Bộ giáo dục và đào tạo - Bộ quốc phòng
Học viện Quân Y
***
La Vân Trờng

Công trình đợc hoàn thành tại học viện quân y
Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Trung Chính
GS.TS. Đào Văn Chinh Phản biện 1: GS.TS. Nguyễn Công Khanh

Phản biện 2: PGS.TS. Lê Đình Roanh

Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Anh Trí


ĐƯC : Đáp ứng chung
EBV : Epstein Barr Virus
ECOG : Eastern Cooperative Oncological Group
EFS : Event Free Survival (thời gian sống thêm không sự kiện)
HDT : High - dose therapy (điều trị hoá chất liều cao)
HHV-8 : Human Herpes vius - 8
HIV : Human Immunodeficiency Virus
HP : Helicobacter Pylori
HSCT :Haematopoietic stem cell transplantation (ghép tế bào gốc tạo
máu)
HST :Huyết sắc tố
HTLV-I :Human T - cell lymphotropic virus type I
IARC :International Agency for Research on Cancer
IDA :IDA - Intensity Dose Actual (cờng độ liều thực tế)

IDP :Intensity Dose Project (c−êng ®é liÒu dù kiÕn)
Kh B :Kh«ng cã héi chøng B
KTN :Kh«ng th©m nhiÔm
LDH :Lactat Dehydrogenase
MSKC :Memorial Sloan Ketting Cancer (Trung t©m ung th− Memorial
Sloan Ketting)
MDAH :MD Andersonl Hospital (BÖnh viÖn MD Andersonl)
NCI :National Cancer Institute (ViÖn nghiªn cøu ung th−)
NST :NhiÔm s¾c thÓ
OS :Overal Survival (thêi gian sèng thªm toµn bé)
PET :Positon emission tomography
PFS :Progress Free Survival (thêi gian sèng thªm kh«ng tiÕn triÓn)

cứu một cách có hệ thống. Chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu
điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở Bệnh viện 108 bằng hai
phác đồ CHOP và DHAP nhằm mục đích:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh u lympho không
Hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao điều trị tại Bệnh
viện 108.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ CHOP và DHAP đối với
bệnh u lympho không hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính
cao.
3. Xác định một số yếu tố ảnh hởng đến hiệu quả điều trị bệnh u
lympho không Hodgkin. * ý nghĩa thực tiễn của luận án
1. Nhận xét đợc một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh
ULKH độ ác tính trung gian và cao giúp cho các thầy thuốc chẩn
đoán nhanh, chính xác.
2. Đánh giá đợc đáp ứng với điều trị, các tác dụng không mong
muốn, thời gian sống thêm của hai phác đồ CHOP và DHAP giúp cho
các thầy thuốc có thêm cơ sở để lựa chọn điều trị.
3. Xác định đợc một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ảnh
hởng đến hiệu quả điều trị, góp phần giúp các thầy thuốc tiên lợng
bệnh trớc điều trị.
* Đóng góp mới của luận án
1. Đã mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ULKH một
cách tỷ mỷ, có hệ thống.
2. Là công trình đầu tiên ở Việt Nam áp dụng có hiệu quả phác đồ
DHAP điều trị ban đầu bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao.
3. Là công trình nghiên cứu tiến cứu đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu
một số yếu tố ảnh hởng đến đáp ứng với điều trị, thời gian sống

Trong các trờng hợp u ở sâu (ổ bụng, trung thất) không thể sinh
thiết hạch đợc, chẩn đoán dựa vào chọc hút tế bào dới siêu âm
hoặc chụp cắt lớp vi tính.
Có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học ULKH. Công thức
thực hành lâm sàng WF) và phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2001
(WHO 2001) là hai hệ thống phân loại đợc sử dụng nhiều ở các
trung tâm và các thử nghiệm lâm sàng.
1.1.3 Chẩn đoán hình ảnh
Chẩn đoán hình ảnh nhằm phát hiện tổn thơng, giúp xác định
mức độ lan tràn của bệnh. Các phơng pháp chẩn đoán hình ảnh
thờng dùng bao gồm: chụp X quang thờng qui, chụp bạch mạch, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hởng từ, chụp ghi hình y
học hạt nhân
1.1.4 Các phơng pháp chẩn đoán huyết học, sinh hoá
Các xét nghiệm huyết học, sinh hoá cần đánh giá trớc điều trị
bao gồm: huyết tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ, xét nghiệm chức năng gan
thận, xét nghiệm dịch não tuỷ, dịch các màng xét nghiệm huyết
học, sinh hoá nhằm đánh giá bilan trớc điều trị và đánh giá mức độ
lan tràn của bệnh.
1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Xếp loại giai đoạn Ann Arbor ban đầu áp dụng cho bệnh
Hodgkin, hiện nay áp dụng cho cả bệnh ULKH. Căn cứ vào vị trí giải
phẫu của tổn thơng, hệ thống giai đoạn Ann Arbor đánh giá mức độ
lan tràn của bệnh thành 4 giai đoạn. Mỗi giai đoạn căn cứ vào sự có
mặt hay vắng mặt của hội chứng B chia ra 2 giai đoạn nhỏ A và B.
1. 2 Các phơng pháp điều trị
Phơng hớng chung trong điều trị ULKH là kết hợp nhiều
phơng pháp: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị sinh học, ghép tế

trị tái phát, kháng thuốc - điều trị vớt vát) cho ULKH độ ác tính trung
gian có kết quả kém. Các phác đồ đa hoá đợc lựa chọn điều trị lần 2
gồm: DHAP, ESHAP, MINE Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào
gốc tạo máu đang là lựa chọn điều trị chuẩn cho những bệnh nhân
này.
ULKH độ ác tính cao chiếm tỷ lệ thấp. Hai thể mô bệnh học
chính là Lymphoblastic lymphoma (WF9) và tế bào nhỏ nhân không
khía (Burkitts and Burkitts like - WF10). Điều trị hiện nay cho
nhóm bệnh này là đa hoá chất mạnh. Thời gian sống thêm trung bình
chỉ khoảng 6-10 tháng. Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu (ghép tuỷ xơng) đang là điều trị đợc lựa chọn, tuy nhiên kết
quả đang đợc các thử nghiệm lâm sàng đánh giá.
Bên cạnh hiệu quả điều trị, các hoá chất điều trị ung th cũng có
nhiều tác dụng không mong muốn nh: buồn nôn, nôn, đi lỏng, loét
miệng, rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim, rụng tóc, giảm các tế bào
máu, tổn thơng gan, thận.
1.3. Tiên lợng bệnh
Có một số phơng pháp tiên lợng bệnh ULKH độ ác tính trung
gian và cao đã đợc đề nghị nh: Tiên lợng theo dự án nghiên cứu
các yếu tố tiên lợng quốc tế 1993, Phơng pháp tiên lợng của trung
tâm ung th Memorial Sloan-Ketting, Phơng pháp tiên lợng của
Bệnh viện MD AndersonlHiện nay Bảng tiên lợng Quốc tế 1993
đợc sử dụng khá phổ biến ở các trung tâm và các thử nghiệm lâm
sàng.
Trong dự án nghiên cứu các yếu tố tiên lợng quốc tế 5 yếu tố
không phụ thuộc tiên lợng xấu thời gian sống thêm toàn bộ đợc
cho điểm căn cứ vào sự có mặt hay vắng mặt để hình thành nên 4
mức nguy cơ của bảng tiên lợng Quốc tế.

2.2.1 Phơng pháp lựa chọn bệnh nhân để nghiên cứu
* Tiêu chuẩn lựa chọn: đợc chẩn đoán xác định ULKH. Độ ác tính
trung gian và cao (WF4-WF10 theo phân loại WF hoặc ULKH tiến
triển nhanh theo phân loại WHO2001). Điều trị lần đầu với mục đích
điều trị triệt căn. Thực hiện đầy đủ các khám xét lâm sàng và xét
nghiệm nghiên cứu. Không bỏ dở điều trị. Có đủ hồ sơ bệnh án lu
trữ.
* Tiêu chuẩn loại trừ: loại ra khỏi nghiên cứu các bệnh nhân không
đồng ý tham gia nghiên cứu, độ ác tính thấp, điều trị vớt vát lần 2 2.2.2 Phơng pháp phân chia nhóm để nghiên cứu
Các bệnh nhân nghiên cứu đợc chia thành 2 nhóm điều trị:
Nhóm 1: Điều trị theo phác đồ CHOP (Cyclophosphamid,
Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon).
Nhóm 2: Điều trị theo phác đồ DHAP (Dexamethason, Cytarabin,
Cisplatin).
2.2.3 Các bớc nghiên cứu.
- Khám lâm sàng toàn diện.
- Sinh thiết hạch.
- Làm các xét nghiệm cận lâm sàng .
- Thực hiện kế hoạch điều trị.
- Theo dõi bệnh nhân sau điều trị.
2.2.4 Phơng pháp nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng bao
gồm: tuổi, giới, tình trạng toàn thân, hội chứng B, vị trí giải phẫu của
tổn thơng, vị trí giải phẫu xuất phát của bệnh, kích thớc tổn
thơng, thời gian chẩn đoán.
Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu các đặc điểm cận lâm sàng
bao gồm: thể mô bệnh học, các chỉ số huyết học, tuỷ đồ, các chỉ số

2.2.7 Phơng pháp xử lý thông kê.
- Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đợc thu thập thông tin theo mẫu
nghiên cứu lập trớc.
- Sử dụng phần mềm SPSS.11,5 để phân tích số liệu thông kê.
- Sử dụng test 2 để so sánh các tỷ lệ (p < 0,05)
- Thời gian sống thêm ớc tính theo phơng pháp Kaplan Meier.
- Sử dụng kiểm định Log rank so sánh đờng cong sống thêm (p <
0,05) giữa 2 nhóm giá trị của các yếu tố tiên lợng.
- Phân tích đa biến bằng hồi qui Cox regssion. Chơng 3-4: Kết quả nghiên cứu và bàn luận
3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tợng nghiên cứu
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng
* Đặc điểm về tuổi, giới
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ nam/nữ = 3,44. Tuổi
mắc bệnh trung bình là 54,4, đa số bệnh nhân trên 40 tuổi, tỷ lệ bệnh
nhân > 60 tuổi là 38,5%. Nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức ở bệnh
viện K trung ơng giai đoạn 1982-1993 tỷ lệ nam/nữ = 2/1, tỷ lệ mắc
bệnh nhiều nhất từ 31-60 (59,55%).
* Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán và thời gian chẩn đoán
Bảng 3.3: Phân bố đối tợng theo triệu chứng lâm sàng lúc chẩn
đoán (n = 80)
Triệu chứng Số lợt bệnh nhân Tỷ lệ %
Hạch ngoại vi to 58 73,0
Gan to 05 06,0
Lách to 07 09,0
Sốt 25 31,0
Ra mồ hôi trộm 12 15,0
Gầy sút cân nhanh 27 34,0

(21,5%). Hạch to ở các vùng hạch sâu hay gặp là vùng bụng (28,5%),
vùng quanh động mạch chủ bụng (17,5%). Tổn thơng ngoài hạch
hay hặp là: tuỷ xơng (21,5%), gan (10,0%), ống tiêu hoá (7,5%),
xơng (6,5%). Tổn thơng ngoài hạch hay gặp Theo Krol ADG là:
tuỷ xơng (35%), dạ dày (11%), ống tiêu hoá (7%), gan (6%), màng
phổi (5%), phổi (4%). Tỷ lệ bệnh nhân có trên 1 vị trí tổn thơng
ngoài hạch trong nghiên cứu của chúng tôi là 20%. Theo Naoto Tomita tỷ lệ này cũng là 20%, theo Cooper và cs là 24% ở nhóm điều
trị phác đồ CHOP và 28% ở nhóm điều trị MACOP-B.
* Giai đoạn bệnh
Bảng 3.8: Phân bố đối tợng theo giai đoạn Ann Arbor (n = 80)
Giai đoạn Số lợt bệnh nhân Tỷ lệ %
I 09 11,3
II 27 33,8
III 19 23,3
IV 25 31,3
ở nghiên cứu của chúng tôi tại thời điểm chẩn đoán chỉ có
11,3% giai đoạn I và có tới 54,9% bệnh nhân ở giai đoạn III, IV. Kết
quả này cho thấy bệnh ULKH di căn xa rất sớm và tại thời điểm chẩn
đoán phần lớn các bệnh nhân đã ở giai đoạn lan rộng.
* Tình trạng toàn thân
Phân bố tình trạng toàn thân của các bệnh nhân trong nghiên
cứu của chúng tôi chủ yếu tập trung ở 1-3 điểm (83,9%) cho thấy đa
số các bệnh nhân nghiên cứu có thể chấp hành đợc kế hoạch điêù trị
về thời gian và liều lợng hoá chất. Tuy nhiên có 53,9% tình trạng
toàn thân 2 điểm.
3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm
* Mô bệnh học

10
2,5
6
55,8
Loại tế bào T
U lympho nguyên bào lympho T
U lympho tế bào T ngoài hạch típ mũi
U lympho tế bào T ở ruột
U lympho tế bào T ngoại vi nói chung
U lympho tế bào T bất thục sản
18
1
2
3
10
2
22
1,2
2,5
3,5
12,3
2,5
Kết quả nghiên cứu cho thấy u lympho nguồn gốc từ tế bào B
chiếm 78%, từ tế bào T chiếm 22%. Tỷ lệ ULKH nguồn gốc từ tế
bào B theo nghiên cứu của Coiffier B là 70%, theo Carbone A là
85,9%.
* Huyết tuỷ đồ.
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có mức
huyết sắc tố giảm (< 120g/l) là 23,8%, bạch cầu giảm là 2,5%, bạch
cầu tăng là 22,5%, tiểu cầu giảm là 5%, tiểu cầu tăng là 8,8%, máu

2 nhóm theo 9 chỉ tiêu lâm sàng và xét nghiệm chính là: giới, tuổi,
hội chứng B, tình trạng toàn thân, số vị trí ngoài hạch, loại tế bào (B và T), thâm nhiễm tuỷ xơng, mức LDH và giai đoạn Ann Arbor
cũng tơng đơng nhau (p > 0,05).
Bảng 3.15: So sánh đặc điểm tiên lợng giữa 2 nhóm CHOP và DHAP
Nhóm CHOP

Nhóm DHAP

Đặc điểm
(n) (%) (n) (%)
P*
Nam 31 77,5 31 77,5 Giới
Nữ 09 22,5 09 22,5
1,00
60 24 60,0 25 62,5 Tuổi
> 60 16 40,0 15 37,5
0,81
Có 14 35 21 52,5 Hội chứng B

Không có

26 65 19 47,5
0,115
< 2 điểm 17 42,5 20 50,0 Tình trạng
toàn thân
2 điểm 23 57,5 20 50,0
0,50

**

(TB thấp : trung bình thấp ; TB cao : trung bình cao; *: kiểm định sự phân bố bệnh nhân
theo đặc điểm giũa nhóm CHOP và nhóm DHAP bằng 2 test; **: kiểm định sự phân bố
bệnh nhân theo 4 mức tiên lợng Quóc tế giũa nhómị CHOP và nhóm DHAP bằng 2 test ) 3.2 Kết quả điều trị
3.2.1 Đáp ứng với điều trị
* Đáp ứng với điều trị.
Bảng 3.16: Đáp ứng với điều trị
CHOP (n= 40) DHAP (n= 40)
Đáp ứng
n (%) n (%)
p

ĐƯ HT 28 70 30 75
ĐƯMP 6 15 5 12,5
Bệnh GN 2 5 1 2,5
Tiến triển 4 10 4 10

0,920
ĐƯC 34 85 35 87,5
ĐƯHT: đáp ứng hoàn toàn; ĐƯMP: đáp ứng một phần;
Bệnh GN: bệnh giữ nguyên; ĐƯC: đáp ứng chung
Agthoven M và cs tiến hành đánh giá 19 thử nghiêm lâm sàng
tiến cứu pha III điều trị ULKH tiến triển bằng phác đồ CHOP công
bố giai đoạn 1990-2003: Tỷ lệ ĐƯC khoảng từ 63% đến 95%,
ĐƯHT khoảng từ 38 đến 80%. ở nghiên cứu của Khaled thì ĐƯHT
là 67%, ĐƯC là 94%; các chỉ số tơng ứng theo Epelbaum Ron là

3 năm (%)

5 năm (%) logrank

p
CHOP 40 25

56,57 50,59
DHAP 40 14

66,53 53,36
0,35 0,551

Nhận xét: sống thêm toàn bộ 5 năm ớc tính của phác đồ CHOP là
50,59%, của phác đồ DHAP là 53,36%.
Bảng 3.21: Thời gian sống thêm không bệnh
Nhóm n T.phát

3 năm(%)

5 năm(%)

Log rank p
CHOP 28

16 72,26 39,74
DHAP 30

8 75,29 59,16
0,28 0,594

n Sự kiện

3 năm (%)

5 năm (%)

Log rank

p
CHOP

40

28 57,12 34,90
DHAP

40

16 61,53 42,73
0,92

0,338

Nhận xét: sống thêm không sự kiện 5 năm ớc tính của phác đồ
CHOP là 34,90%, của phác đồ DHAP là 42,73%.
3.2.3 Cờng độ liều.
Nghiên cứu của Vincent trên ung th vú cho thấy mức < 85%
liều dự kiến đợc chứng minh là gây nên giảm có ý nghĩa thống kê về
kết quả điều trị. Trong nghiên cứu của chúng tôi ngoại trừ Vincristine
(do tổng liều mỗi đợt điều trị không quá 2m) cờng độ liều thực tế

12,8%. Mức hồi phục các chỉ số huyết học ở phác đồ DHAP kém hơn
ở phác đồ CHOP có ý nghĩa thống kê (p = 0,00).
* Sự phục hồi các chỉ số sinh hoá: các hoá chất điều trị ung th cũng
gây tổn thơng gan, thận. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy đến
thời điểm truyền hoá chất đợt tiếp theo các chỉ số Ure, Creatinin gần
nh hồi phục hoàn toàn (98,3% và 96,3%) ở phác đồ CHOP. Ngợc
lại ở phác đồ DHAP vẫn còn 10,4% số lợt truyền Creatinin cha hồi
phục hoàn toàn. Theo chúng tôi, mức hồi phục creatinin ở phác đồ DHAP kém hơn ở phác đồ CHOP do cisplatin ở phác đồ DHAP có
độc tính cao với thận. Sau 3-4 tuần truyền hoá chất phác đồ CHOP
còn 7,9% số lợt truyền có SGOT cha hồi phục hoàn toàn và 7,1%
số lợt truyền SGPT cha hồi phục hoàn toàn. Tuy nhiên không còn
tăng men gan độ 3, 4. ở phác đồ DHAP tỷ lệ hồi phục hoàn toàn đạt
cao hơn: 96,2% số lợt truyền có SGOT hồi phục hoàn toàn, 95,8%
số lợt truyền có SGPT hồi phục hoàn toàn. Mức hồi phục SGOT và
SGPT ở phác đồ DHAP tốt hơn ở phác đồ CHOP (p < 0,05).
Nghiên cứu cho thấy: rụng tóc, rối loạn nhịp tim và biểu hiện
thiếu máu cơ tim trong quá trình truyền hoá chất ở phác đồ CHOP
gặp nhiều hơn ở phác đồ DHAP trong khi sự phục hồi các chỉ số
huyết sắc tố, số lợng bạch cầu, số lợng bạch cầu hạt, số lợng
tiểu cầu ở phác đồ DHAP kém hơn ở phác đồ CHOP.
3.3 Các yếu tố ảnh hởng đến kết quả điều trị
3.3.1 Qua phân tích đơn biến
Phân tích đơn biên cho thấy có 11 yếu tố tiên lợng xấu đến thời
gian sống thêm toàn bộ bao gồm: tuổi > 60 (p = 0,001); giai đoạn
bệnh III; IV (p < 0,001); có > 1 vị trí tổn thơng ngoài hạch (p <
0,001); loại tế bào T (p < 0,001); thâm nhiễm tuỷ xơng (p < 0,001);
có hội chứng B (p < 0,001); tình trạng toàn thân > 1 điểm (p <

0,43 0,04 3,5
Tình trạng toàn thân > 1
điểm
1,1 0,45 0,01 3,0
Giai đoạn Ann Arbor (III,
IV)
1,5 0,59 0,01 4,6
LDH (tăng) 0,9 0,48 0,04 2,6
> 1 vị trí ngoài hạch 1,6 0,57 < 0,01

5,1
Các yếu tố không có giá trị dự báo nguy cơ tử vong
Có hội chứng B 0,1 0,54 0,75 1,1
Loại tế bào T - 0,05 0,51 0,91 0,9
Huyết sắc tố giảm (< 120g/l) - 0,03 0,47 0,94 0,9
Máu lắng tăng (> 50mm) - 0,008

0,44 0,98 0,9
Có thâm nhiễm tuỷ xơng 0,51 0,61 0,40 1,6
Albumin máu giảm (< 35g/l) - 0,49 0,44 0,26 0,6
Qua phân tích đa biến chúng tôi thấy có 5 yếu tố không phụ
thuộc ảnh hởng xấu đến thời gian sống thêm toàn bộ là: tuổi > 60
(nguy cơ TV cao gấp 3,5 lần 60 tuổi); tình trạng toàn thân > 1 điểm
Bảng 3.54: Phân tích đa biến các yếu tố tiên lợng sống thêm toàn bộ