ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG ĐÔNG
ĐƯỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PƠN

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG ĐÔNG
ĐƯỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PƠN
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa :
Giảng viên hướng dẫn:

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ths.Hoàng Thị Lan Anh –
Khoa Dược - Bệnh viện Xanh Pơn, PGS.TS.Bùi Thanh Tùng - Phó trưởng

Clearance Creatinin – Độ thanh thải Creatinin

DVT

Deep Venous Thrombosis - Huyết khối tĩnh mạch sâu

INR

International Normalized Ratio- Chỉ số bình thường hóa quốc
tế

NOACS

Novel anticoagulants - Thuốc kháng đông đường uống thế hệ
mới

VTE

Venous ThromboEmbolism –Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

XH

Xuất huyết


MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN............................................................................2

3.1. Đặc điểm bệnh nhân..............................................................................25
3.1.1. Tuổi, giới tính................................................................................. 25
3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa.................................................26
3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán....................................................... 26
3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng........................................ 27
3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS........................................27
3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đường uống................................................... 27
3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS.............................................................. 28
3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS........................................................... 29
3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối.......................................................................................... 30
3.3. Đánh giá tính an tồn trong sử dụng NOACS..................................... 31
3.3.1. Nồng độ creatinin máu................................................................... 31
3.3.2. Giám sát tương tác thuốc................................................................32
CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN.............................................................................35


4.1. Đặc điểm bệnh nhân..............................................................................35
4.1.1. Tuổi, giới tính..................................................................................................35
4.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa..................................................................36
4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán........................................................................37
4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng.........................................................37
4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS........................................38
4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đường uống................................................... 38
4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS...............................................................................38
4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS............................................................................38
4.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối.......................................................................................... 39
4.3. Đánh giá tính an tồn trong sử dụng NOACS...................................... 40
4.3.1. Nồng độ creatinin máu.................................................................................... 40

Hình 1.1. Các giai đoạn của q trình đơng máu..............................................4
Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc chống đơng...........................................13
Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đơng mới so với warfarin. 14
Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi.........................................................26
Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị..................................... 26
Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đốn........................................................27
Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đơng đường uống.......................................... 28
Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật............................................. 31
Hình 3.6. Tần suất gặp tương tác thuốc...........................................................32
Hình 3.7. Tương tác giữa Dabigatran với các thuốc....................................... 33
Hình 3.8. Tương tác của Rivaroxaban với các thuốc......................................34


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong một số năm gần đây thuốc chống đông máu đường uống mới
(NOACS) được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam như liệu pháp thay thể cho
kháng Vitamin K để để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch.
Thực tế cho thấy việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nhiều hạn
chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng như: khó dự đốn đáp ứng, cửa sổ
điều trị hẹp, phải theo dõi và chỉnh liều thường xuyên, tương tác với nhiều
thuốc do cùng chuyển hóa qua P450 ở gan, và ảnh hưởng của thức ăn lên hấp
thu thuốc, nên có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc, tỉ lệ xuất huyết (XH)
cao. Bên cạnh đó, thuốc có thời gian khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm
nên lâu đạt hiệu quả điều trị và kéo dài xử trí khi quá liều. Trong thực tế lâm
sàng, chỉ có khoảng 25% BN có chỉ định là được dùng kháng vitamin K. Do
đó, các thuốc kháng đơng đường uống mới là cần thiết để có thể khắc phục
được những nhược điểm của thuốc kháng vitamin K [1,4].
Các thuốc kháng đông đường uống mới (NOACS) đã được chứng minh
hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch như: rung nhĩ, van tim cơ học, thuyên
tắc tĩnh mạch, huyết khối trong tim. Các NOACS bao gồm dabigatran,

Sự đơng máu là một q trình phức tạp và là một cơ chế quan trọng trong quá trình

Cơ chế đông máu được bảo tồn khá chắc trong tiến hóa; ở lớp thú, hệ
thống đơng máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu
tố đơng máu).
Phản ứng đơng máu đƣợc kích hoạt ngay sau chấn thƣơng làm tổn hại
đến nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lập tức tạo nút chặn cầm máu tại vết thương,

đây chính là q trình cầm máu ban đầu. Q trình cầm máu thứ phát diễn ra đồng thờ

1.1.2. Khái qt về cơ chế đơng máu
Q trình đơng máu gồm các giai đoạn:
Cầm máu nguyên phát
Đông máu huyết tương
Tiêu cục máu đông
Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay lập tức, có hai
yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch
(hiện tượng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thương
trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand.
Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tương) diễn ra chậm hơn (vài phút
tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đơng. Sau khi ra khỏi lịng mạch 2 –
4 phút, máu bắt đầu đơng lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang
thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tương thành fibrin khơng
hịa tan dưới xúc tác của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành
mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyết tương tạo thành cục máu đông
[2,20].


1.1.3. Các giai đoạn đơng máu huyết tương
Q trình đơng máu huyết tương gồm 3 giai đoạn chính:

Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin.
2+

Với sự có mặt ion Ca , prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin
thành thrombin. Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra
một lượng thrombin cần thiết cho máu đơng. Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc
độ của q trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố
VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu
tố X. Yếu tố V hoạt hóa là thành phần của prothrombinase. Cả hai yếu tố trên
góp phần làm tăng q trình chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin
cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lưới fibrin.
Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin
Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân.
Sau đó các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lưới fibrin khơng hịa tan.
Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của
2+

ion Ca làm mạng lưới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị
giữa các sợi fibrin [2,20].
1.2.

Tổng quan về quá trình tăng đơng huyết khối

1.2.1. Sinh bệnh học tăng đơng máu
Tình trạng tăng đơng máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt
hóa và ức chế đơng máu do tăng hoạt hóa đơng máu hoặc do giảm ức chế
đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần
thiết, gây tắc nghẽn mạch. Tăng đơng máu được chia thành hai nhóm: Tăng
đơng tiên phát và tăng đơng thứ phát [13,20]. Tình trạng tăng đông tiên
phát thường gây nên bởi những bất thường về số lượng hoặc chất lượng


Thiết hụt protein S

5

Bất thường chức năng fibrinogen

6

Thiếu hụt yếu tố XII

7

Bất thường chức năng plasminogen

8

Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen

9

Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen

Tăng đơng thứ phát là tình trạng tăng đơng gây nên bởi sự kết hợp
nhiều yếu tố mắc phải, có xu hướng hình thành huyết khối bởi những cơ chế
phức tạp và thường là đa yếu tố như tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố
đơng máu, hệ thống tiêu sợi huyết. Được chia làm ba nhóm chính, dựa vào
ngun nhân gây nên tình trạng tăng đơng theo tam chứng Virchow gồm có:
Bất thường dịng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu như bất
động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock…sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ tiểu


6

Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)

7

Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác

8

Tăng lipid máu

9

Đái tháo đường

10

Giảm tiểu cầu do heparin

11

Bệnh ác tính

12

Mang thai

13


Yếu tố máu
Máu tăng đơng có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine
ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine do rối loạn
fibrinogen. Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa lipid cũng là các
yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối.
-

Yếu tố huyết động
Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết
khối tĩnh mạch [18].
 Thực tế các yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắc nó tương tác ở những
mức độ khác nhau, các yếu tố thành mạch và tiểu cầu đóng vai trị chủ yếu
trong ngun nhân của huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm và rối
loạn trong mơi trường tuần hồn lại là ngun nhân chủ yếu của huyết
khối tĩnh mạch.
•
-

Q trình bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối

Prostaglandin (PGI2): được tổng hợp bởi thành mạch bình thường, chống lại
hiện tượng kết dính tiểu cầu, nó phân tán các tiểu cầu đã kết dính lại.
Dịng chảy của máu tuần hoàn cuốn đi và làm phân tán các đám tiểu cầu, nó
hịa tan thrombine ở bề mặt huyết khối.
Gan và hệ thống liên võng nội mạc, một mặt sản xuất ra các chất ức chế tự nhiên
(đặc biệt là antithrombin), mặt khác phá hủy và trung hịa các yếu tố đơng
máu hoạt hóa.
Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan các mảnh fibrin [14].
1.3.

dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của
các yếu tố đơng máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X).
1.3.2.1. Cơ chế
Các kháng vitamin K tác dụng cạnh tranh với vitamin K trong tế bào
gan mà các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tương: II,
VII, IX, X. Vitamin K có khả năng tác động như một nhóm prosthetic của
enzym cần thiết cho sự tổng hợp này. Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu
hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ
prothrombin. Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi
là PIAVK (protein induced by vitamin K absence or antagonists). Đặc điểm
của các protein này khơng có một số lượng lớn các vị trí của acid carboxyglutamine cần thiết để gắn calci [21,48].
Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành
thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có
tác dụng phịng ngừa sự hình thành huyết khối.


Hiệu quả điều trị khơng có ngay tức thì. Để tác động trên tỷ lệ
prothrombine thời gian cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối
với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII. Điều trị lâu dài là cần thiết để có được
một sự giảm đông ổn định [10].
Tác dụng của các AVK không những bị ảnh hưởng bởi các yếu tố đông
máu khác (yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tương) mà còn chịu
ảnh hưởng của những yếu tố tham gia vào sự chuyển hóa protein: tác dụng
chống đơng được tăng cường khi gan giảm tổng hợp protein trong trường hợp
suy gan, suy kiệt nặng hoặc trong trường hợp tăng cường chuyển hóa protein
(cường giáp, nhiễm trùng, điều trị bằng corticoid).
1.3.2.2. Dược động học
Các AVK được hấp thu nhanh chóng trong đường tiêu hóa (dưới 24h
nếu như khơng có các rối loạn tiêu hóa) [48]. Nó được vận chuyển bởi
albumin huyết tương và sẽ cố định chủ yếu trong gan. Thuốc được đào thải

Điều trị phịng ngừa

Dự phịng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ
trường hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp hoặc chống chỉ định với
các AVK. Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D
thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K
(INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số
các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não
thống qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) [5,9].

-

-

-

Điều trị chống đông dài ngày bằng kháng vitamin K phải được tiến
hành một cách hệ thống:
Trong những trường hợp van tim nhân tạo (3 tháng đối với van sinh học, cả
đời đối với van cơ học); nguy cơ huyết khối là 40% trong trường hợp không
điều trị chống đông, 5% trong trường hợp mặc dù đã được chống đông một
cách hiệu quả [4,9].
Trong các bệnh van tim nhất là van 2 lá có biến chứng loạn nhịp tim hay suy
tim [9].
Trong bệnh lý cơ tim nguyên phát có tim to hoặc suy tim
Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính khi có những yếu tố nguy cơ
về huyết khối phối hợp (tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch vành,
suy tim, tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh van tim, cường giáp). INR nằm trong
khoảng 2-3 [5].
1.3.2.4. Chống chỉ định

Vấn đề điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến nguy cơ chảy máu.
INR>5 được báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông [3].
Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt là xuất
huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác như
suy thận nặng, thiếu máu, ung thư hoặc tăng huyết áp.
Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Trường hợp này
gặp nhiều trong điều trị bằng AVK. Các dấu hiệu lâm sàng thường bao gồm
chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu
khắp nơi.
Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhưng không kém phần nguy hiểm:
Chảy máu não-màng não
Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng
Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ máu
trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột.
Chảy máu nhãn cầu, mê đạo [7,8].


1.3.3. Thuốc chống đông đường uống thế hệ mới
1.3.3.1. Cơ chế tác động của thuốc
Trên dịng thác đơng máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đường
đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình
này. Vì vậy, các thuốc NOACS hiện tại có 2 đích nhắm trên dịng thác này
với chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong q trình đơng máu là Xa
(rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) (hình 1.2). Điều này khác hẳn
với AVK (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong q trình đơng
máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
[35,38].

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc


Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống lần đầu tiên được đánh giá
trong các nghiên cứu pha II theo liều với 2300 BN thay khớp háng và gối
[32]. Liều thuốc sử dụng thay đổi từ 12,5mg tới 300mg 2 lần/ngày, hay
150mg và 300mg 1lần/ngày. Thuốc đã được chứng minh an toàn ở liều thay
đổi từ 12,5mg tới 300mg. Cũng có các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an
toàn của thuốc từ liều 50-150mg 2 lần/ngày, hoặc 225mg và 300mg 1
lần/ngày với enoxaparin 40mg 1 lần/ngày tiêm dưới da ở BN tạo hình khớp
gối. Tiêu chí tiên phát là tỉ lệ VTE được xác định hoặc bằng chụp tĩnh mạch
hay BN có triệu chứng. Kết quả cho thấy BN với các liều dabigatran cao hơn
có tỉ lệ biến cố huyết khối thấp hơn (p thay đổi từ 0,04 tới 0,0001) so với
enoxaparin. Biến cố chảy máu nặng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm
dùng dabigatran liều thấp hơn (50mg/ngày) so với enoxaparin nhưng cao hơn
ở nhóm BN dùng thuốc liều cao hơn (300mg/ngày) [2].Độ an toàn và hiệu
quả của dabigatran uống cũng được đánh giá trong các nghiên cứu pha III ở
BN thay khớp háng và khớp gối.
Sử dụng dabigatran trên lâm sàng: Khi dùng dabigatran nên nuốt trọn
viên cùng bữa ăn, không nên mở viên nang hoặc nhai. Nên uống nhiều nước
nếu được, không nằm trong 30 phút sau khi uống thuốc để giảm tác dụng phụ
trên đường tiêu hóa.
Chống chỉ định sử dụng dabigatran ở BN đang dùng toàn thân các
thuốc ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, và cyclosporine.
•

Rivaroxaban

Rivaroxaban là một thuốc kháng đơng uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên.
Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xích quan
trọng của dịng thác đơng máu trong việc hình thành huyết khối. Rivaroxaban
tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể người và ức chế Xa phụ thuộc nồng
độ. Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự do và hoặc Xa


Verapamil

P-gp/CYP3A4

+12–180%

Diltiazem

P-gp/CYP3A4

Quinidine

P-gp

Không ảnh hưởng Tương tác mức độ
nhẹ
+50%
+50%

Amiodarone

P-gp

+12–60%

Dronedarone

P-gp/CYP3A4



P-gp/CYP3A4

+15–20%

+30–54%

Tương tác mức độ
nhẹ

Tương tác mức độ
nhẹ
Chưa có dữ liệu