Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM TRẦN BÍCH THỦY
, PHENYLEPHRINE
HYDROCLORIDE VÀ CHLOPHENIRAMINE MALEATE
TRONG THUỐC DECOLGEN FORTE BẰNG
SỬ DỤNG THUẬT TOÁN LỌC KALMAN
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG THÁI NGUYÊN - NĂM 2013
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
CHỮ KÝ XÁC NHẬN
NGƢỜI HƢỚNG DẪN
KHOA CHUYÊN MÔN
tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Xin gửi lời cám ơn tới Ban giám hiệu Trƣờng THPT Lƣơng Ngọc
Quyến, tập thể tổ Hóa -Sinh nhà trƣờng đã luôn động viên và tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp những ngƣời đã luôn bên tôi, động viên và khuyến khích tôi trong quá
trình thực hiện đề tài nghiên cứu của mình.
, chắc chắn luận văn không thể tránh khỏi những thiếu
sót. Tác giả rất mong nhận đƣợc các ý kiến đóng góp chân thành từ các thầy
giáo, cô giáo, bạn bè đồng nghiệp và bạn đọc.
Xin chân thành cảm ơn !
Thái Nguyên, tháng 8 năm 2013
Tác giả Trần Bích Thủy
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
iii
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN i
LỜI CẢM ƠN ii
MỤC LỤC iii
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN iv
DANH MỤC CÁC BẢNG v
DANH MỤC CÁC HÌNH vi
MỞ ĐẦU 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2
1.1. Tổng quan về paracetamol, phenylephrine hydrocloride và
chlopheniramine maleate 2
1.1.1. Paracetamol 2

25
25
2.2. Thiết bị, dụng cụ và hóa chất 25
2.2.1. Thiết bị 25
2.2.2. Dụng cụ 25
2.2.3. Hóa chất 26
2.2.4. Chế phẩm Decolgen forte cảm cúm 26
u 26
2.4. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích 27
2.4.1. Giới hạn phát hiện (LOD) 27
2.4.2 . Giới hạn định lƣợng (LOQ) 27
2.4.3. Đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp 28
2.4.4 . Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê 29
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 30
3.1. Khảo sát phổ hấp thụ phân tử của paracetamol, phenylephrine
hydrochloride và chlopheniramine maleate 30
3.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, PNH và CPM vào pH 31
3.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, PNH và
CPM theo thời gian 32
3.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang PRC, PNH VÀ CPM
theo nhiệt độ 33
3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp PRC, PNH và CPM 35
3.5.1 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp 2 cấu tử gồm PRC và PNH, PRC và CPM, PNH và CPM 35
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
v
3.5.2 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn
hợp 3 cấu tử PRC, PNH và CPM 37
PRC, PNH và CPM 39

Clopheninamin maleat
Chlopheniramine maleate
CPM
Phenylephin hidrocloric
Phenylephrine hydrochloride
PNH
Giới hạn phát hiện
Limit Of Detection
LOD
Giới hạn định lƣợng
Limit Of Quantity
LOQ
Sai số tƣơng đối
Relative Error
RE
Độ lệch chuẩn
Standard Deviation
S hay SD
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
v
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1.Độ hấp thụ quang củ 31
PRC, PNH và CPM theo
thời gian 32
Bản , CPM và PNH theo
nhiệt độ 34
(với tỉ lệ nồng độ PRC: PNH là 50:1) 36

vi
DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol 6
Hình 1.2. Quá trình tổng hợp chlopheniramine maleate 13
Hình 1.3. Mô hình hoạt động của mạng nơron 22
(1), CPM (2) và PNH(3) 30
Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC(1), CPM (2),
PNH(3) theo thời gian 33
3.3. S
34
(2) PNH
(3) trong dung dịch khi có hàm lƣợng tinh bột từ 4÷8 g/mL 40
Hình 3.5. Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng độ từ 0,1 25,0
( g/mL) 41
3.6. Đ
42
Hình 3.7. Phổ hấp thụ quang của PNH ở các nồng độ từ 0,1 40,0
( g/mL) 43
3.8. Đ
44
Hình 3.9. Phổ hấp thụ quang của CPM ở các nồng độ từ 0,2 40 g/mL 45
Hình 3.10. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp
thụ quang A vào nồng độ CPM (0,2 40 g/mL) 46

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
1
MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của nền kinh tế thị trƣờng, các chế
phẩm, dƣợc phẩm ngày càng nhiều với các thành phần đa dạng cho những tính

1.1. Tổng quan về paracetamol, phenylephrine hydrocloride và
chlopheniramine maleate
1.1.1. Paracetamol
1.1.1.1. Giới thiệu chung
Paracetamol hay acetaminophen là thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau,
tuy nhiên không nhƣ aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với
các thuốc chống viêm không steroide (nonsteroidal antiinflammatory drugs -
NSAIDs), paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên đƣợc cung
cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nƣớc.
Tên gọi acetaminophen và paracetamol đƣợc lấy từ tên hóa học của hợp
chất: Para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol.
Paracetamol (PRC) có công thức phân tử là: C
8
H
9
NO
2

Công thức cấu tạo :

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamide hay N-acetyl-P-aminophenol.
Khối lƣợng mol phân tử: 151,17 (g/mol).
1.1.1.2. Tính chất vật lý
- Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Khối lƣợng riêng: 1,263 g/cm
3
.
- Nhiệt độ nóng chảy: 169
0
C.

K
2
Cr
2
O
7
[O]
O NH

.
1.1.1.4. Tổng hợp
c của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi:
cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây của vòng
benzen, cặp electron tự do của nguyên tử nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p trong
nhóm CH
3
, và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO
. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
4
phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực. Khi các nhóm thay thế là đoạn
mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều
ít nhiều đƣợc hoạt hóa nhƣ nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ
của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol đƣợc
tổng hợp theo 4 bƣớc:
- Phenol đƣợc nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2
đồng phân o, p-nitro phenol.


Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%,
hầu nhƣ không gắn vào protein huyết tƣơng. Chuyển hóa lớn ở gan và một
phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận.
Cũng nhƣ các thuốc chống viêm không chứa steroide khác, paracetamol
có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và
thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hƣởng đến tiểu cầu và
đông máu.
Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn đƣợc tranh cãi, do thực tế là
nó cũng có tác dụng ức chế men xyclooxygenat làm giảm tổng hợp
prostaglandin giống nhƣ aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng
chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của
paracetamol đã chỉ ra hai con đƣờng [28], [29].
Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành
prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều
loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển không chứa
steroied tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó
dƣới dạng oxy hóa đặc trƣng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Ngƣời

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
6
ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngăn
chặn nó chuyển hóa các chất trung gian [28].

Hình 1.1. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol
Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoit
nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành N-(4-hydroxyphenyl)
arachidonoylethanolamit (AM404), một chất có các hoạt tính riêng biệt, quan
trọng nhất là nó ức chế sự hấp thụ của cannabinoit nội sinh bởi các neuron. Sự
hấp thụ này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thƣơng của cơ thể. Hơn nữa,
AM404 còn ức chế kênh natri giống nhƣ các thuốc tê lidocain và procain. Một

Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống
đông của coumarin và dẫn chất indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở ngƣời bệnh dùng
đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
8
Ở liều thông thƣờng, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,
không ảnh hƣởng đông máu, không ảnh hƣởng chức năng thận. Tuy nhiên, một
số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000mg/ngày) có thể
làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [17].
Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thƣờng là ban đỏ
hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thƣơng tổn niêm
mạc. Ngƣời bệnh mẫn cảm với salixylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và
những thuốc có liên quan.
Ở một số ít trƣờng hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung
tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
1.1.1.6. Dạng thuốc và hàm lượng
Paracetamol có các dạng khác nhau nhƣ: Dạng uống là viên nang, dạng
gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [4].
Dạng uống: viên nang chứa: 500 mg.
Dạng viên nang (chứa bột để pha dung dịch): 80 mg.
Dạng gói để pha dung dịch: 80 mg, 120 mg, 150 mg/5 mL.
Dạng dung dịch: 130 mg/5 mL, 160 mg/5 mL, 48 mg/mL, 167mg/5mL,
100 mg/ mL.
Dạng dịch treo: 160 mg/5 mL, 100 mg/mL.
Dạng viên nén có thể nhai: 80 mg, 100 mg, 160 mg.
Dạng viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650 mg.
Dạng viên nén, bao phim: 160 mg, 325 mg, 500 mg.
Dạng thuốc đạn: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 325 mg, 650 mg.

chế sự sản xuất AMP vòng (AMP: xyclic adenosin - 3’, 5’- monophotphat) do
ức chế enzym adenyl xyclat, trong khi tác dụng -adrenergic là do kích thích
hoạt tính adenyl xyclat.
Tác dụng tăng huyết áp của phenylephrine hydrochloride sẽ giảm, nếu
trƣớc đó, đã dùng thuốc chẹn alpha-adrenergic nhƣ phentolamin mesylat.
Phentolamin có thể đƣợc dùng để điều trị tăng huyết áp do dùng quá liều
phenylephrine hydrochloride.
Các phenothiazin cũng có một số tác dụng chẹn alpha-adrenergic; do đó,
dùng một phenothiazin từ trƣớc, có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp và thời
gian tác dụng của phenylephrine hydrochloride. Khi huyết áp hạ do dùng quá
Tên hóa học: (-) - m -Hydroxy-α-[(methyl-amino) metyl] benzyl
alcohol hydrochloride hay con gọi là phenylephrine hydrochloride. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
10
liều một phenothiazin hoặc thuốc chẹn alpha-adrenergic, có thể phải dùng liều
phenylephrine hydrochloride cao hơn liều bình thƣờng.
Tác dụng kích thích tim và tác dụng tăng huyết áp của phenylephrine
hydrochloride đƣợc tăng cƣờng, nếu trƣớc đó đã dùng thuốc ức chế
monoaminoxidat là do chuyển hoá phenylephrine hydrochloride bị giảm đi. Tác
dụng kích thích tim và tác dụng tăng huyết áp sẽ mạnh hơn rất nhiều, nếu dùng
phenylephrine hydrochloride uống so với tiêm, vì sự giảm chuyển hoá của
phenylephrine hydrochloride ở ruột làm tăng hấp thu thuốc. Vì vậy, không
đƣợc dùng phenylephrine hydrochloride uống phối hợp với thuốc ức chế
MAO [15].
Sau khi dùng phenylephrine hydrochloride làm giãn đồng tử để chẩn

cần phải kích thích cơ tim nhƣ trong điều trị hạ huyết áp do gây mê bằng
xyclopropan, halothan hoặc các thuốc khác dễ gây loạn nhịp tim.
Phenylephrine hydrochloride cũng đã đƣợc dùng để dự phòng và điều trị
hạ huyết áp do gây tê tuỷ sống, nhƣng có ngƣời cho là không nên dùng các thuốc
chủ vận -adrenergic thuần tuý, vì có thể làm giảm lƣu lƣợng máu về tim.
Dùng phenylephrine hydrochloride để điều trị hạ huyết áp trong khi gây
mê cho sản phụ còn tranh cãi, vì có thể điều trị bằng bù đủ dịch và thay đổi tƣ
thế ngƣời bệnh để tử cung không đè lên tĩnh mạch chủ dƣới. Nếu cần dùng
thuốc để nâng huyết áp, thƣờng ephedrin đƣợc ƣa dùng hơn.
Phenylephrine hydrochloride cũng đã đƣợc dùng để điều trị cơn nhịp
nhanh kịch phát trên thất, đặc biệt khi ngƣời bệnh bị hạ huyết áp hoặc sốc,
nhƣng một thuốc kháng cholinesterat tác dụng ngắn (thí dụ edrophonium clorit)
thƣờng đƣợc ƣa dùng vì an toàn hơn [25].
Phenylephrine hydrochloride có thể dùng tại chỗ với các dung dịch có
nồng độ khác nhau từ đậm đặc (nồng độ từ 2,5% trở lên) đến loãng (nồng độ
0,125% - 0,5%).
Khi nhỏ vào niêm mạc mắt, phenylephrine hydrochloride tác động trực
tiếp trên thụ thể -adrenergic ở cơ giãn đồng tử làm co cơ này, nên đồng tử
giãn rộng; tác động nhẹ đến thể mi, nên không làm liệt thể mi; tác động đến cơ
vòng mi, nên làm giảm sụp mi trong hội chứng Horner hoặc Raeder; có thể làm
giảm nhãn áp ở mắt bình thƣờng hoặc bị glôcôm góc mở do thuỷ dịch thoát ra
tăng, hoặc do giảm sản xuất thuỷ dịch. Phenylephrine hydrochloride còn làm co
các mạch máu, nên làm giảm xung huyết ở kết mạc [25].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
12
Khi nhỏ vào niêm mạc mũi, phenylephrine hydrochloride gây co mạch
tại chỗ, nên làm giảm xung huyết mũi và xoang do cảm lạnh.
Phenylephrine hydrochloride hấp thụ rất bất thƣờng qua đƣờng tiêu hoá,
vì bị chuyển hoá ngay trên đƣờng tiêu hoá. Vì thế, để có tác dụng trên hệ tim

H
4
O
4
.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
13
Công thức cấu tạo:

Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N,
N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin.
Tên gọi khác: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyridyl) propyldimetylamine
hydromaleate, chlopheninamine hydrogen maleate; 1-p-Clorophenyl-1-(2-
pyridyl) -3-dimetylaminopropanmaleate; 1-(N,N-Dimetylamino) - 3-(p-
chlorophenyl) -3-(alpha-pyridyl) propan maleate chlopheninamine hydro
maleate; 1-p-Clopheny l-1-(2-pyridyl)- 3 - dimetylaminopropan maleate; 1 -
(N, N-Dimetylamino) -3 - (p-clorophenyl) -3 - (alpha-pyridyl) propan maleate.
Khối lƣợng mol phân tử: 390,87(g/mol).
Điều chế: Ngƣng tụ 2-[p-cloro-α-(2-cloroetylzobenzyl] pyridin với
dimetylamin, có mặt sodimit, sau đó tạo muối với đồng phân từ của axit maleic.

Hình 1.2. Quá trình tổng hợp chlopheniramine maleate
Xác định muối maleat kiềm hóa dung dịch nƣớc của chế phẩm bằng
dung dịch NaOH loãng; tách riêng chlopheninamine bazơ bằng ete (chiết 3
lần). Lấy một phần lớp nƣớc (có chứa muối maleate) thêm dung dịch resorcinol
trong axit sunfuric đặc. Đun cách thủy 15 phút; không xuất hiện màu. Lấy phần