BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C
TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C
TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu
Mã số: 62722020

DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... xiii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................... xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4
1.1. TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM .............4
1.2. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C .....8
1.3. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN ................................................................................................29
1.4. CÁC THUẬT NGỮ .......................................................................................45
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................46
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................46
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................47
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH ..................................................49
2.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ......................................................................50
2.5. PHƯƠNG PHÁP THU NHẬP SỐ LIỆU ......................................................55
2.6. KỸ THUẬT SỬ DỤNG ................................................................................55
2.7. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ..............................................................56
2.8. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ...........................................................................................58


iii

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................61
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU ................................61
3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN ......................................66
3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ .........................................................95
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .....................................................................................105
4.1. ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN


MD

: Miễn dịch

TH

: Trường hợp

VGSV B

: Viêm gan siêu vi B

VGSVC

: Viêm gan siêu vi C

2. Tiếng Anh:
American Association for the

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan

Study of Liver Diseases

Hoa Kỳ

ADV

Adefovir


Virus Ebstein- Barr

ESRD

End Stage Renal Disease

Bệnh thận giai đoạn cuối

EVR

Early Virologic Response

Đáp ứng virus sớm

ETV

Entecavir

Thuốc kháng siêu vi entecavir

FDA

Food and Drug Administration

Cục quản lý dược phẩm và thực

AASLD

phẩm Hoa Kỳ
FCH


Hepatitis B Immune Globulin

Globulin miễn dịch chống virus
viêm gan B

HBcAb

Hepatitis B core Antibody

Kháng thể lõi của virus viêm gan B


v

HBcAg

Hepatitis B core Antigen

Kháng nguyên lõi của virus viêm
gan B

HBeAb

Hepatitis B e Antibody

Kháng thể chống kháng nguyên e
của virus viêm gan B

HBeAg

Virus viêm gan C

HCV-

Hepatitis C Virus ribonucleic

Acid Ribo-Deoxyribo Nucleic của

RNA

acid

HCV

HLA

Human Lymphocyte Antigen

Kháng nguyên lympho bào người

LAM

Lamivudine

Thuốc lamivudine

LDV

Ledipasvir


Medicine
Mạng lưới thu dụng và ghép tạng

OPTN
Peg interferon alfa-2a

Thuốc Peg interferon alfa- 2a

RRT

Renal Replacement Therapy

Liệu pháp thay thế thận

RVR

Rapid Virological Response

Đáp ứng virus nhanh

RBV

Ribavirin

Thuốc ribavirin

PegINF
alfa-2a



United State Renal Data

Hệ thống dữ liệu về bệnh thận của

System

Hoa Kỳ.


vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tình hình ghép thận tại các trung tâm trong nước từ 1992 -2011 ..............6
Bảng 1.2. Liều entecavir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................14
Bảng 1.3. Liều tenofovir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................15
Bảng 1.4. Liều Lamivudine điều chỉnh theo chức năng thận ...................................15
Bảng 1.5. Liều Adefovir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................15
Bảng 1.6. Liều Telbivudine điều chỉnh theo chức năng thận ...................................15
Bảng 1.7. Tần suất ước lượng của nhiễm HCV trên toàn cầu theo vùng biên giới ..17
Bảng 1.8. Các phác đồ DAA chọn lọc và phác đồ thay thế được khuyến cáo dùng độ mạnh của khuyến cáo - chất lượng của chứng cứ ...............................26
Bảng 1.9. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân
không xơ gan ............................................................................................27
Bảng 1.10. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân
xơ gan ....................................................................................................27
Bảng 1.11. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân
không bị xơ gan .....................................................................................28
Bảng 1.12. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân
bị xơ gan ................................................................................................28
Bảng 1.13. So sánh tỉ lệ tử vong sau ghép thận giữa hai nhóm HCV(+)
và HCV(-)..............................................................................................37

Bảng 3.14. Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan .................................................73
Bảng 3.15. Tái hoạt động sau ghép thận ở các trường hợp viêm gan B đã khỏi
trước ghép ..............................................................................................73
Bảng 3.16. Các hình thái tái hoạt động của HBV trong nghiên cứu .........................74
Bảng 3.17. Diễn tiến các gía trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi
trong nhóm HBV ....................................................................................76
Bảng 3.18. Diễn tiến trị số huyết học trong nhóm viêm gan B .................................77
Bảng 3.19. So sánh tử vong giữa nhóm viêm gan B và nhóm không viêm gan .......78
Bảng 3.20. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus trong nhóm
VGSV C đơn thuần ................................................................................78
Bảng 3.21. Tỉ lệ viêm gan C trước và sau ghép theo từng trung tâm .......................79


ix

Bảng 3.22. Dấu ấn miễn dịch viêm gan C trước ghép và sau ghép ..........................80
Bảng 3.23. Các đặc điểm về diễn tiến virus viêm gan C sau ghép ...........................84
Bảng 3.24. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một trường hợp VGSV C tự khỏi ....85
Bảng 3.25. So sánh tình trạng bùng phát men gan giữa nhóm ghép thận nhiễm
HCV và nhóm không nhiễm viêm gan ..................................................85
Bảng 3.26. Diễn tiến các giá trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi
trong nhóm HCV ....................................................................................87
Bảng 3.27. Diễn tiến huyết học trong nhóm viêm gan C ..........................................88
Bảng 3.28. So sánh tỷ lệ tử vong giữa nhóm viêm gan C và nhóm
không viêm gan. .....................................................................................89
Bảng 3.29. Nguyên nhân tử vong trong nhóm viêm gan C và nhóm
không viêm gan ......................................................................................90
Bảng 3.30. So sánh sự khác nhau về đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp
lọc máu giữa nhóm viêm gan (bao gồm cả B và C) và nhóm
không viêm gan ......................................................................................92

Bảng 4.1. Tần suất HBsAg(+) trên người nhận thận ghép......................................106
Bảng 4.2. Tỉ lệ các trường hợp viêm gan trước và sau ghép ghép thận phân bố
theo trung tâm ghép ................................................................................109
Bảng 4.3. So sánh thời gian sống còn giữa lọc thận nhân tạo và ghép thận trên bệnh
nhân đái tháo đường ...............................................................................110
Bảng 4.4. Các nghiên cứu lâm sàng peg-interferon đơn trị liệu trên bệnh nhân
suy thận mãn lọc máu có nhiễm HCV mãn ............................................114
Bảng 4.5. So sánh hiệu quả Lamivudine trên bệnh nhân ghép thận trong nhiều
nghiên cứu ..............................................................................................117
Bảng 4.6. Kết quả về đáp ứng virus trong nghiên cứu ION-1 ................................120
Bảng 4.7. Kết quả đáp ứng virus – phác đồ Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần trong
nghiên cứu Massimo và cộng sự ............................................................121
Bảng 4.8. So sánh kết quả đáp ứng virus của nghiên cứu trên phác đồ Ledipasvirsofosbuvir/12 tuần với nghiên cứu Massimo và nghiên cứu Ion-1 ........122
Bảng 4.9. So sánh tác dụng phụ trên lâm sàng giữa các nghiên cứu ......................123


xi

Bảng 4.10. Tỉ lệ ngưng điều trị, các tác dụng và các bất thường về huyết học
trong nghiên cứu ION-1 .......................................................................124
Bảng 4.11. Tỉ lệ các tác dụng phụ phác đồ Ledipasvir/Sofosbuvir trong các
nghiên cứu ............................................................................................125
Bảng 4.12. So sánh tác dụng phụ trên huyết học của phác đồ Sofosbuvir/ Ribavirin
trong nghiên cứu so với phác đồ sofosbuvir/ Ledipasvir và sofosbuvir/
Ledipasvir + ribavirin ...........................................................................126


xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Hình 4.1. Bản đồ dịch tễ học viêm gan C tại Châu Á, Úc Châu và Ai cập ............108


xiv

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Phác đồ điều trị theo đáp ứng vi rút ở người bệnh viêm gan C
týp 1,4,6 ...................................................................................................24
Sơ đồ 1.2. Phác đồ điều trị theo đáp ứng vi rút ở người bệnh viêm gan C
týp 2, 3 .....................................................................................................25
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tiến hành nghiên cứu .....................................................................60
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả nghiên cứu.........................................................................64


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống tốt đẹp cho
nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối. Ghép thận được triển khai trên nhiều quốc gia
và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng. Các
thuốc ức chế miễn dịch nhằm tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình
huống dễ mắc các bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr
virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster virus, viêm
gan siêu vi B, C... dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận.
Trên lĩnh vực viêm gan B, mặc dù tỉ lệ hiện mắc của người mang virus viêm
gan B trên bệnh nhân ghép thận đang thấp dần, nhưng vẫn là đáng kể, đặc biệt là ở
vùng lưu hành cao của HBV như tại Việt Nam. Theo báo cáo nghiên cứu của
Mathurine và cộng sự (Cs), tỉ lệ lưu hành của HBsAg giảm đáng kể từ 24,2% (trước
1982) còn 9,1% (sau 1982) tại Pháp [87]. Tương tự, theo thống kê của Santos và Cs
tại Bồ Đào Nha tần suất lưu hành HBsAg trên bệnh nhân ghép thận giảm rõ rệt sau

vậy việc nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C trên đối tương ghép thận tại Việt Nam
là cần thiết.
Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện
Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục của những bệnh nhân
ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân
ghép thận được sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu quả và độc tính
của các phác đồ điều trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận như thế
nào? Độc tính trên thận của các phác đồ có chứa tenofovir trên bệnh nhân ghép
thận? Đó chính là các câu hỏi nghiên cứu mà tôi mong tìm được câu trả lời khi thực
hiện nghiên cứu này.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ các dấu ấn nhiễm HBV và HCV trước ghép, tỉ lệ HBV,
HCV mắc sau ghép, tỉ lệ viêm gan tái hoạt động trên nhóm bệnh nhân đã ghép thận
được theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
2. Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên từng nhóm bệnh nhân
viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân ghép thận.
3. Đánh giá hiệu quả bước đầu của các thuốc kháng virus trực tiếp trên các
bệnh nhân viêm gan siêu vi B (lamivudine, entecavir, tenofovir) và bệnh nhân viêm
gan siêu vi C (sofosbuvir/ledipasvirvà sofosbuvir/ribavirin) được dùng điều trị trên
bệnh nhân theo dõi sau ghép thận tại bệnh viện Chợ Rẫy.


4

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM

- Luật pháp, tập tục trong việc cho phép và tình nguyện hiến thận trên người
chết não do chấn thương có giá trị quyết định về số lượng người được ghép thận.
nhưng ở các nước có luật và tập tục cho phép hiến thận, vẫn không đáp ứng số
người cần ghép, danh sách chờ ghép lúc nào cũng dài.
- Tại các nước có tổ chức hiến thận tốt, thận từ người cho tử thi (chết não)
chiếm 75%, phần còn lại là thận từ người cho còn sống trong gia đình và một phần
nhỏ còn lại từ người cho không quan hệ huyết thống. Hiện có sự khan hiếm trầm
trọng nguồn cho thận, danh sách chờ luôn đông và thời gian chờ thường lâu, vì thế
ở đa số các nước có quy tắc phân phối nguồn thận hiến tặng rất chặt chẽ. (Tham
khảo tư liệu của PGS.TS. Trần Ngọc Sinh)
Theo thống kê của USRDS giai đoạn 2010- 2014 tỉ lệ người mắc bệnh thận
mạn tại Mỹ là 14,8%. Trong năm 2014 tại Mỹ có 120.668 người mắc mới bệnh thận
mạn, tỉ lệ mắc mới 370 người/1.000.000 dân [125]. Tính tới 31/12/2014 tại Mỹ có
673.383 người Mỹ mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối, 87,9% trong số đó đang được
lọc thận, 9,3% được thẩm phân phúc mạc và 2,9% được ghép thận. Cũng theo mốc
31/12/2014 có 88.231 người đang chạy thận nhân tạo nằm trong danh sách chờ
ghép. Trong năm 2014: tại Mỹ thực hiện khoảng 17.914 trường hợp ghép thận
tương đương số 18.000 trường hợp trong năm 2007. Ghép thận người cho sống chỉ
chiếm dưới 1/3 số trường hợp ghép thận tại Mỹ trong năm 2014. Số trường hợp hiến
thận từ người cho chết não đã tăng từ 6.231 năm 2003 lên đến 8.385 trường hợp
trong năm 2014. Thống kê năm 2013 cho thấy, tỉ lệ sống còn sau một năm của thận
ghép là 92% đối với thận cho từ người chết não và 97% đối với thận cho từ người
cho sống.
Tỉ lệ tử vong hàng năm trên bệnh nhân lọc thận nhân tạo vào khoảng 21% 25%, nhưng trên bệnh nhân được ghép thận chỉ vào khoảng 8% đối với ghép thận
của người chết não và chỉ khoảng 4% đối với ghép thận của người sống [124].


6

1.1.2. Tình hình ghép thận hiện nay tại Việt Nam [11], [20]

Bệnh viện Nhân Dân 115

39

33

72

7,1

Bệnh viện Nhi Đồng II

9

0

9

0,9

Viện 19/8

9

6

15

1,5


Bệnh viện Chợ Rẫy

241

275

516

51,2

Tổng cộng

534

474

1008

100,0

Tỉ lệ %

53,0

47,0

100,0

Trung tâm ghép


Như vậy: viêm gan B, C cũng là một nguyên nhân gây tử vong sau ghép thận
cần được quan tâm đúng mức.


8

1.2. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C
1.2.1. Dịch tễ học HBV
Viêm gan siêu vi B là một trong những bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng và
phổ biến nhất trên thế giới. Người ta ước tính có khoảng 1/3 dân số thế giới (2 tỉ
người) đã từng nhiễm virus viêm gan B (HBV), có khoảng 5% dân số (ước chừng
240 triệu người) mang virus viêm gan B mạn tính, và gần 25% các trường hợp
mang trùng mạn tính phát triển các bệnh gan nghiêm trọng như: viêm gan mạn, xơ
gan và ung thư gan nguyên phát (HCC). Theo thống kê một số vùng trên thế giới
HBV chiếm khoảng 30% các trường hợp xơ gan và 53% các trường hợp HCC.
Nhiễm trùng do HBV gây ra tử vong hằng năm khoảng 1 triệu trường hợp trên thế
giới vì xơ gan mất bù và HCC [6],[98],[129].

Hình 1.1. Tần suất viêm gan B mạn trên thế giới
“Nguồn: Cindy M. Weinbaum, 2008”[45]
Tỉ lệ mắc HBV trên thế giới chia làm 3 mức độ: Cao (≥ 8%), trung bình (2%
tới 8%), thấp (