BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀO VĂN ĐÔN

NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ
ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ
CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA
CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2020


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN................................................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP .......................................3
1.1.1. Khái niệm........................................................................................................3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.............................................................................................3

tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp ........................................................................................................51
2.4. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU.........................52
2.4.1. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp ...........................................................52
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch.......................................53
2.4.3. Kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 ...............................................................54
2.4.4. Liều nạp, liều duy trì .....................................................................................54
2.4.5. Kháng clopidogrel ........................................................................................55
2.4.6. Biến cố tim mạch ..........................................................................................55
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU ................................................................................................56
2.5.1. Thống kê mô tả .............................................................................................56
2.5.2. Một số kiểm định thống kê sử dụng trong nghiên cứu .................................56
2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU..................................................................57
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..........................................................................58
3.1. PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 .....................58
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu ..................................................58
3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu
cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ...........................................................61


3.1.3. Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp ........................................................................................................64
3.1.4. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp ........................................................................................................67
3.2. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP ..........................................71
3.2.1. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu
cầu của clopidogrel .................................................................................................71

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu và
chữ viết tắt

Tiếng Anh

Nghĩa tiếng Việt

-

Bình thường

↑

Tăng

AC

Adenyl Cyclase

Enzym adenyl cyclase

ACS

Acute Coronary Syndrome

Hội chứng mạch vành cấp


Adenosin diphosphat

ADP5

ADP 5 µM

ADP 5 µM

ADP10

ADP 10 µM

ADP 10 µM

ADP20

ADP 20 µM

ADP 20 µM

ARMS

Amplification Refractory
Mutation System

Hệ thống khuếch đại chuỗi đột
biến

ASA


The Area Under the Curve

Diện tích dưới đường cong

BMA

Bayesian Model Averaging Trung bình mô hình Bayes

BMI

Body Mass Index

BTTMCBMT
cAMP

Chỉ số khối cơ thể
Bệnh tim thiếu máu cục bộ
mạn tính

Cyclic Adenosine

AMP vòng


Monophosphate
CI

Confidence Interval



Clopidogrel 300 mg

CLO 600

Clopidogrel 600 mg

Clopidogrel 600 mg

Cmax

Maximum Concentration

Nồng độ cực đại

CPIC

Clinical Pharmacogenetics
Implementation
Consortium

Hiệp hội dược lý di truyền lâm
sàng

CTTA

Angiotensin Receptor
Blocker

Thuốc chẹn thụ thể


Deoxyribonucleic Acid

Acid deoxyribonucleic

ĐMV

Động mạch vành

ĐTNKÔĐ

Đau thắt ngực không ổn định

EM

Extensive Metabolizer

Chuyển hóa mạnh

ESC

European Society of
Cardiology

Hội Tim mạch học châu Âu

FDA

Food Drug Administration



IM

Intermediate Metabolizer

Chuyển hóa trung bình

IP3

Inositol Triphosphate

Inositol triphosphat

LDL - C

Low Density Lipoprotein Cholesterol

Lipoprotein - Cholesterol tỷ
trọng thấp

LTA

Light Transmission
Aggregometry

Đo độ kết tập tiểu cầu bằng
phương pháp đo ánh sáng
truyền qua

MACE

Non - ST - Elevation Acute Hội chứng mạch vành cấp
Coronary Syndrome
không ST chênh lên

NSTEMI

Non - ST - Elevation
Myocardial Infarction

Nhồi máu cơ tim cấp không
ST chênh lên
Người tình nguyện

NTN
OR

Odds Ratio

Tỷ suất chênh

p

Probability Value

Giá trị xác suất

PAR

Protease-Activated
Receptor


PI3K

Phosphatidylinositol 3 Kinase

Enzym Phosphatidylinositol 3
- Kinase

PIP2

Phosphatidylinositol
Bisphosphate

Enzym Phosphatidylinositol
Bisphosphat

PKB

Protein Kinase B

Enzym Protein Kinase B

PKC

Protein Kinase C

Enzym Protein Kinase C

PLC


Restriction fragment length Kỹ thuật xác định đa hình độ
polymorphism
dài đoạn cắt giới hạn

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

ST

Stent Thrombosis

Huyết khối làm tắc stent

STEMI

ST - Elevation Myocardial
Infarction

Nhồi máu cơ tim cấp có ST
chênh lên

TEG

Thromboelastography

Đồ thị thay đổi độ nhớt quá
trình đông máu


Yếu tố von Willebrand


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1. Một số alen thường gặp trên gen CYP2C19 ....................................... 19
Bảng 1.2. Tần suất alen và phân bố kiểu hình gen CYP2C19 trên thế giới ........ 19
Bảng 1.3. Kiểu hình CYP2C19 ở người Việt Nam............................................. 20
Bảng 1.4. Liên quan alen CYP2C19 không chức năng và kháng clopidogrel .... 21
Bảng 1.5. Ảnh hưởng của alen CYP2C19 không chức năng .............................. 22
Bảng 2.1. Trình tự mồi CYP2C19 cho phản ứng ARMS - PCR ......................... 43
Bảng 2.2. Phân hạng các yếu tố đưa vào mô hình BMA .................................... 49
Bảng 2.3. Liều dùng statin .................................................................................. 55
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu ............................. 58
Bảng 3.2. Biện pháp xử trí bệnh nhân HCMVC ................................................. 60
Bảng 3.3. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu được sử dụng trong nghiên cứu ........ 61
Bảng 3.4. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu ............................. 62
Bảng 3.5. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu ........................ 63
Bảng 3.6. Sử dụng thuốc chống đông trong mẫu nghiên cứu ............................. 64
Bảng 3.7. Sử dụng thuốc chẹn bơm proton trong mẫu nghiên cứu .................... 65
Bảng 3.8. Các thuốc dùng đồng thời trong điều trị HCMVC ............................. 66
Bảng 3.9. Độ kết tập tiểu cầu (MPA) .................................................................. 67
Bảng 3.10. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC ............................ 68
Bảng 3.11. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi
xuất viện .............................................................................................................. 69
Bảng 3.12. Tần suất alen CYP2C19 trên bệnh nhân HCMVC ........................... 71
Bảng 3.13. Tỉ lệ kiểu gen CYP2C19*2 và *3 của bệnh nhân HCMVC ............. 72
Bảng 3.14. Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 của bệnh nhân HCMVC ......................... 73
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu ....................... 74
Bảng 3.16. Ảnh hưởng kiểu gen CYP2C19*2 tới tỉ lệ kháng clopidogrel .......... 75

Hình 2.10. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*3 (*1/*3 - GA) ............................. 47
Hình 2.11. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*3 (*3/*3 - AA) ............................. 47
Hình 3.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân HCMVC ...................................... 67
Hình 3.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC............................... 68
Hình 3.3. Xác suất tích lũy bệnh nhân tái nhập viện trong vòng 30 ngày .......... 70
Hình 3.4. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu gen CYP2C19*2 (681G > A) ............... 74
Hình 3.5. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu gen CYP2C19*3 (636G > A) ............... 76
Hình 3.6. Độ kết tập tiểu cầu theo tổng hợp kiểu gen CYP2C19*2, *3 ............. 78
Hình 3.7. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19 ..................................... 80
Hình 3.8. Biểu đồ ROC đánh giá tính phân định của mô hình hồi quy logistic đa
biến ...................................................................................................................... 84
Hình 3.9. Biểu đồ đánh giá độ tin cậy của mô hình hồi quy logistic .................. 85


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) gồm nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp
có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC là nguyên nhân
hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5].
Ở Châu Âu, theo công bố thống kê năm 2018: có 29,4 triệu người mắc
bệnh mạch vành; mỗi năm có 5,5 triệu ca bệnh mạch vành mới; 1,7 triệu người
tử vong do bệnh mạch vành, chiếm khoảng 20% tổng số ca tử vong [153]. Ở
Mỹ, theo công bố thống kê năm 2019: số người bị bệnh mạch vành là 18,2 triệu;
mỗi năm có hơn 1 triệu ca được chẩn đoán xác định HCMVC (hơn 70% số này
là nhồi máu cơ tim); cứ 40 giây lại có 1 ca nhồi máu cơ tim, tỉ lệ người bị nhồi
máu cơ tim chiếm 3,0% dân số từ 20 tuổi; hàng năm có khoảng 400.000 người
chết vì bệnh mạch vành, trong đó có hơn 100.000 chết vì nhồi máu cơ tim [23].
Ở Việt Nam, tới nay chưa có con số thống kê đầy đủ về số người mắc HCMVC
cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh này, tuy nhiên, NMCT được xác định là 1 trong
10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các bệnh viện ở Việt Nam [4].
Sử dụng clopidogrel kết hợp với aspirin trong điều trị HCMVC góp phần

mục tiêu sau:
1. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch
vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103
2. Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến
hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
1.1.1. Khái niệm
Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là khái niệm chung thể hiện tình
trạng thiếu máu cơ tim cấp và/hoặc nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp tính do giảm
đột ngột lưu lượng máu mạch vành. HCMVC gồm NMCT cấp có ST chênh lên
và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC không ST chênh lên gồm: NMCT
cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). HCMVC
là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau
[5, 12].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế của HCMVC là sự không ổn định của mảng xơ vữa và mảng này
bị nứt vỡ ra. Nếu sự nứt vỡ là lớn và hình thành máu đông ồ ạt lấp toàn bộ lòng
mạch sẽ dẫn đến NMCT xuyên thành, hay NMCT cấp có ST chênh lên. Nếu sự
nứt vỡ nhỏ hơn và cục máu đông này chưa dẫn đến tắc hoàn toàn mạch vành thì
đó là HCMVC không ST chênh lên. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển
của huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình
trạng thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng.
Sự hình thành cục máu đông: khi mảng xơ vữa bị vỡ, lớp dưới nội mạc
được lộ ra và tiếp xúc với tiểu cầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ thể glycoprotein

Ngoài ra, có thể kết hợp điều trị thuốc với điều trị tái thông mạch vành
bằng can thiệp ĐMV qua da, phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành [5].
1.2. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU
1.2.1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối
Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối được thể hiện ở sơ đồ
Hình 1.1 và Hình 1.2.

4


Hình 1.1. Quá trình kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối
Chú thích: GP: glycoprotein; vWF: yếu tố von Willebrand. Nguồn:
Franchi, F. & Angiolillo (2015) [50]
Mảng vữa xơ bong ra làm bộc lộ các thành phần nội mạc mạch máu. Tiểu
cầu lưu thông trong máu tới bám dính vào chỗ nội mạc mạch máu tổn thương
thông qua:
- Gắn kết giữa tổ hợp thụ thể GP Ib/V/IX trên bề mặt tiểu cầu với yếu tố von
Willebrand của nội mạc mạch máu tổn thương;
- Gắn kết gữa các thụ thể GP VI và GP Ia trên bề mặt tiểu cầu với collagen
của nội mạc mạch máu tổn thương.
Gắn kết giữa thụ thể GP VI với collagen kích thích giải phóng các chất
hoạt hóa (ADP, thromboxan A2, serotonin, epinephrin và thrombin). Điều này
thúc đẩy kết dính các tiểu cầu với nhau và sự hoạt hóa tiểu cầu càng mạnh hơn.
Sự hoạt hóa làm thay đổi hình dạng tiểu cầu và hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa trên
bề mặt tiểu cầu. Thụ thể GP IIb/IIIa hoạt hóa gắn vào fibrinogen và yếu tố von
5


Willebrand bên ngoài tiểu cầu, làm cho các tiểu cầu kết tập lại với nhau và hình
thành huyết khối. Ngoài ra, nội mạc mạch máu bị tổn thương còn bộc lộ yếu tố

kết quả là sự ổn định hóa kết tập tiểu cầu. Tiểu đơn vị αi định hướng ức chế
enzym adenyl cyclase, enzym làm giảm nồng độ AMP vòng. Điều này làm giảm
sự phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch qua trung
gian AMP vòng để tạo chất phosphoryl hóa. Tình trạng phosphoryl hóa
phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch điều hòa hoạt động của thụ
thể GP IIb/IIIa. Tiểu đơn vị βγ hoạt hóa enzym phosphatidylinositol 3 - kinase,
dẫn tới hoạt hóa enzym serin - threonin protein kinase B và Rap1b GTP gắn
protein, từ đó, hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào, ổn định kết tập tiểu cầu.
Prostaglandin E1 gắn vào thụ thể ghép cặp với protein Gx, làm hoạt hóa enzym
adenyl cyclase, dẫn tới tăng nồng độ AMP vòng và hình thành phosphoryl hóa
phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch, ổn định kết tập tiểu cầu
[18].

7


1.2.2. Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu
Tới nay, đã nhiều chất chống kết tập tiểu cầu được nghiên cứu, tuy nhiên,
chỉ có một số chất được sử dụng để làm thuốc. Theo cơ chế tác dụng, thuốc
chống kết tập tiểu cầu hiện nay được chia làm 4 nhóm [99, 119, 160]:
Thuốc ức chế COX - 1 (aspirin): aspirin ức chế enzym COX-1, ngăn cản
tạo ra protaglandin từ acid arachidonic, từ đó, ức chế sự hình thành thromboxan
A2, ức chế hoạt hóa tiểu cầu.
Thuốc đối kháng P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor):
nhóm thuốc này gắn vào thụ thể P2Y12 có trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, bất hoạt
thụ thể này và ức chế hoạt hóa tiểu cầu gây ra bởi ADP.
Thuốc đối kháng PAR1 (vorapaxar, atopaxar): nhóm thuốc này gắn vào thụ
thể PAR1 trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, bất hoạt thụ thể này và ức chế hoạt hóa
tiểu cầu gây ra bởi thrombin.
Thuốc đối kháng GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatid, tirofiban): nhóm thuốc

hoặc ADP [85]. Ưu điểm: chỉ cần lượng nhỏ máu toàn phần, dễ thực hiện, nhanh
chóng có kết quả, được chuẩn hóa, tự động hoàn toàn. Nhược điểm: thiết bị đắt
tiền, phải đếm số lượng tiểu cầu [58].
Phương pháp phân tích chức năng tiểu cầu (PFA 100 - Platelet Function
Analyzer): máu toàn phần được hút tự động vào ống nghiệm qua lỗ nhỏ trên
màng chứa collagen + ADP hoặc collagen + epinephrin, từ đó, xác định thời
gian tiểu cầu kết tập lại làm tắc lỗ thông máu [85]. Ưu điểm: máu toàn phần ít,
dễ thực hiện, nhanh chóng có kết quả, được chuẩn hóa. Nhược điểm: phụ thuộc
vào hematocrit, phải đếm số lượng tiểu cầu, chỉ đánh giá được nhóm thuốc
kháng P2Y12, kết quả nghiên cứu hạn chế [58].
Phương pháp đo độ chắc của cục máu đông bằng máy phân tích cầm máu
TEG: đo độ chắc của cục máu đông thông qua đo biên độ dao động tối đa của
vòng quay của pin (mm) [85]. Ưu điểm: dùng máu toàn phần, xét nghiệm đông

9


máu đã phát triển toàn cầu. Nhược điểm: phức tạp, tốn thời gian, chuẩn hóa
kém, kết quả nghiên cứu còn hạn chế [58].
Phương pháp đo mức độ phosphoryl hóa VASP: đùng phương pháp
huỳnh quang để định lượng mức độ phosphoryl hóa VASP, đây là chất phụ
thuộc vào mức độ hoạt hóa thụ thể P2Y12 trên màng tiểu cầu, từ đó, tính được
chỉ số phản ứng tiểu cầu (PRI – Platelet Reaction Index) [85]. Ưu điểm: mẫu có
thể được bảo quản lâu hơn, đặc hiệu với thụ thể P2Y12, độ lặp lại tốt. Nhược
điểm: chuẩn bị mẫu phức tạp, tốn thời gian, kỹ thuật viên phải lành nghề và thiết
bị đo đắt tiền [58].
Phương pháp đo ánh sáng truyền qua (LTA - Light Transmission
Aggregometry): sử dụng phương pháp đo quang để đo độ kết tập tiểu cầu. Kết
tập tiểu cầu càng nhiều trong mẫu huyết tương giàu tiểu cầu thì tỉ lệ % ánh sáng
truyền qua càng lớn [85]. Ưu điểm: đã được sử dụng từ lâu, thiết bị điều chỉnh

so với clopidogrel. Trong thực hành lâm sàng, clopidogrel vẫn thể hiện được vai
trò quan trọng, là thuốc được chỉ định dùng cho nhiều bệnh nhân nhất [46, 117].
Trên thế giới, doanh thu toàn cầu năm 2018 của Plavix (clopidogrel) là 1,6 tỷ
USD) [145] cao hơn hẳn so với doanh thu của Brilinta (ticagrelor) (1,3 tỷ USD)
[146]. Vì vậy, clopidogrel vẫn tiếp tục là thuốc được sử dụng rộng rãi trong điều
trị bệnh mạch vành ở Việt Nam cũng như trên thế giới.
1.3.1. Dược động học
Sau uống liều 75 mg, clopidogrel được hấp thu nhanh chóng. Sinh khả
dụng đường uống của clopidogrel khoảng 50%. Khi dùng liều 300 mg, sau 1
giờ, thuốc đạt Cmax khoảng 30 ng/ml và sau 4 giờ thuốc đạt hiệu quả ức chế kết
tập tiểu cầu tối đa. Thức ăn không ảnh hưởng tới sự hấp thu clopidogrel [131].
Clopidogrel và chất chuyển hóa không hoạt tính liên kết thuận nghịch với
protein huyết tương người với tỉ lệ tương ứng là 98% và 94% [131].
Vai trò của các Cytochrom P450 trong chuyển hóa clopidogrel được thể
hiện ở biểu đồ Hình 1.4.

11


Hình 1.3. Sơ đồ dược động học clopidogrel
(Nguồn: Sangkuhl, K. (2010) [133])
Oxy hóa bước 2

Oxy hóa bước 1

6,7
20,6
CYP2C19

35,8

Có 3 enzym xúc tác phản ứng này (CYP1A2, CYP2B6 và CYP2C19).
Đóng góp việc hình thành 2 - oxo - clopidogrel của mỗi enzym này lần lượt là:
CYP1A2 (35,8%), CYP2B6 (19,4%) và CYP2C19 (44,9%). Đóng góp của
CYP2C19 cao hơn các Cytochrom P450 khác.
Oxy hóa bước 2: hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel
Có 4 enzym xúc tác phản ứng oxy hóa bước 2 này (CYP2B6, CYP2C9,
CYP2C19 và CYP3A4). Đóng góp việc hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính
của clopidogrel của mỗi enzym này lần lượt là: CYP2B6 (32,9%), CYP2C9
(6,7%), CYP2C19 (20,6%) và CYP3A4 (39,8%).
Clopidogrel được thải trừ 50% qua nước tiểu và phần còn lại qua phân.
Sau khi uống một liều duy nhất 75 mg, thời gian bán thải t 1/2 của clopidogrel
khoảng 6 giờ và thời gian bán thải t1/2 của chất chuyển hóa có hoạt tính là 30
phút [131].
1.3.2. Dược lực học
Cơ chế tác dụng của clopidogrel được thể hiện ở Hình 1.2. Clopidogrel là
một tiền thuốc, được hấp thu theo đường uống. Chỉ có 15% clopidogrel được
chuyển hóa qua hệ Cytochrom P450 ở gan để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt
tính của clopidogrel. Nhóm thiol (- SH) của chất chuyển hóa có hoạt tính tạo
cầu nối disulfide không thuận nghịch giữa 1 hoặc nhiều cystein của thụ thể
P2Y12. Từ đó, cản trở ADP gắn kết vào thụ thể này, ngăn cản quá trình hoạt hóa
tiểu cầu gây ra bởi ADP [18].
Liều clopidogrel 75mg/ngày để ức chế sự kết tập tiểu cầu bị kích thích bởi
ADP, và ức chế này đạt đến trạng thái ổn định sau 3 - 7 ngày. Ở trạng thái ổn

13