Ƣ

I HỌ
GI H
G
I HỌ
H
HỌ
--------

I
HI

NGUYỄN THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA M T S
4-FORMYLSYDNONE
N-(TETRA-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON THẾ

H

H

H

i – 2014

HỌ



M s : 60 44 01 14
H
NGƢ I HƢ NG
G .

H

HỌ

N KHO HỌ

. guyễn ình h nh

H

i – 2014


L I CẢM Ơ
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS.
Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian
thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hữu Cơ đã giúp đỡ em
trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K22 – Cao học Hóa và đặc
biệt là các em học viên, sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã trao đổi và giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình tôi – những
người đã luôn bên cạnh tôi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn này.

1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRAT ................... 25
1.5.1. Giới thiệu chung về vi sóng .............................................................................. 25

-i-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

1.5.2. Ứng dụng của vi sóng ....................................................................................... 26
1.5.3. Sử dụng lò vi sóng trong hóa học carbohydrat ................................................. 29
HƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................................. 32
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .................... 33
2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ..................................................................... 33
2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ............................................................. 39
2.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .................. 40
2.2.1.
Tổng
hợp
3-cyclohexyl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) .................................................................... 41
2.2.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ................................................................... 41
2.2.3. Tổng hợp 3-(4-methoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) .................................................................... 42
2.2.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) ................................................................... 43
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................... 43
2.3.1.
Tổng
hợp
3-cyclohexyl-4-formylsydnone

Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

3.4. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II) ....................... 57
3.4.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl- β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ......................................................... 57
3.4.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................. 58
3.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II)............................. 69
3.5.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ............................................................ 69
3.5.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................... 69
3.6. THĂM Ò HOẠT TÍNH KHÁNG SINH VẬT KIỂM ĐỊNH CỦA PHỨC
CHẤT .......................................................................................................................... 77
3.6.1. Phƣơng pháp phân tích ...................................................................................... 77
3.6.2. Nhận xét ............................................................................................................ 78
KẾT LUẬN ................................................................................................................. 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 81
PHỤ LỤC .................................................................................................................... 88

- iv -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

Á
13

C NMR


Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

MS

Phổ kh i lƣợng (Mass Spectrometry)



Độ chuyển dịch hóa học

-v-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

D

H MỤ

Á BẢ G

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-d. ...............50
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-d. ...............52
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-d. ...............53
Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-d. ...............55
Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-d. ......................56
Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp các dữ kiện vật lí của các hợp chất 8a’-b’. ..................57
Bảng 3.7. ác băng sóng hấp thụ phổ IR của các phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone

D

H MỤ

Á HÌ H

Hình 1.1. Sự phân b điện tích trong phân tử sydnone. ..............................................2
Hình 1.2. Sự tạo thành hợp chất thiosemicarbazon. .................................................15
Hình 1.3. Sự tạo phức của thiosemicarbazid.............................................................19
Hình 1.4. Sơ đồ tạo phức của thiosemicarbazon 2 càng (R: H, CH3, C2H5,…). .......21
Hình 1.5. Sự tạo phức của thiosemicarbazon 3 càng và công thức cấu tạo của phức
chất giữa thiosemicarbazon và một s kim loại chuyển tiếp. ..................................22
Hình 1.6. Sự hình thành thiosemicarbazon 4 càng. ..................................................22
Hình 1.7. Sự định hƣớng của ion kim loại cho phản ứng. ........................................23
Hình 1.8. Tác dụng của vi sóng lên phân tử nƣớc. ...................................................27
Hình 1.9. Phản ứng kết hợp các dẫn xuất phenothiazin. ...........................................28
Hình 1.10. Tổng hợp của β-hydroxyl sulfoxide. .......................................................28
Hình 1.11. Phản ứng cộng đóng vòng iels-Alder. .................................................29
Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b……………………………………………...51
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3b. ............................................................................52
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. ............................................................................54
Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b). ...............................................60
Hình 3.5. Phổ IR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetraO-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ........................60
Hình 3.6. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62
Hình 3.7. Phổ 13C NMR của phức chất bis( 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................70
Hình 3.9. Phổ IR của phức chất bis( 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). ..............................70
Hình 3.10. Phổ 1H NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ...................................................................71
Hình 3.11. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). .........................71
Hình 3.12. Phổ 13C NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................72

cấu trúc v thử hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp, đặc biệt
với các ph i tử hữu cơ.
Từ nhiều năm trƣớc đây, khi các nh khoa học tổng hợp th nh công v
nghi n cứu hoạt tính sinh học của α-N-heteryl thiosemicarbazon đ nhận thấy: α-Nheteryl thiosemicarbazon có hoạt tính ch ng ung thƣ v hoạt tính quý giá n y đƣợc
quyết định bởi bộ nguy n tử cho electron N, N, S. Điều n y đ dẫn tới kỳ vọng về
việc các dẫn xuất của thiosemicarbazon (TSC) có thể l các ph i tử tạo phức bền, có
hoạt tính sinh học phong phú với các caction kim loại khác nhau. ho tới hiện nay
thì, h ng trăm các phức TSC với các kim loại chuyển tiếp khác nhau đ đƣợc tổng
hợp, xác định cấu trúc v nghi n cứu hoạt tính sinh học thành công. TSCs là dãy
các hợp chất chứa bộ khung R1R2C=N-NH-CS-NR3R4. ác hợp chất n y đóng vai
trò l ph i tử tạo phức với cation kim loại chuyển tiếp thông qua li n kết với nguy n
tử S và N. Sự đa dạng về chủng loại của các nhóm thế R1, R2, R3, R4 đ dẫn tới sự
phong phú của các dẫn xuất phức TS với các kim loại chuyển tiếp khác nhau.
o đó, với hy vọng rằng, tổng hợp phức chất giữa ph i tử thiosemicarbazon
có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong
phân tử với kim loại chuyển tiếp Zn thì sẽ cho nhiều hoạt tính sinh học đáng mong
đợi. húng tôi đ tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu chuyển hóa một số 4formylsydnone N-(tetra-O-acetylglycopyranosyl) thiosemicarbazon thế”.

-1-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

HƢƠ G 1. Ổ G
1.1. Ổ G

Ề SYDNONE



Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

R

R

N3

N3

Ac2O, HClO4
N2

C4

O1

CH3

N2

110oC

C5

C4


C5

X
C4

N2

C5

O1

R = alkyl hoac aryl

O6

O6

Ngoài ra, Kato và Ohta nhận thấy: Khi đun nóng 4-bromo sydnone với Mg,
sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, thu đƣợc sản phẩm là sydnone không thế ban
đầu. Họ cho rằng phản ứng đ trải qua giai đoạn trung gian tạo ra tác nhân Grignard
[49].
R

R

N3
N2
O1

N3

b. Phản ứng cộng electrophil
+ huyển hóa 4-carbonyl sydnone
Shih và cộng sự đ thực hiện phản ứng cộng đóng vòng 4-formyl sydnone
với glyoxal thơm có mặt CH3COONH4, CH3COOH, amin bậc 1 tạo ra imidazol thế
với hiệu suất cao [41, 42, 43, 44].
R

H
R
O

N3

Ar2

N

CH
N2

C
N2

O

O
O1

Ar2


N3
N3
N2

+

C4

C

C4

N2

C

benzen, 6h
C5

O1

H3CO

C5

O

O

OCH3


NaNO2, H2O

R1

HCl

R2

CO 2H

N
R1

+

c2O,

O

N

R2

R2

N
R1

Phản ứng nitroso hóa theo sau l đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo

R2

R2

R2

+

N
N
R1

Azarifar đ báo cáo một v i phƣơng pháp tổng hợp sydnone chỉ qua một
phản ứng , một trong s đó l phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin
(DBH) [14]:

NH
R1

CO 2H

DBH, NaNO2
Ac2O, DCM, 0-5 °C

O

-

O


+
C

S

Khi tác nhân nucleophil có nguy n tử hydro linh động tấn công v o phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguy n tử nitrogen, trong khi đó phần điện âm cũng
lại sẽ li n kết với nguy n tử carbon trong nhóm –NCS.
R

N

C

+

S

HX

R

NH

C

X

S


hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các
glycosyl isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ l chất khởi đầu v bằng h ng loạt những
phƣơng pháp khác nhau, ngƣời ta đ tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio v deoxy
của monosaccaride:
O
CH3

HN

H

H
OAc H

O NCS

AcO
OAc

H

NH3

H
H

AcO

AcO



N

O
H
OAc H

AcO

H
H

OAc


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

B n cạnh đó, ngƣời ta cũng nghi n cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa
thiocyanat và isothiocyanat.
S

C

N

S
C
N

H
OAc

H

AcO
O

AcO
H

AcO

H
NH 2

H

H
H

AcO

OAc
N
H

AcO

H2 N


N

H

CH3

O

NH
OAc

H

H
H
N

OAc

H

NH2NHCO(CH2 )4 )CH3

N

N
O

AcO


H

OAc

O

H

H

AcO

S

O

AcO
H

AcO
H

H

N
N
(CH2 )4 CH3

OAc

R

c. Phản ứng với amino acid
Phản ứng của monosaccaride isothiocyanat với các amino acid cũng đ đƣợc
nhiều tác giả đề cập đến. Phƣơng pháp đơn giản nhất l phƣơng pháp của Haring và
Johnson. Hai ông đ tổng hợp -glucosylhydantoin v dẫn xuất thio của nó khi xử
lý isothiocyanat với acid 2-aminoacetic trong pyridin [32]:
NH

AcO
H

AcO

H
OAc H

O N=C=S

AcO

H
H

OAc

NH 2CH 2 COOH
C5H5N

H

R
R'O2C
R

N

C

N

C6H6

+

S

ZnCl2

H2N

S

N
H

R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl

N

C

O

N
R

R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl

glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on

d. Phản ứng với enamin
Phản ứng của dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride với các enamin
thƣờng cho nhiều sản phẩm khác nhau do tính electrophil của nhóm isothiocyanat.
Tùy điều kiện phản ứng m chúng có thể phản ứng v o nhóm amin hay vào nguyên
tử carbon không no. Tuy nhi n tất cả các sản phẩm thế của phản ứng n y đều rất dễ
d ng đóng vòng tạo th nh các vòng tƣơng ứng [65]:
O

S

O

NHR

NHR

MeC

MeN

S

N

NH2

O

O

H3C
S

R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosylO

N

NH C NHR

MeN
O

S

N

Me

N
H

Me

N

S
S

O
O
H2N
H2N

N

N

H2N

NMe
N

NH C

MeN

O

NHR

MeN
O


trong benzen với sự có mặt của azobis isobutanonitril ( IBN) cho ta sản phẩm l
isonitril v dẫn xuất 1,5-anhydrid-D-gluxitol tƣơng ứng [8]:
OAc

OAc
H

O

N

H
H

R

S
Bu3SnH

H
OAc H

AcO

C

C6H6, AIBN

H



R

1.2.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccaride isothiocyanat
a. Phương pháp phản ứng của dẫn xuất halogen của monosaccaride với
thiocyanat vô cơ
Lần đầu ti n E.Fischer đ tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của
monosaccaride bằng cách xử lí acetylglycosyl halide với thiocyanat trong dung môi
phân cực. Tuỳ theo khả năng hoạt động của halogen X v điều kiện phản ứng m
sản phẩm tạo th nh l thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat

- 10 -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

có thể đồng phân hoá ở mức độ n o đó th nh isothiocyanat tƣơng ứng [24].
R
R

X

SCN

t

+ SCN
R

OAc

H

H

Cl
NHAc

H

NHAc

H

H

OAc

H

OAc

NH2BrH

H

H
OAc



H
H
OAc

H

AcO

CH 2 OAc

CH 2 OAc

CH 2 OAc

O

OH

N

H

C

H
OAc
AcO

CH3


- 11 -

và

2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

OAc

H
AcO
AcO

H

H

OAc

H

O
H

+

KSCN

H

(C4 H9 ) 4 NHSO4

H

Cl
NHAc

H

H
OAc

H

OAc

H

Sau đó phƣơng pháp đƣợc mở rộng để tổng hợp một s
isothiocyanat khác

nhƣ:

-ribofuranosyl

isothiocyanat,

v cộng hợp nhóm isothiocyanat v o glucal. ác phƣơng pháp n y chủ yếu để điều
chế các glycosyl isothiocyanat không no.
+

ồng phân hóa các monosaccaride thiocyanat không no

Một hƣớng khá đơn giản trong việc tổng hợp glycosyl isothiocyanat l đồng
phân hóa các thiocyanat tƣơng ứng. Ngƣời đầu tiên thực hiện phản ứng đó l
Fuentes và cộng sự. Phản ứng chỉ xảy ra khi đƣợc đun nóng [25, 26]:
OMs

OMs
H

NCS

O

t

O
H
OEt
NCS

OEt

+ Phƣơng pháp thế nhóm isothiocyanat vào glucal
Guthrie và Irvine đ phát triển việc tổng hợp những hợp chất isothiocyanat
không no, bắt đầu từ hỗn hợp của monosaccaride azid không no với triphenyl


KSCN, MeCN
AcO
BF 3, Et 2O

NCS

O

OAc

N3

AcO

Tiến trình của phản ứng n y có thể đƣợc giải thích qua sự tạo th nh
oxocarboni kết hợp với một tác nhân nucleophil ở -3 trong sự có mặt của acid.
OAc
O

OAc

+ Phản ứng c ng hợp thiocyanat v o liên kết =
Igarashi và Honma đ thực hiện phản ứng cộng hợp thiocyanat vào hợp chất
3,4,6-tri-O-acetyl-1,5-anhydro-2-deoxy-D-arabino-hex-1-enitol khi hai ông xử lí
với chì thiocyanat trong hỗn hợp của acid acetic, anhydrid acetic và carbon
tetracloride. Phản ứng cho ra b n đồng phân nhƣng sản phẩm 3,4,6-tri-O-acetyl-1isothiocyanat-2-thiocyanat--D-arabinosepyrannose là sản phẩm chính [34].
OAc

OAc


O
O

CS2

H
O

Me2C

H

O

O
O

DCC,100C

CMe2

CH

NCS

H

H


OAc

OAc
H

H
OAc H

AcO

H

CSCl 2, CaCO 3

OAc
NH2.HCl

H

1.3 Ổ G

OH

CH 2Cl 2, H2O

H
OAc H

AcO
H

o
a=118.8
o
b=119.7
o
c=121.5 o

d=122.5

N =
(2)
N =
C(4) =
N =
S =

-0.051
0.026
-0.154
0.138
-0.306

(4)

Trong đó các nguy n tử N(1), N(2), N(4), , S cùng nằm tr n một mặt phẳng. Ở
trạng thái rắn, phân tử thiosemicarbazid có cấu hình trans (nguy n tử S nằm ở vị trí
trans so với nhóm N(1)H2). Khi thay thế một nguy n tử hidro nhóm N(4)H2 bằng các
g c R khác nhau ta thu đƣợc các dẫn xuất của thiosemicarbazid. Ví dụ nhƣ 4-phenyl
thiosemicarbazid, 4-ethyl thiosemicarbazid, 4-methyl thiosemicarbazid,…
Khi phân tử thiosemicarbazid hay sản phẩm thế của nó ngƣng tụ với các hợp