Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y tế
Trờng đại học y h nội


Cung thị thu thuỷ

Nghiên cứu tình trạng giảm tỷ lệ prothrombin
v đánh giá hiệu quả dự phòng bằng vitamin K1
ở trẻ sơ sinh sớm tại Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương
Tóm tắt Luận án Tiến sĩ y học hà nội - 2008
Công trình đợc hon thnh tại
Trờng Đại học Y H Nội


sơ sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ơng. Tạp chí Y Học thực
hành, Công trình nghiên cứu khoa học Huyết học Truyền
máu; 545 - 2006, 54 -57.
2. Cung Thị Thu Thuỷ (2007). Đánh giá hiệu quả dự phòng của
tiêm vitamin K1 cho trẻ sơ sinh dựa trên sự thay đổi prothrombin ,
Tạp chí Y Học thực hành; 589+ 590/2007, 36 -39.
3. Cung Thị Thu Thuỷ (2008). "Tìm hiểu một số yếu tố liên quan
đến giảm tỷ lệ Prothrombin ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Phụ Sản
Trung ơng". Tạp chí thông tin Y Dợc; Số 2/2008, 24 - 27.

1

đặt vấn đề
Trẻ sơ sinh ngay sau đẻ thờng Thiếu vitamin K, giảm tỷ lệ
prothrombin và có thể gây xuất huyết với 3 hình thái lâm sàng trong đó 63
% các trờng hợp xuất huyết não, màng não, tỷ lệ chết chiếm 14%, 40%
sống sót nhng để lại di chứng nặng nề. ở các nớc đang phát triển, những
năm 1970 - 1980, tỷ lệ mắc bệnh trung bình là 7,1/100.000 trẻ sinh. ở Việt
Nam, theo thống kê từ năm 1995-1999 tỷ lệ mắc bệnh xuất huyết não -
màng não ở tỉnh Hà Tây và thành phố Hà Nội là 110 - 130/ 100.000 trẻ đẻ
ra. ở Thụy Điển vào những năm 1981-1983 hầu nh không gặp xuất huyết
não - màng não ở trẻ nhỏ đã đợc tiêm bắp 1mg ngay sau khi đợc sinh ra.
Mục tiêu nghiên cứu
1. Xác định tỷ lệ prothrombin, nồng độ PIVKAII ở trẻ sơ sinh đợc đẻ
tại bệnh viện PSTW từ năm 2003- 2006.
2. Xác định giá trị của prothrombin trong chẩn đoán thiếu vitamin K ở
trẻ sơ sinh.
3. Đánh giá dự phòng giảm tỷ lệ prothrombin bằng vitamin K
1 ở trẻ sơ
sinh sớm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ơng.

Kết luận: 1 trang.
Kiến nghị: 1 trang
.
Danh mục các bài báo liên quan: 1 trang
.
Tài liệu tham khảo, Danh sách đối tợng nghiên cứu.

Chơng 1. Tổng quan ti liệu
1.1. quá trình đông máu
Có sự tham gia của các yếu tố II, VII, IX, X phụ thuộc vitamin K có
tác dụng làm cho các yếu tố này có khả năng gắn với ion canxi mới có
chức năng đông máu.
1.2. Vai trò của vitamin K trong phòng chống xuất
huyết ở trẻ sơ sinh v trẻ nhỏ
1.2.1. Nguồn cung cấp vitamin K
1.2.1.1. Nguồn cung cấp vitamin K từ chế độ ăn
Chế độ ăn là nguồn quan trọng cung cấp vitamin K.
1.2.1.2. Nguồn vitamin K do vi khuẩn ruột tổng hợp
Sự tổng hợp vitamin K2 (menaquinon) do vi khuẩn ruột cung cấp chiếm
khoảng 50% nhu cầu vitamin K của cơ thể.
1.2.1.3. Nguồn cung cấp vitamin K từ mẹ qua rau thai
Trẻ sơ sinh không có dự trữ đủ vitamin K, vitamin K qua rau thai rất
ít, cần có sự chênh lệch lớn nồng độ vitamin K giữa mẹ - con
1.2.2. Sự hấp thu vitamin K
Phylloquinon (K
1) từ rau xanh đợc hấp thu ở ruột non, menaquinon
(K
2) đợc tổng hợp từ các quần thể vi khuẩn ruột.
1.2.3. Dự trữ vitamin K trong cơ thể
Sự dự trữ vitamin K ít có ý nghĩa lâu dài bởi vitamin K này nhanh

Xác định tỷ lệ prothrombin; Định lợng PIVKAII (Protein không
carboxyl hoá của yếu tố II xuất hiện khi thiếu vitamin K)
1.3.4.2. Định lợng vitamin K trong máu
4

Phylloquinon và menaquinon (K1 và K2) có thể đợc định lợng
trong huyết tơng nhng cha đợc áp dụng ở Việt nam.
1.3.5. Dự phòng thiếu Vitamin K
1.3.5.1. Dự phòng thiếu vitamin K đối với trẻ sơ sinh
*. Đờng dùng: đờng uống, đờng tiêm bắp 1mg.
* Hiệu quả dự phòng xuất huyết trên lâm sàng: Tỷ lệ xuất huyết giảm rõ
rệt sau dự phòng vitamin K tiêm bắp
* Hiệu quả dự phòng dựa trên thay đổi về chỉ số sinh hoá.
Sau dự phòng tiêm bắp vitamin K, các xét nghiệm chẩn đoán thiếu
vitamin K đều đợc cải thiện.
Bảng 1.1. Tỷ lệ Prothromin ngày thứ 5 sau dự phòng
Tác giả Tiêm bắp 1mg Uống 1mg Giả dợc
Malik 1992 PT%
(SD)

94,8% (7,70)

92,5 % (10,19)

80,40 % (15,9)
O' Connor 1986
PTs (SD)
9,83 s (0,56)
* Tiêu chuẩn chọn: Trẻ đẻ thờng, apgar > 7 điểm sau 5 phút, 2500
gam, 38 tuần, mẹ khoẻ mạnh,
* Tiêu chuẩn loại trừ: Sơ sinh bệnh lý, mẹ dùng thuốc ảnh hởng chuyển
hoá vitamin K
2.2. Phơng pháp nghiên cứu:
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu mô tả tiến cứu (phục vụ cho mục
tiêu 1 v 2)
2.2.1.1 Cỡ mẫu và chọn mẫu
* Cỡ mẫu:


=
2
2
)2/1(
.
d
pq
n


Trong đó:
p: Tỷ lệ giảm Prothrombin do thiếu vitamin K ớc lợng = 60% [69].
q: Tỷ lệ trẻ sơ sinh không thiếu Prothrombin ớc lợng = 40%.

2
2/1




đơn dòng đặc hiệu, thuốc thử ASSERACHROM PIVKAII, Enzym
immunoassay của PIVKAII ( Decarboxy prothrombin).
Đánh giá kết quả
PIVKAII không phát hiện thấy ở ngời trởng thành
Trẻ sơ sinh: Bình thờng 2 ng/ml.
Tăng: > 2 ng/ml.
c. Định lợng các yếu tố đông máu II, V, VII, X
Xét nghiệm đợc tiến hành trên máy CA 1500 của Nhật Bản với hoá
chất sinh phẩm của hãng Dadc Behring (Hoa kỳ).
Đánh giá kết quả:

7

Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá
d. Khảo sát giá trị tỷ lệ prothrombin để chẩn đoán thiếu vitamin K theo
chuẩn vàng PIVKAII (Prothrombin không carboxyl hoá khi thiếu vitamin
K của yếu tố II). Đây là xét nghiêm đặc hiệu để chẩn đoán thiếu vitamin K.
* Giá trị chẩn đoán dựa theo ngỡng khảo sát của tỷ lệ prothrombin và
thời gian prothrombin.
Tỷ lệ prothrombin và thời gian prothrombin ngày đầu sau đẻ ở trẻ sơ sinh
bình thờng khoẻ mạnh theo nghiên cứu của Philip
+ Giá trị bình thờng + Giá trị không bình thờng
Tỷ lệ prothrombin 60%
Thời gian prothrombin 14,4 giây
Tỷ lệ prothrombin < 60%
Thời gian prothrombin > 14,4 giây
* Cách tính kết quả: Tính độ nhạy, độ đặc hiệu. Tính hệ số tơng quan
giữa prothrombin, PIVKAII, yếu tố đông máu.
e, Tìm hiểu một số yếu tố liên quan: dựa vào phỏng vấn bộ câu hỏi và ghi
chép của bệnh án

PIVKAII, YTĐM V
ngày 1 và ngày 5
Không tiêm vit K
Đánh giá sự thay đổi
Đánh
g
iá sự tha
y
đổi
So sánh
8

2.2.2.1. Cỡ mẫu và chọn mẫu
* Cỡ mẫu: Theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp của
TCYTTG (1993).
n
1
= n
2
= {Z
1-

/ 2
2P(1- P)+ z
1-

[P
1
(1- P
1


/2
: Hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% = 1,96
z
1-

: Lực mẫu = 80%
n
1
: Cỡ mẫu nhóm can thiệp
n
2
: Cỡ mẫu nhóm đối chứng
Cỡ mẫu tính đợc cho 2 nhóm là n
1
= n
2
= 42
* Cách chọn mẫu: Chọn trẻ sơ sinh đợc đẻ trong ngày chẵn vào nhóm can
thiệp, đợc đẻ ngày lẻ vào nhóm đối chứng cho đến khi đủ số lợng.
2.2.2.2. Biến số nghiên cứu và kỹ thuật thu thập thông tin
* Mẫu máu xét nghiệm: lấy máu rốn ngay sau đẻ và máu tĩnh mạch trẻ sơ
sinh (ngày thứ 5) cho cả hai nhóm trẻ can thiệp và đối chứng.
- Số lợng máu, bảo quản mẫu, tiến hành xét nghiệm nh đã trình bày
ở mục 2.2.1.2.
* Đặc điểm đối tợng nghiên cứu: các bà mẹ và trẻ sơ sinh của 2 nhóm
tơng đơng nhau. -
* Các biến số nghiên cứu: nh đã trình bày ở mục 2.2.1.2.
a. Tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin; b. PIVKAII; c. Hoạt tính
yếu tố đông máu V

Bình thờng 60%
231 51,4
Không bình thờng < 60% 218 48,6
Tổng 449 100
Có 48,6% trẻ sơ sinh có tỷ lệ prothrombin dới mức bình thờng
(< 60%), trong số này có 6 trờng hợp với tỷ lệ prothrombin < 30%
Bảng 3.2. Giá trị trung bình tỷ lệprothrombin
Xét nghiệm n
X SD
Prothrombin (%) 449 61,24 14,5
PT (s) 449 15,35 3,38
3.1.3. Nồng độ PIVKAII
Bảng 3.3: Tỷ lệ tăng nồng độ PIVKA II ở trẻ sơ sinh
PIVKA II (ng/ml) n Tỷ lệ%
Bình thờng: 2
156 46,8
Không bình thờng: > 2 175 53,2
Tổng 331 100,0
Tỷ lệ trẻ sơ sinh có nồng độ PIVKAII cao hơn bình thờng
(2 > ng/ml) là 53,2%.
10

Bảng 3.4: Nồng độ PIVKA II trung bình

Nồng độ ng/ml Giá trị trung bình Độ lệch chuẩn 95% CI

PIVKA II
(n=331)

7,57

162

50,9
39,5

287
162

55,7
48,1

219
112

53,4
51,8
P < 0,05
> 0,05 > 0,05
TĐHV*
TH và
THCS
PTTH
ĐH-THCN

99
168
182

57,6
47,0

137

49
62

244
87

52,9
52,9
P > 0,05
< 0,05
> 0,05 11

Bảng 3.6. Giảm tỷ lệ prothrombin và tăng nồng độ PIVKAII theo
tiền sử sử dụng thuốc của mẹ
Tiền sử sử dụng
thuốc
PT% PT (s) PIVKAII
Số XN
(n =
449)
Tỷ lệ% Số XN
(n =

Có
Không

48
401

60,4
45,1

48
401

66,7
51,4

27
304

63,0
52,0
p
< 0,05 < 0,05
> 0,05
Bảng 3.7. Giảm tỷ lệ prothrombin, tăng nồng độ PIVKAII theo một số
đặc điểm của trẻ sơ sinh
Đặc điểm
của trẻ sơ
sinh
PT% PT (s) PIVKAII
Số XN

Cân nặng*
< 2500 g
2500 g

142
306

62,7
39,5

142
306

78,2
41,5

83
247

61,4
50,2
P
< 0,01 < 0,01 < 0,05
Chỉ số
Apgar
7 điểm
> 7 điểm

44
405

(n =
449)
Tỷ lệ% Số XN
(n =
331)
Tỷ lệ%
Cách đẻ
Thờng
Can thiêp
Mổ đẻ

271
47
131

47,6
68,1
37,4

271
47
131

50,9
63,8
53,4

215
35
81

Hạ sốt > 0,05 > 0,05 > 0,05
Hạ HA > 0,05 > 0,05 > 0,05
Tuổi thai > 0,05 > 0,05 > 0,05
Cân nặng
< 0,001 < 0,001
> 0,05
Giới tính > 0,05 > 0,05 > 0,05
SL thai
< 0,05
> 0,05 > 0,05
Con thứ > 0,05 > 0,05 > 0,05
TGCDạ > 0,05 > 0,05 > 0,05
Cách đẻ > 0,05 > 0,05 > 0,05
Apgar
< 0,05
> 0,05 > 0,05
13

Bảng 3.10. Mối tơng quan giữa PT%, PT(S) với PIVKAII và hoạt tính
các yếu tố đông máu
PT Mối tơng quan r
YTII YTV YTVII YTX PT% PIVKAII
PT% 0,61*** 0,40** 0,62** 0,53* - 0,62***
PTs - 0,60*** - 0,36* - 0,61* - 0,43* 0,67*** 0,76***
* p <0,05; **p <0,01; ***p <0,001
PIVKAII liên quan nghịch chặt chẽ với PT% và thuận chiều chặt chẽ
với PT(s).
3.2. Giá trị của prothrombin trong chẩn đoán thiếu vitamin K
Bảng 3.11. Giá trị trung bình các xét nghiệm đông máu theo PIVKAII
Thông số

< 0,001
3.3. Giá trị prothrombin trong chẩn đoán thiếu
vitamin K
Theo kết quả nghiên cứu này tại bảng 3.11, trẻ sơ sinh có tỷ lệ
prothrombin < 55,6% là giới hạn cao nhất của nhóm trẻ có PIVKAII không
bình thờng, đợc coi là biểu hiện sinh hoá của thiếu vitamin K, thời gian
prothrombin < 14 giây là giới hạn dài nhất của nhóm trẻ có nồng độ
PIVKAII bình thờng, không biểu hiện thiếu vitamin K về mặt sinh hoá.
Tôi lấy mốc các giá trị này dùng để chẩn đoán thiếu vitamin K dựa
theo PIVKAII là chuẩn vàng và khảo sát với 1 chỉ tiêu hay 2 chỉ tiêu.

Giá trị của tỷ lệ prothrombin (PT%) trong chẩn đoán thiếu vitamin K.
14

Bảng 3.12. Nồng độ PIVKAII theo ngỡng < 55,6%
Giá trị test
PIVKAII
> 2ng/ml
PIVKAII
2ng/ml
Tổng

PT %
< 55,6 % (+) 95 16 147
55,6 % (-)
80 140 220
Tổng số 175 156 331

Độ nhạy 95 / 175 = 54,29%
Độ đặc hiệu 14 / 156 = 89,74%

(-)
PT% 55,6%
và PT < 14s

38

87

125
Tổng số 132 102 234
15

3.4.2. Sự thay đổi tỷ lệ prothrombin v thời gian prothrombin sau can
thiêp
Bảng 3.14. Hiệu quả can thiệp dự phòng vitamin K theo PT(%)
Nhóm
XN
Can thiệp (n= 42) Đối chứng (n= 42)
P
X SD X SD
PT %
Trớc CT 62,45 12,74 62,4 13,77 > 0,05
Sau CT 116,16 30,31 83,05 14,12
< 0,001
p
< 0,001 < 0,001

Chênh S - T
53,71 31,02 20,65 11,17
< 0,001

mức chênh trung bình ở nhóm chứng khác nhau có ý nghĩa thống kê.
3.4.4. Kết quả nghiên cứu hoạt tính yếu tố đông máu V: giữa 2
nhóm trớc can thiệp và sau can thiệp khác nhau không có ý nghĩa
thống kê
3.4.5. Tổng hợp kết quả kết quả thay đổi PT%, PT(s) v hoạt
tính yếu tố V sau can thiệp
Bảng 3.16. Tổng hợp kết quả tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin
và hoạt tính yếu tố V
Thời gian Nhóm
PT%
X % SD
PT(s)
X% SD
V
X% SD
Trớc can
thiệp
Can thiệp
(n = 42)

62,45 12,74

14,13 0,83

71,58 11,5
Đối chứng
(n = 42)

62,4 13,77


Bảng 3.17. Tổng hợp kết quả PIVKAII và hoạt tính yếu tố V
Thời gian Nhóm
PIVKAII
X ng/ml SD
V
X% SD
Trớc
Can thiệp
Can thiệp
(n = 42)

3,5 4,2

71,58 11,5
Đối chứng
(n = 42) 3,69 3,95

77,91 31,01
p > 0,05
> 0,05
Sau
Can thiệp
Can thiệp
(n = 42)

1.27 1,32

78,22 11,94
Đối chứng
(n = 42)

thành thị
- Liên quan giữa tỷ lệ prothrombin với sử dụng thuốc của ngời mẹ
Kết quả ở bảng 3.6 cho thấy việc sử dụng thuốc kháng sinh của
ngời mẹ có ảnh hởng đến tỷ lệ prothrombin máu rốn trẻ sơ sinh. Bay,
Nishiguchi thấy rằng các bà mẹ sử dụng kháng sinh kéo dài trớc đẻ trong
trờng hợp rỉ ối thì con của họ có các chỉ số về prothrombin giảm và
PIVKAII tăng.
Kết quả nghiên cứu này cho thấy các bà mẹ sử dụng thuốc an thần
valium có giảm tỷ lệ trẻ sơ sinh có prothrombin. Tôi giả thiết rằng các bà
mẹ có bệnh lý tiền sản giật đợc điều trị bằng seduxen (valium) và đợc
kết hợp với kháng sinh, một số đợc điều trị aspirin và thêm cả corticoid
giúp cho phổi thai nhi trởng thành. Buist cho rằng thuốc corticoid, giảm
đau chống viêm là nguyên nhân tăng đào thải vitamin K qua nớc tiểu, gây
thiếu vitamin K và giảm tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh.
4.1.1.2. Tỷ lệ prothrombin với một số đặc điểm trẻ sơ sinh
- Mối liên quan giữa tỷ lệ prothrombin với tuổi thai và cân nặng sơ sinh
Clarke thấy rằng PT % giảm, PTs kéo dài ở trẻ đẻ non, đặc biệt ở trẻ <32
tuần tuổi. Liu J, Wang Q nhận thấy ở trẻ non tháng có sự thiếu hụt hoạt
tính các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Zhou công bố rằng trẻ đẻ
non, nhẹ cân, tỷ lệ xuất huyết giảm prothrombin do thiếu vitamin K cao
hơn nhiều so với trẻ đủ tháng. Ogata thấy rằng giảm tỷ lệ prothrombin ở
những trẻ sơ sinh đủ tháng nhẹ cân do gan giảm sản xuất prothrombin
kháng nguyên. Kết quả này (bảng 3.7) cho thấy trẻ cân nặng thấp ảnh
hởng đến tình trạng giảm tỷ lệ prthrrombin (PT%) và kéo dài thời gian
prothrombin (PTs)
19

- Liên quan giữa giảm tỷ lệ prothrombin và cách đẻ.
Kết quả nghiên cứu tại bảng 3.8 cho thấy có giảm tỷ lệ prothrombin ở
nhóm trẻ sơ sinh có can thiệp thủ thuật lúc sinh. Amprian, Autret đã kết

ngời mẹ.
Nishiguchi cho thấy nồng độ PIVKAII tăng cao khi các bà mẹ sử dụng
kháng sinh kéo dài trớc đẻ hoặc các trờng hợp TSG nặng có biến chứng
là nguyên nhân làm tăng nồng độ PIVKAII. Kết quả nghiên cứu này phù
hợp với các tác giả.
4.1.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ PIVKAII với tuổi thai và trọng
lợng thai
Salem cho thấy tỷ lệ trẻ non tháng là 35,7% các trờng hợp. Theo nghiên
cứu của Zhou, tỷ lệ xuất huyết ở trẻ non tháng cao hơn so với trẻ đủ tháng.
4.1.2.4. Liên quan giữa nồng độ PIVKAII với cách đẻ và chỉ số Apgar
Các tác giả Autret, Bernad, Karin thấy rằng trẻ sơ sinh có can thiệp thủ
thuật lúc đẻ có nguy cơ thiếu vitamin K, giảm tỷ lệ prothrombin, tăng nồng
độ PIVKAII trong máu. Salem thấy rằng có tới 40,7% trẻ có chỉ số Apgar
7 điểm ở phút thứ nhất phù hợp với kết quả nghiên cứu này. Nhng kết
quả nghiên cứu của Atkinson lại cho rằng cách đẻ, chỉ số Apgar không ảnh
hởng đến nồng độ PIVKAII.
4.2. Giá trị prothrombin trong chẩn đoán thiếu
vitamin K
4.2.1. Phơng pháp chẩn đoán
Xác định tỷ lệ prothrombin nh kết quả ban đầu để chẩn đoán thiếu
vitamin K, nhng PT% ít nhạy cảm hơn 200 lần so với PIVKAII. PIVKAII
có tơng quan chặt chẽ với PT. Bởi vậy trong thực tế, có thể sử dụng thời
gian prothrombin. Tỷ lệ prothrombin nh một xét nghiệm đông máu
thờng quy để chẩn đoán tình trạng thiếu vitamin K dựa vào chuẩn vàng
PIVKAII.
4.2.2. Khảo sát giá trị prothrombin.
Giá trị chẩn đoán của tỷ lệ prothrombin với ngỡng < 55,6%. Với ngỡng
tỷ lệ prothrombin < 55,6%, Tôi thấy có giá trị trong chẩn đoán thiếu
vitamin K với độ đặc hiệu 89% và giá trị tiên đoán dơng tính 85,5%. Việc
21

PT(S)

9,83s (0,56)
12,33s (3,42)
Cung Thu
Thuỷ (2006)
PT% 116,16% (30,31) 83,05% (4,12)
PTs 11,91s (0,69) 13,18s (0,86)
Tiêm bắp vitamin K có hiệu quả rõ rệt làm tăng tỷ lệ prothrombin ở trẻ
sơ sinh.
4.3.2. Hiệu quả dự phòng dựa trên sự thay đổi prothrombin không
carboxyl hoá (PIVKAII)
4.3.2.1. Nồng độ prothrombin không carboxyl hoá (PIVKAII) ở trẻ sơ sinh.

22

Bảng 4.4. Kết quả của một số tác giả về nồng độ PIVKAII ngay sau đẻ
Tác giả PIVKAII
Tiêm vit K Không tiêm
Sharma 1995 50,7% 64,7%
Ulusahin 1996 64% 89%
Motohara 1985 53% 60,1%
J. Boos1989 46,3% 56,7%
Vonkrier 1987 50,8%
Cung Thu Thuỷ 2006 47,6% 54,8%
Kết quả nghiên cứu tại bảng 3.4 cho thấy nồng độ trung bình PIVKAII
tơng đơng với kết quả của Ampaiwan (3,1 ng/ml). Theo Kumar có 52%