Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH -THALASSEMIA VÀ MỘT
SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở TRẺ EM DÂN TỘC TÀY VÀ DAO
TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA-TỈNH THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
THÁI NGUYÊN - 2007

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CS Cộng sự
Hb Huyết sắc tố (hemoglobin)
HC Hồng cầu
HCT Thể tích khối hồng cầu (hematocrit)
MCH Huyết sắc tố trung bình hồng cầu (mean corpuscular hemoglobin)
MCHC Nồng độ huyết sắc tố hồng cầu (mean corpuscular hemoglobin
concentration)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN HOÀNG VĂN NGỌC

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH -THALASSEMIA VÀ MỘT
SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở TRẺ EM DÂN TỘC TÀY VÀ DAO
TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - TỈNH THÁI NGUYÊN
SBTTH
C Sức bền thẩm thấu hồng cầu
SLHC Số lượng hồng cầu
TB Trung bình
THCS Trung học cơ sở
THPT Trung học phổ thông
-Thal -Thalassemia
WHO Tổ chức Y tế thế giới (world health organization)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
MỤC LỤC

Trang
Đặt vấn đề……………………………………………… 1
Chương 1 Tổng quan……………………………………………… 3
1.1 Một số hiểu biết cơ bản về hemoglobin và bệnh -Thal 3
1.1.1 Cấu trúc hemoglobin……………………………………. 3
1.1.1.1 Thành phần HEM ………………………………………. 3
1.1.1.2 Thành phần globin……………………………………… 3
1.1.2 Sự thay đổi thành phần Hb theo thời kỳ phát triển
………
5
1.1.3 Sự điều hòa tổng hợp các chuỗi polypeptit của globin….. 6
1.1.4 Phân loại bệnh Hb……………………………………….. 7
1.1.5 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng
Thalassemia……………
8
1.1.6 Bệnh -Thalassemia……………………………………... 10
1.1.6.1 Cơ sở di truyền của -Thal
………………………………

3.3.1 Một số dấu hiệu lâm sàng ………………………………. 31
3.3.2 Một số đặc điểm máu ngoại vi…………………………... 33
3.3.3 Tình trạng thiếu máu theo một số chỉ số huyết học........... 38
Chương 4 Bàn luận………………………………………………… 40
4.1 Những thông tin chung………………………………….. 40
4.2 Về tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia………………..... 40
4.3 Một số yếu tố liên quan đến trẻ mang gen bệnh -Thal... 42
4.3.1 Về một số dấu hiệu lâm sàng…………………………… 42
4.3.2 Về một số đặc điểm máu ngoại vi……………………..... 43
4.3.2.1 Về sức bền thẩm thấu hồng cầu………………………..... 43
4.3.2.2 Về Thành phần hemoglobin……………………………... 44
4.3.2.3 Về số lượng hồng cầu và giải phân bố kích thước hồng cầu 45
4.3.2.4 Về hematocrit và nồng độ Hb trung bình hồng cầu……... 46
4.3.2.5 Về thể tích trung bình hồng cầu ……….………………... 46
4.3.2.6 Về hemoglobin trung bình hồng cầu………..………….... 47
4.4 Tình tạng thiếu máu trong bệnh -Thalasemia…………. 48
4.5 Về khả năng sàng lọc người mang gen -Thal ở cộng đồng 49
Kết luận………………………………………………… 50
1 Về tỷ lệ mang gen bệnh -Thalassemia……………….... 50
2 Một số yếu tố liên quan đến trẻ mang gen bệnh -Thal… 50
2.1 Về một số biểu hiện lâm sàng………………………….. 50
2.2 Về một số đặc điểm máu ngoại vi……………………….. 50
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2.3 Về tình trạng thiếu máu…………………………………. 50
Kiến nghị 51
Tài liệu tham khảo và Phụ lục
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn


Tên biểu đồ Trang
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính theo từng dân tộc 26
Biểu đồ 3.2. Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi và dân tộc 27
Biểu đồ 3.3. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo dân tộc 28
Biểu đồ 3.4. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo giới 29
Biểu đồ 3.5. Phân bố tần số mang gen bệnh -Thalassemia theo độ tuổi 30
Biểu đồ 3.6. Sức bền thẩm thấu hồng cầu và tần số mang gen bệnh 33
Biểu đồ 3.7. Nồng độ Hb trung bình hồng cầu và trẻ mang gen bệnh 36
Biểu đồ 3.8. Thể tích trung bình hồng cầu và tình trạng mang gen bệnh 37
Biểu đồ 3.9. Tình trạng mang gen bệnh và mức độ thiếu máu theo Hb 38 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Khoa sau Đại học, các
Thầy giáo, Cô giáo Trường Đại học Y - Đại học Thái Nguyên đã giúp đỡ, tạo
điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận
văn.
Xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo, các bạn đồng nghiệp Trung tâm
Y tế Dự Phòng tỉnh Bắc Giang đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt
quá trình học tập.
Xin trân trọng cảm ơn Trung tâm Y tế huyện Định Hóa tỉnh Thái
Nguyên, khoa Nhi, khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Đa khoa Trung
ương Thái Nguyên, khoa Huyết học - Truyền máu bệnh viện Nhi Trung
ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập
số liệu.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Đình Học, Người
thầy đã tận tình, trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và

Đặc biệt việc điều trị rất khó khăn và tốn kém, ít hiệu quả, thường tử vong
sớm trong những năm đầu của cuộc sống. Vì vậy, việc phòng bệnh được
đặt ra như một giải pháp nhằm ngăn chặn sự lan tràn của bệnh di truyền
này. Tập quán quần hôn là nguyên nhân chính lan truyền nguồn gen bệnh
và làm tăng tỷ lệ mắc bệnh gây ảnh hưởng đến nòi giống tộc người. Nên
việc phát hiện sớm người mang gen bệnh để tư vấn di truyền trước hôn
nhân là giải pháp quan trọng nhất trong việc phòng bệnh, từ đó làm giảm tỷ
lệ mắc bệnh -Thalassemia ở trẻ em. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2
Theo báo cáo thống kê thường niên, tại khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa
Trung ương Thái Nguyên, tỷ lệ trẻ mắc bệnh - Thalassemia vào điều trị có
xu hướng gia tăng và chủ yếu phân bố nhiều tại các huyện miền núi của tỉnh
Thái Nguyên như Phú Lương, Định Hóa, Đại Từ …
Nhằm góp phần vào làm giảm nguy cơ lan truyền gen bệnh -
Thalassemia trong cộng đồng các dân tộc thiểu số nói chung và trẻ em dân tộc
Tày và Dao nói riêng, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ lưu hành gen bệnh

-Thalassemia ở trẻ em dân tộc
Tày và Dao tại huyện Định Hoá- tỉnh Thái Nguyên.
2. Mô tả về một số yếu tố liên quan đến trẻ mang gen bệnh. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN

với những rối loạn bệnh lý trong phần globin. HEM
HEM
HEM
HEM






Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
4

1.1.1.2. Thành phần globin
Phần globin có bản chất protein. Phần này đặc trưng cho từng loài. Ở
loài người phần globin được cấu tạo bởi 4 chuỗi polypeptit, giống nhau từng
đôi một, gắn chặt với nhau. Mỗi chuỗi polypeptit gắn với 1 HEM. Vì vậy mỗi
phân tử Hb có 2 đôi chuỗi polypeptit và 4 HEM có khả năng vận chuyển được
4 phân tử oxy.
Trong quá trình phát triển của cá thể ở người, các loại chuỗi polypeptit
có sự chuyển đổi, loại chuỗi này thay thế chuỗi kia ở từng giai đoạn
của cuộc sống. Phân tích cấu trúc của các loại Hb khác nhau ở người, các tác
giả Igram, Schoeden và Brautnixer, Koemberg và Hill chia chuỗi polypeptit
ra các loại sau đây [25]:

phần globin
Thời kỳ xuất hiện
Hb A
1


2

2
Bào thai 6 tuần, Hb ở người bình thường
Hb A
2


2

2
Thai nhi gần sinh, Hb ở người bình thường
Hb F

2

2

Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi
Hb Gower 1

2

2

2
tăng
dần đến tuổi trưởng thành. Ở người lớn thành phần Hb chỉ còn 2 loại: HbA
1
(96 - 98%), HbA
2
(1,5 - 3%) và rất ít HbF (0 - 1%) [27].

Chuỗi


HbF HbA
1
Chuỗi ọ
HbA
2
Chuỗi ó
Bào thai Sinh ra Người trưởng thành
Hình 1.2. Sơ đồ thành phần các chuỗi globin của người ở thời kỳ bào
thai và sau khi đẻ (Theo Franklin B.H, 1987) [37]
1.1.3. Sự điều hòa tổng hợp các chuỗi polypeptit của globin
Sự điều hòa tổng hợp các chuỗi polypeptit của phần globin được thực hiện
bởi các gen điều hòa (Regulator gene), theo một trình tự chặt chẽ. Các gen cấu
trúc điều khiển tổng hợp các chuỗi ỏ và “không ỏ” nằm ở các nhiễm sắc thể khác
nhau.
Các gen cấu trúc điều khiển tổng hợp chuỗi ỏ (gọi tắt là ỏ gen) nằm trên
cánh ngắn của đôi nhiễm sắc thể 16, ở vị trí 16p 1-2 16 ter. Còn các gen cấu
trúc điều khiển tổng hợp chuỗi “không ỏ” nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc
thể 11 ở vị trí 11p 15 ter, là các gen ọ,ó,õ làm mạch khuôn để sao chép các
mật mã di truyền từ các ADN khuôn sang ARN thông tin (mARN). Các

2
ó
2
), HbA
1
(ỏ
2
õ
2
) và HbA
2
(ỏ
2
ọ
2
) theo từng thời kỳ.
1.1.4. Phân loại bệnh Hb
Bệnh về Hb là nhóm bệnh di truyền phổ biến nhất của loài người.
Những thay đổi bệnh lý phần lớn khu trú ở phần globin của phân tử Hb, gây
nên nhóm bệnh gọi là bệnh Hb và được xếp thành hai nhóm:
- Nhóm Hb bất thường: xảy ra do sự thay đổi cấu trúc của các chuỗi
polypeptit ở phần globin. Một axit amin bình thường nào đó bị thay thế bởi
một axit amin khác, gây nên sự biến đổi cấu trúc của chuỗi polypeptit, từ đó
ỏ
1

ợ
ỏ
2


ỏ và õ.Vì vậy, có tác giả gọi đây là nhóm bệnh Hb về số lượng. Nếu sự thiếu
hụt xảy ra đối với chuỗi Beta thì gọi nó là bệnh õ-Thal. Còn nếu sự thiếu hụt
ở chuỗi Alpha thì gọi là bệnh Alpha Thalassemia (ỏ-Thalassemia). Cũng có
trường hợp cả hai chuỗi ỏ và õ bị thiếu hụt hơn bình thường. Trường hợp này
gọi là ỏ/õ-Thalassemia.
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Thalassemia
Trong hội chứng Thalassemia có một hiện tượng chung nhất là sự thiếu
hụt một loại chuỗi polypeptit của phần globin, gây ra dư thừa tương đối loại
chuỗi kia. Hiện tượng này xảy ra ở các mức độ rất khác nhau phụ thuộc vào
từng thể bệnh, song hậu quả của nó gây ra:
- Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần globin
- Mất cân bằng giữa các chuỗi ỏ và “không ỏ”
* Hiện tượng thứ nhất: giảm tổng hợp Hb
Là hậu quả trực tiếp của việc thiếu hụt tổng hợp phần globin do thiếu
một loại chuỗi polypeptit nào đó nên làm giảm tổng hợp Hb. Biểu hiện là
hồng cầu nhược sắc và tăng sinh các hồng cầu non trong tủy. Ở các thể nhẹ,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9
sự mất cân bằng giữa chuỗi ỏ và chuỗi õ không nặng nề nên biểu hiện sự giảm
tổng hợp Hb là không rõ rệt [53].
* Hiện tượng thứ hai: mất cân bằng giữa 2 loại chuỗi globin do thiếu hụt một
loại chuỗi globin nào đó. Việc thiếu hụt một loại chuỗi globin này sẽ gây ra
sự dư thừa tương đối loại kia.
Trong bệnh õ-Thal do thiếu hụt chuỗi õ gây ra dư thừa chuỗi ỏ . Trong ỏ-
Thalassemia do thiếu hụt chuỗi ỏ gây ra dư thừa các chuỗi ọ, õ,ó.
Do tính chất lý hóa của các chuỗi ỏ và “không ỏ” khác nhau nên những
rối loạn do các chuỗi dư thừa gây ra cũng khác nhau.
Các chuỗi ỏ dư thừa tạo thành các hạt tủa xuống màng hồng cầu và
nguyên sinh chất của hồng cầu. Với hồng cầu ở máu ngoại vi, những hạt tủa

1.1.6. Bệnh

-Thalassemia
1.1.6.1. Cơ sở di truyền của -Thal
Những đột biến trong đoạn ADN làm mất hoặc giảm chức năng tổng hợp
chuỗi -globulin của gen -globulin gây nên hội chứng õ-Thal.
Các đột biến ở gen  thường là những đột biến điểm: mất một hoặc vài
gốc bazơ, thêm một gốc bazơ vào một điểm nào đó hoặc thay thế một gốc
bazơ này bằng một gốc khác.
Các loại đột biến do mất hoặc thêm vài gốc bazơ gây nên lệch khung di
truyền và làm mất hoàn toàn chức năng của gen  gây 
0
-Thalassemia. Một số
đột biến ở vị trí nối exon hoặc xung quanh vị trí này có thể gây nên sai lạc
Hình 1.5. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh trong bệnh õ-Thal [22]
[ƠƠThalassemia

Hạt tủa
Dư thừa một loại
chuỗi kia
Rối loạn chuyển
hóa HEM
Thiếu hụt một
loại chuỗi globin

, 
+
/ 
0
.
Bệnh thường xuất hiện sớm trong những năm đầu của cuộc sống và tiến
triển nặng dần lên. Bệnh nhân có thiếu máu, tan máu mạn tính mức độ nặng
(Hb < 60 g/l) với các triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, da bị nhiễm sắc
tố, biến dạng xương, chậm phát triển thể chất.
* Thể nhẹ (minor): còn gọi là thể dị hợp tử
Kiểu gen: 
0
/ , 
+
/ .
Là một thể bệnh tương đối nhẹ, nói chung không có biểu hiện lâm sàng,
cơ thể phát triển bình thường không có biến dạng xương, thiếu máu thường
rất nhẹ (90 - 110 g/l).
* Thể trung gian (intermedia): Có thể là đồng hợp tử, dị hợp tử hay thể
phối hợp.
Kiểu gen: 
0
/
0
, 
+
/
+
, 
+

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
12
- Lượng Hb trong thể dị hợp tử đa số là bình thường hoặc gần bình
thường (90 - 110 g/l), còn thể đồng hợp tử và thể phối hợp đều giảm rõ rệt
(<60 g/l) 33. Có sự không tương xứng giữa giảm số lượng hồng cầu và giảm
lượng Hb.
- Hình thái hồng cầu: ở thể đồng hợp tử các tác giả đều thấy hồng cầu
biến dạng nặng, to nhỏ không đều, có nhiều nguyên hồng cầu ở máu, hồng
cầu lưới thường tăng ít trong máu ngoại vi, dẫn đến không có khả năng bù trừ
được hiện tuợng thiếu máu do tan máu. Đây là nguyên nhân chính gây thiếu
máu nặng trên lâm sàng ở thể nặng. Ở thể dị hợp tử, các biến đổi về hồng cầu
cũng tương tự như thể đồng hợp tử, nhưng mức độ không trầm trọng, vì thế
chỉ có hiện tượng thiếu máu nhẹ 5.
- Tuỷ xương sinh hồng cầu không hiệu quả
* Nghiên cứu về thành phần Hb
Một tiêu chuẩn đóng vai trò quyết định trong chẩn đoán bệnh -Thal là
điện di Hb.
Ở thể đồng hợp tử, lượng HbF tăng rất cao (10% đến > 90%), HbA
1

giảm nặng hoặc không có, còn HbA
2
thì đa số ở giới hạn bình thường, có thể
thấp hoặc cao từ 3,7 - 7,7% 5.
Ở thể dị hợp tử có đủ 3 thành phần Hb, đó là HbA
2
tăng (>3,5% đến
< 10%), HbF đa số ở mức thấp, thường là 0% (dạng vết) đến 3%, đôi khi tới
5% nhưng không quá 10%. Còn HbA
1

máu nặng, nhưng không thường xuyên. Nếu phải truyền máu nhiều lần thì
bệnh nhân õ-Thal thể trung gian cũng có thể có nhiễm sắt và phải dùng thuốc
thải sắt từng đợt. õ-Thal thể nặng thường thiếu máu nặng phải truyền máu
thường xuyên. Việc truyền máu (khối hồng cầu) phải đảm bảo duy trì nồng độ
Hb từ trên 100g/l để cho trẻ được phát triển bình thường. Đối với những bệnh
nhân có mức độ thiếu máu nặng và tốc độ thiếu máu nhanh thì việc duy trì Hb
từ 100g/l đòi hỏi một phác đồ truyền hồng cầu rất tích cực [1].
Một trong những mặt trái của truyền máu thường xuyên là làm cho cơ
thể ứ đọng một lượng sắt lớn, làm tổn thương đến các cơ quan như tim, gan,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
14
tụy…gây ra những biến chứng nặng nề. Trong trường hợp này, thải sắt là biện
pháp quan trọng giúp bệnh nhân tránh được các biến chứng đó. Có thể thải sắt
bằng đường tiêm (Desferal) dưới da liên tục hoặc tĩnh mạch hoặc đường uống
(Kelfer). Việc thải sắt cần tiến hành đều đặn 2-5 ngày mỗi tuần [8], [4].
Ngoài truyền máu và thải sắt, các tác giả còn đề xuất một số biện pháp
điều trị hỗ trợ như kích thích sinh tổng hợp HbF (bằng Hydrea và
Erythropoetin) dùng các chất chống oxy hóa, chống gốc tự do…
Ghép tủy từ người cho phù hợp HLA là biện pháp được cho là điều trị
khỏi õ-Thalassemia thể nặng. Kết quả ghép tủy tốt hơn ở trẻ em dưới 3 tuổi,
mới truyền máu ít và không biến chứng nặng.
Liệu pháp gen là một biện pháp tương lai, đang được nghiên cứu. Mục
tiêu là gắn gen globin-õ bình thường vào tế bào nguồn và sử dụng tế bào
nguồn này để ghép tủy xương [32].
1.2. Một số nghiên cứu về bệnh õ-Thalassemia trên thế giới
Lần đầu tiên vào năm 1925 Cooley và Lee đã mô tả 5 trẻ bị -Thal biểu
hiện thiếu máu, kèm theo có lách to và gan to, có nguồn gốc từ Hy lạp và Italy.
Hai năm sau (1927), Cooley phát lại hiện thêm 2 trường hợp khác, ngoài triệu
chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc tố, xương sọ dày lên,

trong hồng cầu ít đi [9].
Nghiên cứu hình dạng hồng cầu, các tác giả như Fessas,
Yataganas…đều thấy hồng cầu biến dạng nặng, to nhỏ không đều, nhiều hồng
cầu hình bia, hình giọt nước, hồng cầu mỏng, bắt màu không đều và hồng cầu
có hạt kiềm.
Theo Astaldi và CS một hiện tượng khá nổi bật trong bệnh -Thal là
hiện tượng tăng sinh hồng cầu không hiệu quả [3].
Điều quan trọng có ý nghĩa chẩn đoán bệnh là những nghiên cứu về thay
đổi thành phần hemoglobin khi bị bệnh. Ngay từ năm 1948, Viecchio và
Singer đã phát hiện ở người bị bệnh -Thal thể nặng, đồng hợp tử lượng HbF
tăng rất cao (từ 10% đến 90% hemoglobin toàn phần), đây được coi là một

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
16
triệu chứng có ý nghĩa chẩn đoán. Thành phần HbA
2
trong bệnh -Thal đồng
hợp tử có thể bình thường hay tăng chỉ là 2,5% Hb toàn phần. Năm 1964
Fessas và Loukopoulos đã phát hiện ở thể -Thal nặng, đồng hợp tử, có một
lượng mạch alpha tự do, lượng HbA
1
từ 40 - 70% Hb toàn phần [9].
Ngoài các nghiên cứu về huyết học và lâm sàng Signoretti và CS
(1965), đã nghiên cứu về sự phát triển thể chất ở trẻ mang gen bệnh õ-Thal
và đưa ra kết luận “Cơ thể trẻ bị õ-Thal thể nặng luôn chậm phát triển, rõ
nhất ở trẻ 6 - 7 tuổi”. Ngoài ra, Erlandson và CS còn cho thấy có biểu hiện
chậm phát triển xương, Joston và Krogman thấy chậm phát triển cả trí tuệ và
sinh dục [9].
Nghiên cứu về sự phân bố tần suất bệnh -Thal các tác giả đều thống
nhất rằng sự phân bố và tần suất bệnh có liên quan tới nguồn gốc dân tộc, sự