Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
VŨ DUY LONG
I PARACETAMOL,
CLOPHENINAMIN MALEAT VÀ PHENYLEPHIN
HYDROCLORIT
SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO (HPLC) VÀ
PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THỤ PHÂN TỬ (UV-VIS) C
Mã số: 60.44.01.18
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT Hƣớng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG
Vũ Duy Long Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan i
Lời cảm ơn ii
Mục lục iii
Danh mục các từ viết tắt của luận văn iv
Danh mục các bảng của luận văn v
Danh mục các hình của luận văn vi
MỞ ĐẦU 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2
1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheninamin maleat và phenylephin hydroclorit 2
1.1.1. Paracetamol 2
1.1.2. Chlorpheniramin 6
1.1.3. Phenylephin hydroclorit 9
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng 13
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia 13
1.2.2. Định luật cộng tính 14
1.2.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch
không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia 15
1.3. Một số phương pháp xác định đồng thời các cấu tử 16
1.3.1. Phương pháp Vierordt 16
1.3.2. Phương pháp phổ đạo hàm 18
vào pH 44
3.2.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và PNH
theo thời gian 45
3.2.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và PNH
theo nhiệt độ 46
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
3.2.5. Khảo sát khoảng tuyến tính tuân theo định luật Bughe – Lambe – Bia
của PRC, CPM và PNH. Xác định chỉ số LOD và LOQ 48
3.2.6. Khảo sát và đánh giá độ tin cậy của phương pháp nghiên cứu trên
các mẫu tự pha 54
3.2.7. Xác định hàm lượng PRC, CPM và PNH trong
61
KẾT LUẬN 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO 68
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN
Tiếng việt
Tiếng Anh
Viết tắt
Paraxetamon
Paracetamol
PRC
Clopheninamin maleat
Chlorpheniramine maleate
CPM
Phenylephin hidrocloric
Bảng 3.8. Độ 44
Bả PRC, CPM và PNH theo thời gian 45
Bả thụ quang của PRC, CPM và PNH theo
nhiệt độ 47
Bảng 3. . 48
. 50
Bảng 3.13 50
Bảng 3.14. Kết quả tính LOD và LOQ của CPM 52
52
Bảng 3.16. Kết quả tính LOD và LOQ của PNH. 54
54
55
56
57
58
59
60
, CPM và PNH 60
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Bảng 3.25. Kết quả tính nồng độ, sai số PRC, CPM và PNH trong mẫu
thuốc TIFFY 62
Bảng 3.26. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC, CPM và PNH thêm vào
dung dịch mẫu thuốc TIFFY 63
Bảng 3.27. Kết quả xác định độ thu hồi của PRC, CPM và PNH trong mẫu
thuốc TIFFY 64
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN
53
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, ngành
công nghệ dược phẩm cũng phát triển một cách nhanh chóng. Các nhà sản xuất
dược phẩm đã áp dụng nhiều phương thức sản xuất và chế biến tiên tiến để
tổng hợp ra nhiều loại dược phẩm có tính năng vượt trội. Nhiều loại thuốc hỗn
hợp như cảm cúm, hạ sốt, nhức đầu, ho… với những thành phần khác nhau
ngày càng được sản xuất và sử dụng rộng rãi ở nước ta. Việc định lượng các
hoạt chất trong các loại thuốc hỗn hợp theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất là rất
quan trọng vì chỉ cần thay đổi một lượng nhỏ thành phần hoạt tính của thuốc
cũng có thể ảnh hưởng đến sức khỏe của hàng nghìn, hàng triệu người. Do đó
để đánh giá đúng chất lượng sản phẩm một cách nhanh chóng, chính xác, an
toàn và hiệu quả thì công tác kiểm nghiệm để xác định các thành phần của
thuốc bằng các phương pháp hiện đại có độ chính xác cao ngày càng được quan
tâm. Nhiều phương pháp có độ lặp và độ chính xác cao đã được ứng dụng. Sử
dụng phương pháp HPLC, phương pháp UV-VIS dùng phổ toàn phần kết hợp
với kỹ thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã được nghiên cứu và
cho nhiều ưu điểm như độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân
tích cao, phân tích nhanh, tiện lợi.
: "Định lượng đồng
thời paracetamol, clopheninamin maleat và phenylephin hydroclorit trong
thuốc TIFFY sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và
phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử (UV-VIS)".
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
- Tên gọi paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp chất para- acetyl
aminophenol [2-4].
1.1.1.2. Tính chất
Tính chất vật lý
- Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Khối lượng riêng: 1,263 g/cm
3
.
- Nhiệt độ nóng chảy: 169
0
C.
- Độ tan trong nước: 0,1÷0,5g/100mL nước tại 22
0
C. Ngoài ra còn có
khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit
- Chế phẩm tan ít trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, khó tan trong
clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm dung dịch bão hòa trong nước có
pH khoảng 5,3÷5,6; pKa=9,51 [15].
Tính chất hóa học
-OH, nhóm chức acetamide và tính
chất của nhân thơm quyết định.
Sự có mặt của 2 nhóm hydroxyl và acetamide làm cho nhân benzen được
hoạt hóa có thể phản ứng được với các hợp chất thơm có ái lực electron. Sự liên
kết giữa nhóm acetamide, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ của
nhóm amide và làm tăng tính axit của nhóm hydroxyl.
-
muối sắt (III) cho màu tím.
Đu , thêm nước thì không có
. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen
phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực. Khi các nhóm thay thế là đoạn
mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều
ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ
của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Paracetamol được tổng hợp theo 4 bước từ nguyên liệu đầu là phenol:
- Phenol được nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2
đồng phân o, p-nitro phenol.
- Đồng phân para được tách ra khỏi đồng phân ortho bằng phản ứng
thủy phân.
- Khử para-nitro phenol bằng NaBH
4
para-aminophenol.
- Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol.
Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nước.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
1.1.1.3. Dược lý cơ chế tác dụng
Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc
giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin,
paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo
gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm
thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt,
tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp,
không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy
Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung
tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
1.1.1.4. Dạng thuốc
- Chế phẩm viên nén: Paracetamol, Panadol, Donodol…
- Chế phẩm viên đạn: Efferalgan, Panadol…
- Chế phẩm viên sủi: Efferalgan, Donodol, Panadol…
- Chế phẩm gói bột Efferalgan.
- Chế phẩm dạng bột tiêm: Pro-Dafalgan 2g proparacetamol.
- Chế phẩm dạng dung dịch uống.
- Các chế phẩm kết hợp với các thuốc khác.
1.1.2. Chlorpheniramine
1.1.2.1. Giới thiệu chung
Chlorpheniramine thường được bán trên thị trường ở dạng chlorpheniramine
maleate là thế hệ đầu tiên alkylamin kháng histamin được sử dụng trong dự phòng
các triệu chứng của dị ứng các điều kiện như viêm mũi và nổi mề đay. Tác dụng an
thần của nó là tương đối yếu so với các thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên.
Clopheninamin maleat là một trong những thuốc kháng histamin thường được sử
dụng trong thực tế thú y động vật nhỏ. Nói chung clopheninamin maleat không được
chỉ định như một thuốc chống trầm cảm hoặc lo âu [14, 26].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Clopheninamin maleat là một phần của một loạt các thuốc kháng histamin bao
gồm pheniramin (Naphcon) và các dẫn xuất halogen hóa của nó và những chất khác
bao gồm fluorpheninamin, dexclorpheninamin (Polaramin), brompheniramin
(Dimetapp), dexbrompheninamin (Drixoral), desclorpheninamin, dipheninamin (còn
gọi là triprolidin với tên thương mại Actifed ) và iotpheninamin.
Clopheninamin maleat là một kháng histamin có rất ít tác dụng an thần.
Như hầu hết các kháng histamin khác, clopheninamin maleat cũng có tác dụng
phụ chống tiết acetylcholin, nhưng tác dụng này khác nhau nhiều giữa các cá
thể.
Clopheninamin maleat chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển hóa
gồm có desmethyl - didesmethyl- chlorpheniramine và một số chất chưa được
xác định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
1.1.2.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
Clopheninamin maleat hấp thu tốt khi uống và xuất hiện trong huyết
tương trong vòng 30 - 60 phút. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong
khoảng 2,5 đến 6 giờ sau khi uống. Khả dụng sinh học thấp, đạt 25 - 50%.
Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein. Thể tích phân bố
khoảng 3,5 lít/kg (người lớn) và 7 - 10 lít/kg (trẻ em).
Nồng độ clopheninamin maleat trong huyết thanh không tương quan với
tác dụng kháng histamin vì còn một chất chuyển hóa chưa xác định cũng có tác
dụng.
Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc
chuyển hóa, sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu. Chỉ một
lượng nhỏ được thấy trong phân. Thời gian bán thải là 12 - 15 giờ ở người bệnh
suy thận mạn kéo dài tới 280 - 330 giờ. Một số viên nén clopheninamin maleat
được bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài, dưới dạng viên nén 2 lớp. Lớp ngoài
được hòa tan và hấp thu giống như viên nén thông thường. Lớp trong chỉ được
hấp thu sau 4 - 6 giờ. Tác dụng của những viên nén kéo dài bằng tác dụng của
hai viên nén thông thường, uống cách nhau khoảng 6 giờ.
Hiện nay, clopheninamin maleat thường được phối hợp trong một số chế
phẩm bán trên thị trường để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh. Tuy nhiên,
thuốc không có tác dụng trong điều trị triệu chứng nhiễm virus.
Etanol hoặc các thuốc an thần gây ngủ có thể tăng tác dụng ức chế hệ
thần kinh trung ương của clopheninamin maleat. Clopheninamin maleat ức chế
chuyển hóa phenytoin và có thể dẫn đến ngộ độc phenytoin.
Liều gây chết của clopheninamin maleat khoảng 25 - 50 mg/kg thể trọng.
Những triệu chứng và dấu hiệu quá liều bao gồm: kích thích nghịch thường hệ
Khối lượng mol phân tử: 203,67(g/mol)
Tên hóa học: (-) - m -Hydroxy-α-[(methyl-amino) metyl] benzyl alcohol
hydrochloride hay còn gọi là phenylephin hydroclorit. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
1.1.3.2. Tính chất
Phenylephin hydroclorit là loại thuốc cường giao cảm
1
(
1
-adrenergic) có tác dụng trực tiếp lên các thụ thể,
1
-adrenergic làm co
mạch máu và làm tăng huyết.
Cơ chế tác dụng -adrenergic của phenylephin hydroclorit là do ức chế
sự sản xuất AMP vòng (AMP: xyclic adenosin - 3’, 5’- monophotphat) do ức
chế enzym adenyl xyclat, trong khi tác dụng -adrenergic là do kích thích hoạt
tính adenyl xyclat.
Phentolamin và thuốc chẹn alpha-adrenergic: tác dụng tăng huyết áp của
phenylephin hydroclorit sẽ giảm, nếu trước đó đã dùng thuốc chẹn alpha-
adrenergic như phentolamin mesylat. Phentolamin có thể được dùng để điều trị
tăng huyết áp do dùng quá liều phenylephin hydroclorit.
Các phenothiazin (như clopromazin): các phenothiazin cũng có một số tác
dụng chẹn alpha-adrenergic; do đó, dùng một phenothiazin từ trước có thể làm giảm
tác dụng tăng huyết áp và thời gian tác dụng của phenylephin hydroclorit. Khi huyết
áp hạ do dùng quá liều phenothiazin hoặc thuốc chẹn alpha-adrenergic, có thể phải
dùng phenylephin hydroclorit liều cao hơn bình thường.
Phenylephin hydroclorit cũng có tác dụng gián tiếp do giải phóng
norepinephrin từ các nang chứa vào tuần hoàn. Thuốc có thể gây quen thuốc
nhanh, tức là tác dụng giảm đi khi dùng lặp lại nhiều lần, nhưng nhà sản xuất
cho là không gây quen thuốc nhanh [12].
Phenylephin hydroclorit có thể dùng đường toàn thân. Trước đây, thuốc
đã được dùng để điều trị sốc sau khi đã bù đủ dịch để nâng huyết áp, nhưng
hiệu quả chưa được chứng minh và có thể còn gây hại cho người bệnh.
Norepinephin, metaraminol thường được ưa dùng hơn, nhất là khi cần kích
thích cơ tim, đặc biệt trong sốc do nhồi máu cơ tim, nhiễm khuẩn huyết hoặc tai
biến phẫu thuật. Tuy vậy, phenylephin hydroclorit có thể có ích khi không cần
phải kích thích cơ tim như trong điều trị hạ huyết áp do gây mê bằng
xyclopropan, halothan hoặc các thuốc khác dễ gây loạn nhịp tim.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Phenylephin hydroclorit cũng đã được dùng để dự phòng và điều trị hạ huyết
áp do gây tê tuỷ sống, nhưng có người cho là không nên dùng các thuốc chủ vận -
adrenergic thuần tuý, vì có thể làm giảm lưu lượng máu về tim.
Dùng phenylephin hydroclorit để điều trị hạ huyết áp trong khi gây mê
cho sản phụ còn tranh cãi, vì có thể điều trị bằng bù đủ dịch và thay đổi tư thế
người bệnh để tử cung không đè lên tĩnh mạch chủ dưới. Nếu cần dùng thuốc
để nâng huyết áp, thường ephedrin được ưa dùng hơn.
Phenylephin hydroclorit cũng đã được dùng để điều trị cơn nhịp nhanh
kịch phát trên thất, đặc biệt khi người bệnh bị hạ huyết áp hoặc sốc, nhưng một
thuốc kháng cholinesterat tác dụng ngắn (thí dụ edrophonium clorit) thường
được ưa dùng vì an toàn hơn.
Phenylephin hydroclorit có thể dùng tại chỗ với các dung dịch có nồng
độ khác nhau từ đậm đặc (nồng độ từ 2,5% trở lên) đến loãng (nồng độ 0,125%
- 0,5%) .
Khi nhỏ vào niêm mạc mắt, phenylephin hydroclorit tác động trực tiếp
trên thụ thể -adrenergic ở cơ giãn đồng tử làm co cơ này, nên đồng tử giãn
monoaminoxidat [26].
1.1.3.4. Dạng thuốc
- Chế phẩm viên nén: Decolgen, Rhumenol Plus, Andol S
- Chế phẩm viên đạn: Preparatiom-H-S
- Chế phẩm siro: Osacuf, Pamagin-C
- Dạng dung dịch tiêm: Phenylephrine
- Các chế phẩm kết hợp với thuốc khác.
1.2. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng
1.2.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia
.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu
Độ hấp thụ qua
và bề dày lớp dung dịch mà ánh sáng truyền qua.
Phương trình toán học biểu diễn định luật Bughe - Lămbe - Bia
A = . b. C (1.1)
Trong đó :
A : độ hấp thụ quang của dung dịch ở bước sóng (A không có
thứ nguyên).
: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử tại bước sóng .
b: bề dày lớp dung dịch (cm).
C: nồng độ của cấu tử trong dung dịch (mol/lít).
Định luật Bughe – Lămbe – Bia là sự tổ hợp của hai định luật thứ nhất và
thứ hai của sự hấp thụ ánh sáng.
1.2.2. Định luật cộng tính
Định luật cộng tính là một sự bổ sung quan trọng cho các định luật hấp
thụ ánh sáng vừa xét. Định luật cộng tính là cơ sở định lượng cho việc xác định
nồng độ của hệ trắc quang nhiều cấu tử.
Bản chất của định luật cộng tính là sự độc lập của đại lượng độ hấp
thụ quang của một chất riêng biệt khi có mặt của các chất khác có sự hấp thụ
nghĩa là độ hấp thụ quang A là hàm số của ba biến:
). Do đó
mọi sự sai lệch của các tham số này đều có thể đưa đến làm sai lệch quy luật hấp
thụ quang, gây , bao gồm:
- .
- Các điều kiện đo quang như: bề dày cuvet, độ trong suốt của bề mặt
cuvet không thật đồng nhất, bề mặt cuvet gây các hiện tượng quang học phụ
như tán xạ, hấp thụ
- Sự có mặt của các chất điện giải lạ trong dung dịch màu làm biến dạng
các phần tử hoặc các ion phức màu làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của
các tiểu phân hấp thụ ánh sáng.
- Hiệu ứng solvat hóa: sự solvat hóa (hay hydrat hóa) làm giảm nồng độ các
phần tử dung môi tự do, do đó làm thay đổi nồng độ của dung dịch màu và làm
ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch màu.
- Hiệu ứng liên hợp: trong một số trường hợp có sự tương tác của
chính các tiểu phân hấp thụ ánh sáng để tạo ra các tiểu phân polime làm thay
đổi nồng độ hợp chất màu.
- Ảnh hưởng pH của dung dịch: sự thay đổi nồng độ của ion H
+
(tức thay đổi
pH) của dung dịch sẽ ảnh hưởng đến sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia
theo các trường hợp sau:
Copyright: Tài liệu đại học ©