BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHẠM THỊ THU THỦY
NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI PHÁC ĐỒ
PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN VÀ
PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT HỢP RIBAVIRIN TRONG
ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH
Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
Mã số: 62.72.20.01
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI-NĂM 2012
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y
Người hướng dẫn khoa học:
- GS.TS. Hà Văn Mạo
- PGS. TS. Trần Việt Tú
Phản biện 1: GS. TS. Tạ Long, Bệnh viện TƯQĐ 108
Phản biện 2: PGS. TS. Phạm Thị Thu Hồ, Đại học Y Hà Nội
Phản biện 3: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Tuấn, Học viện Quân y
Luận án được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp
trường vào hồi 8 giờ30 ngày 07 tháng 08 năm 2012
Tại Học viện Quân y
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện quốc gia
- Thư viện Học viện Quân y
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN:
Tiếng Việt:
BC : Bạch cầu
BN : Bệnh nhân
BT : Bình thường
HC : Hồng cầu

nội tại)
N : Neutrophil (bạch cầu đa nhân trung tính)
NTRs : Non-translated regions (vùng không mã hóa)
ORF : Open reading frame (khung đọc mở)
PCR : Polymerase Chain Reaction
Peg-IFN : Pegylated Interferon
RBV : Ribavirin
RdRp : RNA-dependent RNA polymerase ( RNA phụ thuộc
RNA Polymerase)
RNA : Ribonucleic Acid
RVR : Rapid virologic response (đáp ứng virus nhanh)
SPSS : Statistical Package Social Sciences
SVR : Sustained virologic response (đáp ứng virus bền
vững)
TMA : Transcription- mediated amplification (khuếch đại
qua trung gian sao mã)
UTR : Untranslated region (vùng không dịch mã)
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
1.Tính cấp thiết của đề tài
Nhiễm virus viêm gan C (HCV) là một trong những nguyên
nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan.
Những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâm
của nhiều nước trên thế giới và là một vấn đề y tế đối với toàn cầu.
Nhiễm HCV có xu hướng tăng lên do nhiều yếu tố tác động (điều
kiện kinh tế, xã hội ở mỗi quốc gia, sự hiểu biết của cộng đồng dân
cư về viêm gan do HCV còn hạn chế và đến nay chưa có biện pháp
phòng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả). Bên cạnh đó, một đặc điểm quan
trọng của nhiễm HCV là nhiễm trùng mạn tính, diễn biến âm thầm,
phức tạp thường để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnh

3.Mục tiêu nghiên cứu
- Đánh giá kết quả hai phác đồ Peginterferon alfa - 2a kết
hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin
trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính.
- Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.
- Nhận xét tác dụng không mong muốn của hai phác đồ điều
trị.
4. Cấu trúc luận án
Luận án gồm trang 120 trang (chưa kể phần phụ lục và tài liệu tham
khảo) với 4 chương chính: Đặt vấn đề 2 trang, chương I- Tổng quan
36 trang, chương 2- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 21 trang,
chương 3- Kết quả nghiên cứu 32 trang, chương 4- Bàn luận 26 trang
–Kết luận và Kiến nghị 3 trang. Luận án có 44 bảng, 14 biểu đồ, 12
hình ảnh minh họa, 128 tài liệu tham khảo, trong đó có 19 tiếng Việt
và 109 tiếng Anh.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lưu hành
Virus viêm gan C có dạng hạt hình cầu đường kính 45 -
46nm, có vỏ ngoài lipoprotein với các mỏm nhô nhỏ (6nm), bao
quanh một nucleocapsid 30 - 35nm có cấu trúc đối xứng 20 mặt.
1.1.1. Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các
protein
HCV thuộc họ Flaviviridae, được xếp vào bộ pestivirus. Bộ
gen của virus viêm gan C gồm một phân tử RNA mang cực dương
bao gồm 9. 600 nucleotides.
1.1.2. Cấu trúc của các thành phần của virus
1.1.3. Chu trình nhân lên của virus viêm gan C
1.1.4. Sự lưu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm

gắn Polyethylene glycols là những polymer trơ tan trong nước, không
gây độc. Nhờ vậy thuốc được cải thiện những đặc điểm về dược động
học và dược lực học, làm tăng hiệu quả lâm sàng của các loại
interferon thông thường. Ưu điểm của Peginterferon bao gồm:
- Hấp thu được kéo dài hơn.
- Giảm tiêu hủy protein – PEG bảo vệ các protein khỏi bị các
enzym tấn công.
- Tính sinh miễn dịch giảm – PEG che chắn các vị trí kháng
nguyên của interferon và ngăn cản hiện tượng nhận biết miễn dịch.
- Độ ổn định được gia tăng – PEG gia tăng độ bền cấu trúc
và nhiệt độ của protein.
- Giảm thanh thải – thanh thải qua thận giảm khi kích thước
của PEG tăng, các phân tử protein PEG - hóa lớn được thanh thải chủ
yếu tại gan với tốc độ chậm hơn.
- Thời gian bán hủy tăng.
1.3.2.1. Dược động học lâm sàng
Hiện nay có hai loại Peginterferon: Peginterferon alfa - 2a và
Peginterferon alfa - 2b, về dược động học cũng có khác nhau, vì vậy
hiệu quả điều trị cũng có thể khac nhau.
Peginterferon alfa - 2b (12KD) gồm một chuỗi PEG thẳng
12KD nối với IFN alfa - 2b qua cầu nối urethane thủy phân không ổn
định.
5
Trong cấu tạo của Peginterferon alfa - 2a (40KD), phần PEG
- hóa gồm 2 chuỗi PEG monomethoxy có nhánh 20KD giống nhau.
Phân tử PEG lớn phân nhánh 40KD tạo ra được nối với IFN alfa - 2a
qua một cầu nối amide bền vững.
1.3.2.2. Đơn trị liệu
Liệu pháp điều trị kết hợp giữa PEG – IFN và RBV là
phương pháp điều trị chính trong nhiễm HCV. Tuy nhiên, những

• Không có đáp ứng với liệu pháp điều trị bằng IFN trước đây
B. Dự đoán trong quá trình điều trị
• Đáp ứng virus nhanh (RVR) sau 4 tuần
• Đáp ứng virus sớm (EVR) sau 12 tuần
• Tuân thủ điều trị
1.3.8. Ích lợi của điều trị
Mục tiêu quan trọng của liệu pháp điều trị bệnh nhân viêm
gan C mạn là làm chậm quá trình phát triển của bệnh và giảm những
biến chứng tại gan.
1.3.9. Các thuốc mới đang phát triển:
1.4. Điểm qua các công trình đã công bố trong và ngoài nước
1.4.1. Trong nước:
Theo Võ Ngọc Quốc Minh khi kết hợp Interferon với
Ribavirin trong điều trị viêm gan C mạn tính cho đáp ứng lâu dài
58,7% , theo Đinh Dạ Lý Hương là 72% , theo Phạm Thị Thu Thủy
58,1%. Về công thức điều trị Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin
trong điều trị viêm gan C mạn tính, theo tác giả Đinh Dạ Lý Hương
84,7% .
Peginterferon alfa 2b tỏ ra hiệu quả hơn Peginterferon alfa 2a
đối với bệnh nhân cân nặng cao (61,9 % và 28,57 %) theo công trình
tác giả Phạm Thị Thu Thủy .
1.4.2. Ngoài nước:
Các công trình so sánh 2 loại Peginterferon alfa trong điều trị
viêm gan C mạn tính, kết quả tùy tác giả, có tác giả cho rằng có khác
nhau, có tác giả cho rằng giống nhau. Có tác giả cho rằng khác nhau
tùy yếu tố bệnh nhân: béo phì, lớn tuổi, genotype virus, lượng
virus…. . Theo tác giả S. Mauss đáp ứng của hai loại Peginterferon
gần như tương đương nhau (51%,45%) theo tác giả R. Cozzolongo
cũng như vậy ( 33%, 33%). Theo tác giả Almasio, Peginterferon alfa
- 2b tỏ ra hiệu quả hơn Peginterferon alfa - 2a đối với genotype 1

thiếu máu (Hb < 11g/100 mL ở nữ, < 12g/100mL ở nam)
- Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường
- Bệnh tâm thần, nghiện rượu, ma túy
8
- Dị ứng Interferon hay Ribavirin
- Từ chối điều trị
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Thực hiện nghiên cứu mô tả, tiến cứu, theo dõi dọc.
Nhóm I:
Điều trị Peginterferon alfa - 2a 180mcg/tuần + Ribavirin
15mg/kg/ngày
Nhóm II:
- Điều trị Peginterferon alfa - 2b 1,5mcg/kg/tuần + Ribavirin
15mg/kg/ngày
Bệnh nhân ở cả 2 nhóm sau khi điều trị đủ 48 tuần sẽ chấm
dứt điều trị và tiếp tục được theo dõi 12 tuần, 24 tuần sau điều trị.
2.2.2. Vật liệu nghiên cứu:
2.2.2.1. Máy siêu âm màu
2.2.2.2. Máy đo mức độ tổn thương gan
2.2.2.3. Xét nghiệm máu
• Công thức máu: thực hiện trên máy ADVIA 2120 (Siemens)
• Prothrombine time: thực hiện trên hệ thống ACL 7000
Instrumentation Laboratory
• Sinh hóa: thực hiện trên hệ thống ADVIA 1650 (Siemens)
• Miễn dịch: thực hiện trên hệ thống CENTAUR (Siemens)
• HBsAg: được phát hiện bằng kỹ thuật Elisa (Enzyme liked
Immunosorbent assay - Kỹ thuật miễn dịch gắn men), sử
dụng kit Monolisa HBsAg Ultra - Bio - Rad của Pháp
• AntiHCV: chúng tôi thực hiện bằng kỹ thuật Elisa (thế hệ 3),

p < 0,05
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
10
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi
Nhóm
Nhóm I
(n=50)
Nhóm II
(n=50)
p
Tuổi n Tỉ lệ % n Tỉ lệ %
18 - 30 4 8 7 14 > 0,05
> 30 - 40 8 16 10 20 > 0,05
> 40 - 50 13 26 15 30 > 0,05
> 50 25 50 18 36 > 0,05
Tuổi trung
bình
48,62±
10,96
45,02±1
0,76
- Lứa tuổi mắc cao nhất ở hai nhóm đều trên 50 tuối, ở nhóm I 50%,
nhóm II 36%. Tuổi mắc bệnh cao nhất 68, thấp nhất 19
- Đặc điểm về tuổi hai nhóm tương đương nhau
Bảng 3.2. Phân bố giới
Nhóm I
(n=50)

Gan to 4 8 1 2 > 0,05
Lách to 2 4 0 0 > 0,05
Bảng 3.9. Nồng độ virus C (HCV RNA)
Nhóm I
(n=50)
Nhóm II
(n=50)
p
n
Tỉ lệ
%
n
Tỉ lệ
%
< 2×10
6
copies/mL
11 22 18 36 > 0,05
2×10
6
copies/mL -
4×10
6
copies/mL
12 24 6 12 > 0,05
> 4×10
6
copies/mL
27 54 26 52 > 0,05
HCV RNA trung

- Phân bố genotype tương đương hai nhóm(p > 0,05)
3. 3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng
Peginterferon kết hợp Ribavirin
- Virus giảm nhanh sau 4 tuần đầu điều trị (90% nhóm I và 84%
nhóm II)
- Đáp ứng virus cuối điều trị nhóm I là 94% nhóm II là 92%
- Đáp ứng virus bền vững nhóm I 82% nhóm II 84%
- 4 tuần đầu lượng virus nhóm I giảm nhiều hơn nhóm II , tuy nhiên
sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Đáp ứng bền
vững hai nhóm là tương đương.
13
Bảng 3.18. Tác động điều trị lên HCV RNA
HCV RNA
dưới ngưỡng
phát hiện
Nhóm I
(n=50)
Nhóm II
(n=50) p
n % n %
Sau 4 tuần 45 90 42 84 > 0,05
Sau 12 tuần 49 98 45 90 > 0,05
Sau 24 tuần 47 94 46 92 > 0,05
Sau 48 tuần 47 94 46 92 > 0,05
Sau 72 tuần 41 82 42 84 > 0,05
Bảng 3.23. Khảo sát đáp ứng bền vững (SVR)
Bệnh nhân có
SVR
SVR
Bệnh nhân có

(42/45)
> 0,05
Bệnh nhân có đáp ứng nhanh, đáp ứng sớm cho tỉ lệ đáp ứng
bền vững cao, điều này giống nhau giữa hai nhóm (p > 0,05)
Bệnh nhân không có đáp ứng nhanh, cả hai nhóm đều cho
cho tỉ lệ đáp ứng bền vững rất thấp, ở nhóm I là 20% và nhóm II
37,55% (p > 0,05)
14
Bảng 3.28. Khảo sát yếu tố FibroScan liên quan điều trị
Nhóm Nhóm I (n=50) Nhóm II (n=50)
Có
SVR
Không
SVR
p Có
SVR
Không
SVR
p
F1 - F3
91,89
(34/37)
8,10
(3/37)
<
0,005
87,5
(35/40)
12,5
(5/40)

(8/11)
> 0,05 17
94,44
(17/18)
> 0,05
≥2×10
6
copies/mL
33
84,61
(33/39)
25
71,42
(25/32)
Lượng virus không ảnh hưởng đáp ứng điều trị ở cả hai
nhóm (p > 0,05)
Đáp ứng điều trị genotype 1 có thấp hơn so với các genotype
khác, tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)
Ở cả hai nhóm genotype đều không ảnh hưởng hiệu quả điều
trị
15
Bảng 3.30. Khảo sát yếu tố genotype liên quan điều trị
Genotype
Nhóm I (n=50) Nhóm II (n=50)
Có
SVR
Không
SVR
p Có
SVR

tuần 24, nên chuyển hướng điều trị.
- Các tác dụng không mong muốn khác tương đương hai nhóm.
Bảng 3.34. Thay đổi về huyết học do tác dụng không mong muốn
của thuốc
Nhóm
Thành
phần máu
Nhóm I
(n=50)
Nhóm II
(n=50)
p
n Tỉ lệ % n Tỉ lệ %
BC < 1,5 G/L hay
N < 0,75 G/L
0 0 4 8 < 0,05
TC < 50 G/L 0 0 1 2 > 0,05
Hb < 11 g/dL 9 18 15 30 > 0,05
Hb < 8,5 g/dL 5 10 5 10 > 0,05
- Không có trường hợp nào phải ngưng điều trị trong nghiên cứu này
16
- Nhóm II: có 2 trường hợp phải giảm liều Peginterferon và Ribavirin
vì giảm bạch cầu và tiểu cầu, 1 trường hợp giảm liều tuần 28, vẫn có
SVR, 1 trường hợp giảm liều lúc 16 tuần thì không có SVR
Bảng 3.35. Xử trí tác dụng không mong muốn của thuốc
Nhóm
Điều chỉnh liều
Nhóm I
(n=50)
Nhóm II

Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa -
2b kết hợp Ribavirin
4.3.1. Đáp ứng sinh hóa theo thời gian điều trị
Trong nghiên cứu của chúng tôi, trước điều trị hoạt độ enzym
ALT trung bình nhóm I là 40,5 ± 27,5 và nhóm II là 53,5 ± 35,3. Sau
điều trị ALT giảm dần sau 4 tuần, 12 tuần, 24 tuần, 48 tuần lần lượt
nhóm I và nhóm II là 23,56 ± 11,3 và 23,13 ± 11,7 (p > 0,05);
14,69±12,5 và 17,85 ± 11,9 (p > 0,05); 16,82 ± 9,1 và 15,10 ± 8,7 (p
> 0,05); 11,29 ± 6,5 và 11,18 ± 6,2 (p > 0,05). Như vậy cả hai nhóm
đều có đáp ứng sinh hóa tốt và đáp ứng về sinh hóa là tương đương
nhau giữa hai nhóm. Tỉ lệ enzym ALT bình thường nhóm I là 84%
nhóm II là 86% sau khi chấm dứt theo dõi điều trị. Theo nghiên cứu
của Đinh Dạ Lý Hương enzym ALT bình thường 24 tuần sau khi
ngừng điều trị là 86% .
4.3.2. Đáp ứng virus trong thời gian điều trị
Đáp ứng virus bền vững (SVR), tức HCV RNA dưới ngưỡng
phát hiện 24 tuần sau khi ngừng điều trị là mục đích tối ưu, là mong
muốn đạt được sau khi điều trị viêm gan virus C mạn tính. Đáp ứng
virus nhanh ở nhóm I là 90% và nhóm II là 94% (p > 0,05). HCV
RNA dưới ngưỡng phát hiện sau 12 tuần, hay giảm hơn 2log virus,
tức đạt đáp ứng sớm (EVR) ở nhóm I là 98% và nhóm II là 90% (p >
0,05).
HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện sau 48 tuần, tức đạt đáp
ứng cuối điều trị ở nhóm I là 94% và nhóm II là 92% (p > 0,05).
Theo dõi 24 tuần sau khi ngưng điều trị HCV RNA vẫn dưới
ngưỡng phát hiện, tức đạt đáp ứng bền vững: nhóm I là 82% và nhóm
II là 84% (p > 0,05).
Như vậy đáp ứng virus bền vững ở hai nhóm là tương đương
nhau. Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu: Phạm T T Thủy
(2006) : SVR Peginterferon alfa 2b kết hợp Ribavirin là 63% so với

Bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính khi điều trị với
Peginterferon kết hợp Ribavirin thường cho cải thiện mô học đáng
kể. Trong nghiên cứu của chúng tôi FibroScan ban đầu của nhóm I là
12,1 ± 7,3 sau 12 tuần điều trị là 10,69 ± 5,7 sau 24 tuần là 10,31 ±
19
5,7 sau 48 tuần là 8,5 ± 4,8. Sau khi ngưng điều trị 24 tuần là 8,01 ±
4,6. FibroScan ban đầu nhóm II là 10,5 ± 7,4 sau 12 tuần điều trị là
9,91 ± 6,9 sau 24 tuần là 9,22 ± 5,2 sau 48 tuần là 8,25 ± 4,6. Sau khi
ngưng điều trị 24 tuần các số liệu tương ứng là 7,58 ± 3,9. Như vậy
hai nhóm điều trị đều có cải thiện FibroScan tốt và mức độ cải thiện
giữa hai nhóm tương đương nhau (p > 0,05).
4.3.4.Thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị
4.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc
4.4.1. Các tác dụng không mong muốn thường gặp
Tác dụng không mong muốn hay gặp là mệt mỏi (70% ở
nhóm I so với 66% ở nhóm II, p > 0,05), kế đến là sốt (52% ở nhóm I
và 54% ở nhóm II, p > 0,05). Biểu hiện chán ăn (14% nhóm I và 28%
nhóm II, p > 0,05). Triệu chứng mất ngủ (12% nhóm I và 6% nhóm
II, p > 0,05). Biểu hiện ngứa ở nhóm I là 16%, nhiều hơn nhóm II là
4% (p < 0,05).
Ngoài ra các tác dụng không mong muốn khác ít gặp hơn và
không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm.
4.4.2. Các tác dụng không mong muốn quan trọng
Trong các nghiên cứu của châu Âu và Mỹ có một tỉ lệ ngừng
điều trị do tác dụng không mong muốn của thuốc, nhưng trong
nghiên cứu của chúng tôi không có trường hợp nào, có thể do sức
chịu đựng của người Việt Nam tốt hơn, cũng có thể do mẫu nghiên
cứu còn nhỏ.
Vấn đề phải giảm liều trong quá trình điều trị cũng thường
gặp trong các nghiên cứu. Maria Grazia Rumi cho thấy phải giảm

giải thích ở trên có thể là genotype 6 nên ít thấy có sự khác biệt về
SVR đối với lượng virus trong nghiên cứu này.
4.5.2. Yếu tố thuộc về người bệnh (người mang virus):
*Rượu, thuốc lá:
* Tuổi và giới tính:
* Cân nặng và BMI:
* Hoạt độ enzyme ALT:
* Yếu tố FibroScan:
Tình trạng xơ hóa lan tỏa và xơ gan được cảnh báo là một
dấu hiệu xấu nhất cho tiên lượng về hiệu quả liệu pháp điều trị dựa
vào IFN . Bệnh nhân mắc bệnh xơ gan thường có đáp ứng kém với
liệu pháp điều trị bằng IFN chuẩn, với tỉ lệ SVR là 5 – 20% . Tỉ lệ
21
này tăng lên khi sử dụng IFN hay PegIFN kết hợp cùng ribavirin, kết
quả là tỉ lệ SVR: 33 - 44 % . Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở nhóm
I, SVR đối với bệnh nhân có FibroScan F4 là 53,84%, nhỏ hơn F4 là
91,89% (p < 0,05). Như vậy tình trạng FibroScan xấu sẽ cho SVR
thấp. Nhóm II, SVR đối với bệnh nhân có Fibroscan F4 là 70%, nhỏ
hơn F4 là 87,5% (p > 0,05). Như vậy FibroScan xấu vẫn cho SVR
thấp nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Ở đây chúng tôi
xác định tổn thương gan bằng FibroScan, trong đó để xác định F4,
chỉ số kPa thay đổi từ 12,5 kPa đến 75 kPa, sự chênh lệch kPa nhiều,
do đó mức độ tổn thương gan trong F4 cũng rất khác nhau. Những
bệnh nhân của chúng tôi ở đây tuy F4, nhưng mức độ tổn thương gan
có thể là viêm gan mạn tính hay xơ gan giai đoạn đầu. Vì vậy bệnh
nhân F4 của chúng tôi vẫn có khả năng đạt SVR tương đối cao.
4.5.3. Yếu tố tiên đoán SVR trong quá trình điều trị: RVR, EVR
* RVR (đáp ứng nhanh):
Một RVR ở tuần thứ 4 có thể cho phép dự đoán về 1 SVR
khi điều trị bằng IFN và ribavirin với độ chính xác cao ở cả những