46
Chương 10
Thụ thể acetylcholin và sự truyền xung thần kinh
10.1 Màng synap thần kinh neurotransmitter
Trong quá trình phát sinh chủng loại, ở các động vật đơn bào chưa có hệ thần kinh. Cơ
thể liên hệ với môi trường bên ngoài thông qua dịch nội bào. Đó chính là điều hoà thể dịch mà
bản chất của nó là các quá trình hoá học.
Về sau, trong quá trình tiến hoá ở những động vật đa bào hệ thần kinh xuất hiện và phát
triển dần từ thấp đến cao, ngày càng hoàn chỉnh về cấu tạo và chức năng. Nhờ sự xuất hiện
của hệ thần kinh mà sự điều hoà phối hợp các hoạt động sống của cơ thể thông qua phản xạ
được thực hiện nhanh hơn so với điều hoà thể dịch. Hai hệ điều hoà thể dịch và thần kinh tồn
tại song song trong cơ thể, hình thành sự điều hoà phối hợp thần kinh – thể dịch, giúp cho cơ
thể thích ứng tốt hơn với môi trường sống.
Hoạt động đơn giản nhất của hệ thần kinh ở bất kỳ một loài vật nào cũng phụ thuộc vào
sự truyền tín hiệu điện gọi là các xung thần kinh đến hay đi ra khỏi những bộ phận khác nhau
của cơ thể. Sự truyền tín hiệu này có liên quan đến từng tế bào mang thông tin - đó là các
nơron và các cấu trúc nhỏ bé là các synap, chúng cho phép các xung thần kinh được truyền từ
nơron này sang nơron khác. Bất kỳ cung phản xạ thần kinh nào dù đơn giản hay phức tạp
cũng đều được cấu tạo từ một số nơron nối với nhau qua các synap.
gọi là các synap kích thích và gây ra điện thế kích thích sau synap (EPSP). Không phải tất cả
các synap đều thuộc loại kích thích. Cũng tồn tại các synap ức chế sản sinh ra các điện thế ức
chế sau synap (IPSP), nhưng chúng đòi hỏi chất trung gian hoá học khác. Đa số các nơron
nhận các tận cùng synap hỗn hợp tức là dạng kích thích và ức chế.
Xác định chất trung gian hoá học ở một loại synap là rất khó. Cùng với acetylcholin rất
nhiều chất khác như adrenalin, dopamin, glycin, acid γ-amino butylic… cũng được coi là chất
trung gian hoá học. Nhiều đặc điểm hoạt động của synap cho đến nay vẫn còn chưa được hiểu
rõ. Ví dụ như chi tiết của cơ chế khi xung thần kinh đến làm giải phóng chất trung gian hoá
học vẫn còn đang là một điều bí ẩn và cả vai trò của synap trong học hành và trí nhớ nữa. Thế
nhưng lý do cơ bản của việc các synap hoạt động về mặt hoá học thay cho việc tiếp xúc điện
trực tiếp giữa các nơron thì đã khá rõ ràng. Đơn giản là các chất trung gian hoá học chỉ cần
một lượng nhỏ đã có thể thay đổi màng nơron hiệu quả hơn là kích thích điện trực tiếp do tiếp
xúc giữa các tế bào. Hơn nữa tận cùng synap vô cùng nhỏ bé mà vẫn có hiệu quả. Điều đó có
nghĩa là một nơron đơn lẻ có thể nhận synap từ nhiều nơron khác và qua các tận cùng nơron
của nó có thể chuyển thông tin tới rất nhiều nơron khác. Khả năng liên lạc với nhau tạo ra các
đường mòn khác nhau dường như là vô hạn. Đây là một trong những lý do chính làm cho hệ
thần kinh có thể thực hiện được các chức năng xử lý thông tin rất linh hoạt.
10.2 Cấu trúc thụ thể acetylcholin
Thụ thể acetylcholin là kênh dẫn truyền được nghiên cứu sâu nhất và nhiều nhất, vì nó
đóng vai trò quan trọng trong quá trình truyền xung thần kinh.
Kênh thụ thể acetylcholin đóng vai trò trung gian truyền các tín hiệu thần kinh qua các
synap.

48
Các xung thần kinh được truyền qua hầu hết các synap bởi các phân tử nhỏ có thể khuếch
tán gọi là các chất truyền thần kinh neurotransmitters chẳng hạn như acetylcholin. Màng trước
synap được tách ra từ màng sau khớp thần kinh bằng một khe hở khoảng 50nm, được gọi là
khe synap. Điểm kết thúc của một sợi trục axon trước synap được lấp đầy bằng các bóng
synap, mỗi bóng chứa khoảng 104 phân tử acetylcholin (hình 10.1). Một xung thần kinh mới
xuất hiện làm tiết ra acetylcholin từ đồng thời khoảng 300 bóng, làm tăng lượng acetylcholin

A
o
A

49
21

Hình 10.2
Cấu trúc của một kênh thụ thể acetylcholin (1) mặt phẳng đứng của mô hình
không gian, (2) sơ đồ cấu trúc của kênh (theo Buchannan và CS, 2000).
néi bµo


ra. Do đó, hai phân tử acetylcholin phải liên kết với thụ thể để mở kênh. Các nghiên cứu về
kênh ghép cho thấy rằng acetylcholin liên kết với trạng thái đóng của thụ thể để hình thành
dạng AC và A2C, sau đó nó trải qua một quá trình biến đổi thành trạng thái mở A2O. Hằng số
tốc độ kết hợp giữa acetylcholin với mỗi vị trí của thụ thể là 108M-1s-1, liên quan chặt chẽ
với giới hạn kiểm soát sự khuếch tán. Do đó, sự liên kết của acetylcholin ở các điều kiện sinh
lý học xảy ra dưới 100μ giây. Cũng giống như vậy, sự biến đổi từ trạng thái đóng A2C thành
trạng thái mở A2O xảy ra rất nhanh chóng (30μ giây). Vì vậy, kênh thụ thể mở ngay lập tức
để trả lời lại với sự tăng đột ngột nồng độ acetylcholin ở khe synap.
Khoảng thời gian để kênh mở ra dưới tác động của điều kiện sinh lý chỉ được đo bằng
miligiây, vì acetylcholin trong khe synap nhanh chóng bị thuỷ phân thành acetat và cholin do
enzym acetylcholinesterase. Acetylcholinesterase là một enzym móc mỏ neo vào sau synap
bằng liên kết cộng hoá trị với nhóm glycolipid. Enzym này có số quay vòng hoạt động rất
nhanh (25.000 vòng/sec), bởi vì acetylcholinestese đã đạt tới sự hoàn thiện về động học xúc
tác, có giá trị kcat/km là 2 x 108 M-1. S-1. Sự xúc tác đáng khâm phục (tài tình) của
acetylcholinestese cho phép các synap truyền đi thế năng hoạt động ở tần số cao.
Các Fluorophosphat hữu cơ, giống như diisopropyl phosphofluoridat (DIPF), kìm hãm
enzym acetylcholinesterase do hình thành phức chất phosphoryl-enzym bằng liên kết cộng
hoá trị rất bền vững. Nhóm phosphoryl sẽ liên kết với serin của trung tâm hoạt động giống
như các protease serin đã phản ứng với DIPF. Rất nhiều hợp chất phosphát hữu cơ đã được
tổng hợp để sử dụng làm thuốc trừ sâu hoặc dùng làm hơi độc trong chiến tranh hoá học.
Kênh thụ thể acetylcholin sẽ đóng mở như như thế nào? Việc so sánh cấu trúc của dạng kênh
đóng và mở sẽ cho biết thông tin này. Nếu nồng độ của acetylcholin còn lại cao, kênh sẽ tự
đóng lại trong thời gian khoảng một giây, quá trình này gọi là sự gây mê.
Một cơ chế đáng tin cậy cho việc mở kênh suy luận từ các dẫn liệu nghiên cứu cấu trúc
kênh. Như đã biết, lỗ của thụ thể được liên kết bằng năm xoắn α, trình tự acid amin của các
xoắn này được đánh dấu bởi sự có mặt các đỉnh của các gốc phân cực nhỏ hoặc của các gốc
trung tính (như serin, threonin, glycin) và các gốc rất kỵ nước (như isoleucin, leucin,
phenylalanin). Ở trạng thái đóng, các gốc lớn bịt kín kênh bằng cách hình thành một vòng kỵ
nước kín. Thực vậy, mỗi tiểu đơn vị có một leucin lớn tại chỗ uốn cong quan trọng của xoắn
α. Sự liên kết của acetylcholin có thể làm biến dạng độ nghiêng của các xoắn này bằng cách