiếp với anilin trong alcohol cho sản phẩm isatin- -anilid.
N

C6H5

O

N
R

1.3.2.8. Phản ứng với acid hydroxyanic, amoniac và amin béo

H

v khi để y n sẽ t ch ra isatin--imid.
NH

O

N
H

1.3.2.9. Ngưng tụ với các nhóm methylen
Isatin ngưng tụ với acid phenylacetic cho acid -hydroxy- -phenylcinchoninic.
C6H5
O

C6H5

+

H2C
COOH

O

N
H

COOH
N
H

ERI IN- nh). Phổ hồng ngoại

E ,

ỹ) bằng phư ng ph p đo ép

R được ghi tr n m y phổ AVANCE

C

ER, Đức) trong dung môi cloroform, chất chuẩn n i

được ghi tr n m y phổ

USA).

14

rbitrap X ( heromo cientific,


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

Các phản ứng tổng hợp m t s dẫn xuất isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on.
Sơ đồ phản ứng chung
OAc

AcO

1

NH NH2

O
C2H5OH

R

CH 3COOH

N
R

OAc

AcO

R-R1 : H-H(3a,4a,5a);
H-5Br(3b,4b,5b);
H-5Cl(3c,4c,5c);
H-7CH3 (3d,4d,5c);
C2H5-H (3e,4e,5e);
iC4H9-H(3f,4f,5f);
iC3H7-H(3g,4g,5g);
benzyl-H (3i,4i,5i).

1

O

NH

AcO

N
NH

OAc

S
O

TỔN

ỢP

1

N
R

5a-i

2.1.

R

(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRA-

NOSYL)THIOSEMICARBAZID


2

1

Hòa tan 11,67g (0,03 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)isothiocyanat trong 100 ml CH2Cl2 khan v o bình cầu dung tích 500 ml có lắp m y
khuấy từ. Hỗn hợp phản ứng được l m lạnh bằng nước đ .

hỏ giọt từ từ hỗn hợp

gồm 1,5 ml hydrazin hydrat trong 50 ml H2Cl2 khan sao cho trong su t thời gian

15


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

nhỏ giọt nhiệt đ phản ứng trong khoảng 1015 . au khi nhỏ giọt xong, khuấy
th m hỗn hợp phản ứng ở nhiệt đ thường trong 2 giờ.

ất loại dung môi p suất

giảm thu được dạng siro m u v ng đậm, kết tinh lại trong ethanol 96 thu được tinh
thể m u trắng. ọc tr n phễu Büchner, sấy khô ở 50 được 10,2 g sản phẩm, hiệu
suất 81%. Đnc = 197 -198C. heo t i liệu tham khảo [3]: 197-198C.

2.2. TỔN



O

S
3a

2

AcO

CH3COOH

N
H

OAc
O
NH

AcO
OAc

C

NH

N

S
O

NH NH2

C2H5OH

+

O
CH 3COOH

N
H

S
2

3b

AcO

OAc
Br
O
NH

AcO
OAc

C

NH