ĐặT VấN Đề
Bệnh lao là bệnh có từ rất lâu, những bằng chứng về căn bệnh này đã
được biết từ 5000 năm trước ở Ai-Cập, Trung Quốc và Ên Độ [54], nhưng
cho tới thế kỷ XX và những thập kỷ đầu của thế kỷ XXI, bệnh lao vẫn còn
hoành hành và tác động mạnh đến tình hình sức khỏe toàn cầu. Trong điều trị
bệnh lao hiện nay hóa trị liệu là phương pháp quan trọng nhất để đảm bảo
bệnh nhân được điều trị khỏi bệnh và cắt nguồn lây trong cộng đồng. Điểm
đặc biệt của hoá trị liệu bệnh lao là thời gian điều trị kéo dài và đa trị liệu vì
vậy việc tuân thủ đúng liệu trình điều trị gặp nhiều khó khăn. Số thuốc chống
lao không nhiều, trong khi đó các thuốc chống lao mới ra đời vẫn còn rất Ýt
và còn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, khó tiếp cận trong điều
kiện Việt Nam. Nh vậy, các thuốc điều trị bệnh lao hiện đã và đang sử dụng
tuy không mới nhưng vẫn là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao.
Thực tế điều trị bệnh lao cho thấy đa số bệnh nhân lao đáp ứng tốt với
phác đồ điều trị chuẩn và thực hiện điều trị có giám sát trực tiếp, nhưng có
một số bệnh nhân đáp ứng kém mặc dù phác đồ đúng và tuân thủ điều trị. Một
số nghiên cứu gần đây cho thấy sự khác biệt giữa các cá thể về nồng độ thuốc
lao đạt được trong huyết tương mặc dù được uống cùng liều bằng nhau [27],
[64], [65]. Những nghiên cứu về thực trạng nồng độ thuốc lao trong huyết
tương để điều chỉnh liều điều trị cho từng cá thể là nguyên tắc của hiệu chỉnh
liều nhằm mục đích tối ưu hoá điều trị (loại trừ được vi khuẩn, tránh kháng
thuốc và tránh được tai biến ngộ độc do quá liều).
Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) là những
thuốc chống lao thiết yếu được sử dụng rộng rãi trong hoá trị liệu ngắn ngày
tại Việt Nam. Các thuốc này có tác dụng diệt khuẩn và tiệt khuẩn trong tổn
1
thương lao, được sử dụng kết hợp trong giai đoạn tấn công của các phác đồ
điều trị. Để điều trị có hiệu quả, nồng độ thuốc trong máu/huyết tương phải
đạt nồng độ trong phạm vi điều trị. Khi nồng độ các thuốc chống lao trong
máu thấp sẽ dẫn tới nguy cơ đáp ứng điều trị kém, kháng thuốc và tăng khả
năng tái phát bệnh lao [46].

Mặc dù, có rất nhiều nỗ lực trong công tác phòng chống bệnh lao và tỷ
lệ mắc và tử vong do lao trên toàn thế giới đã có dấu hiệu bình ổn, nhưng các
chuyên gia cho rằng phải qua năm 2020 gánh nặng bệnh lao mới giảm. Hiện
nay, trên toàn cầu cứ 1 giây có thêm 1 người nhiễm lao và cứ 15 giây có 1
người bị chết vì lao. Phần lớn người mắc lao ở tuổi lao động (chiếm đến75%
tổng số người mắc lao). Khoảng 95% bệnh nhân lao và 99% những trường
hợp tử vong do lao thuộc về các nước đang phát triển. Gánh nặng lao lớn nhất
là ở vùng phụ cận Saharan thuộc châu Phi và vùng Đông Nam Á [54]. Ở các
nước phát triển, 50 năm vừa qua, phạm vi tác động của bệnh lao đã đang được
thu hẹp lại. Tỷ lệ mắc lao 25/100.000 dân ở hầu hết các nước ở Đông Âu, và
dưới 10/100.000 dân ở các nước như Mỹ, Canada, và Australia. Tuy vậy tỷ lệ
3
mắc lao thấp trên không ổn định vì hiện tượng lây truyền bệnh do di dân
[78] .
Tần suất mắc bệnh lao gia tăng do các nguyên nhân chính là: đại dịch
HIV, tỷ lệ phát hiện bệnh lao thấp, nhiều bệnh nhân không được điều trị ở các
nước có thu nhập thấp, thêm vào đó là hiện tượng lao đa kháng thuốc gia tăng
(do điều trị không đủ hoặc không được điều trị), thiếu trang thiết bị chẩn đoán
và điều trị bệnh nhân lao kháng đa thuốc và siêu kháng thuốc, tình hình bệnh
nhân siêu kháng thuốc vẫn chưa được xác định trên toàn cầu, lan truyền bệnh
lao bởi sự di dân từ các nước nghèo sang các nước giàu. Ngoài ra, bệnh lao
cũng được bùng phát bởi các yếu tố khác như đói nghèo, các đại dịch lớn
trong các quốc gia và sự bất ổn về chính trị [6], [78].
Trước những thách thức của tình hình dịch tễ bệnh lao và đảm bảo
thành công của công tác phòng chống lao trong giai đoạn này, ngày
22/06/2007, WHO đã kêu gọi triển khai chương trình hành động mang tính
toàn cầu mang tên “The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan
2007-2008” (kế hoạch toàn cầu phòng chống bệnh lao đa kháng thuốc và
kháng đa thuốc cực mạnh giai đoạn 2007-2008) [11], [79].
1.1.2. Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam

đồng nhiễm Lao/HIV (là mét trong những nguyên nhân làm cho tình hình
dịch tễ bệnh lao tại nước ta không giảm mặc dù tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ điều trị
khỏi cao); bệnh lao trong nhà tù; phối hợp y tế công- tư trong công tác phòng
chống lao (chỉ đạo, quản lý về chuyên môn không đáp ứng kịp với sự phát
5
triển mạnh của hệ thống y tế tư nhân); những khó khăn trong việc tiếp cận
dịch vụ chăm sóc sức khỏe trong chiến lược DOTS đối với người dân tộc
thiểu số, vùng sâu vùng xa, dân nghèo thành thị và các đối tượng đăc biệt tại
các trại giam, các trung tâm cai nghiện.
6
1.2. HOá TRị LIệU BệNH LAO.
Hoá trị liệu là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao. Phác đồ điều
trị bệnh lao dựa trên cơ sở vi khuẩn học và dược lý học.
1.2.1. Cơ sở vi khuẩn học
1.2.1.1. Đặc điểm của vi khuẩn lao
Vi khuẩn lao được Robert Koch tìm ra năm 1882, vì vậy còn được gọi
là Bacilie de Koch (viết tắt là BK). Nguyên nhân chính gây bệnh lao ở người
bao gồm vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria, đó là vi khuẩn lao người
(Mycobacterium tuberculosis), vi khuẩn lao bò (M.bovis) và vi khuẩn lao chim
(M.avium). Cũng thuộc họ này còn có những vi khuẩn lao không điển hình như
M.kansasii, M.fortuitum, M.avium complex thường gây bệnh lao ở những người
bị suy giảm miễn dịch đặc biệt là người nhiễm HIV [55], [19].
Những vi khuẩn thuộc họ này là những vi khuẩn phát triển và sinh sản
chậm (thời gian phân chia khoảng 24h, trong khi các vi khuẩn khác là 20-40
phót), thường 1-2 tháng mới tạo được khuÈn lạc trên môi trường. Vi khuẩn
lao là những vi khuẩn ái khí. Điều kiện lý tưởng cho sự phát triển của chúng
là pH 7,4 và áp lực oxy 110-140 mmHg [5], [46].
Phác đồ điều trị bệnh lao dựa trên cơ sở hiểu biết về vi khuẩn học. Điều
trị bệnh lao bằng phối hợp nhiều loại thuốc (để diệt số lượng lớn vi khuẩn lao
phát triển nhanh trong mô tổn thương của người bệnh và ngăn chặn đột biến

triển. Chính vì vậy các vi khuẩn này chuyển hoá rất kém và Ýt bị tiêu diệt
bởi các thuốc lao hiện nay. Quần thể vi khuẩn này đóng vai trò quan trọng
chính trong lao tái phát. Thuốc có khả năng tác dụng mạnh nhất với quần
thể vi khuẩn này là PZA.
c. Quần thể vi khuẩn phân chia không thường xuyên.
Quần thể này thường nằm trong môi trường bã đậu có pH trung tính với
số lượng vi khuẩn 10
3
-10
5
. Vi khuẩn thuộc quần thể này có thời gian phân
chia ngắn vài giờ khi có điều kiện thuận lợi xen kẽ các thời gian không phân
chia dài. Các thuốc lao chỉ tác động được vào giai đoạn phân chia. Vì vậy trong
cả liệu trình điều trị có thể vi khuẩn hoàn toàn không phân chia và như vậy thì
thuốc chống lao hoàn toàn không tác động vào quần thể vi khuẩn này. Cùng
8
với quần thể vi khuẩn bị ức chế bởi môi trường acid đây cũng là quần thể chính
trong tái phát lao sau điều trị. Thuốc tác dụng tốt với quần thể này là RMP.
9
d. Quần thể vi khuẩn ngủ kéo dài
Quần thể vi khuẩn này nằm trong tổ chức vôi, xơ, chuyển hoá rất yếu
nên không có thuốc nào có hiệu lực với chúng. Cơ chế đề kháng của vật chủ
có thể có tác dụng khống chế quần thể này. Có giả thuyết cho rằng quần thể vi
khuẩn này đóng vai trò chủ yếu trong tái hoạt động bệnh lao ở người suy giảm
miễn dịch [41], [35].
1.2.1.3. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao.
Vi khuẩn lao có khả năng kháng thuốc cao. Sù kháng thuốc của vi
khuẩn lao do nhiều nguyên nhân, các nguyên nhân có mối liên quan và phối
hợp với nhau. Một số nguyên nhân chính gây kháng thuốc liên quan đến điều
trị bệnh lao như sau:

mặc dù những bệnh nhân này đã được uống thuốc đủ liều lượng nhưng nồng
độ thuốc trong máu và trong mô bệnh không đạt nồng độ điều trị, như vậy
giống như trường hợp dùng thuốc không đủ liều và nguy cơ kháng thuốc xảy
ra. Ngoài ra, có những trường hợp bệnh nhân không dung nạp được thuốc lao
do tác dụng không mong muốn của thuốc, do đó phải dùng các loại thuốc
khác thay thế, vì vậy không sử dụng được những thuốc tối ưu nên nguy cơ
kháng thuốc dễ xảy ra.
- Chất lượng thuốc chống lao kém. Khi chất lượng thuốc chống lao
kém, cung cấp thuốc lao không đủ và quản lý thuốc lao kém, đồng nghĩa với
việc khó đảm bảo đủ nồng độ thuốc lao trong máu, và việc xuất hiện kháng
thuốc là khó tránh khỏi.
11
Tuy rằng, nhiều thập kỷ qua việc sử dụng thuốc lao trong điều trị đã
chữa khỏi bệnh cho đa số bệnh nhân lao. Nhưng việc sử dụng thuốc lao không
đúng đã dẫn tới xuất hiện nhiều bệnh nhân lao đa kháng thuốc ở nhiều vùng
trên thế giới và lao kháng thuốc đã trở thành vấn đề lớn toàn cầu. Đõy chính
là thách thức lớn đối với công tác chống lao hiện nay. Việc điều trị một
trường hợp lao đa kháng thuốc tốn kém về tiền của, thời gian và công sức
hơn nhiều lần so với trường hợp lao không kháng thuốc.
1.2.2. Cơ sở dược lý học của điều trị bệnh lao
1.2.2.1. Tác dụng và ưu thế trên từng quần thể vi khuẩn của thuốc
Mỗi thuốc chống lao có đích tác dụng trên vi khuẩn cũng như có ưu thế
khác nhau trên từng quần thể vi khuẩn. Đó là cơ sở phối hợp các thuốc chống
lao và lựa chọn các thuốc trong phác đồ điều trị [4], [10].
Tốc độ tiêu diệt vi khuẩn trong những ngày đầu điều trị được gọi là tác
dụng diệt khuẩn sớm của thuốc (EBA- early bactericidal activity), thời gian
để tiêu diệt hết những vi khuẩn còn lại là tác dụng tiệt khuẩn của thuốc (SA-
sterilizing activity).
INH có EBA mạnh nhất [19], [53] và có vai trò quan trọng nhất làm
giảm số lượng vi khuẩn trong đờm, trong 2 ngày đầu tiên điều trị, 95% số

- Lao mới: bệnh nhân chưa được điều trị lao bao giờ hoặc đã điều trị
chưa được 1 tháng.
- Lao phổi tái trị là những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc lao trước
đây, được điều trị (đủ hoặc chưa đủ thời gian) với kết quả triệu chứng đã hết
hoặc thuyên giảm trong 1 tháng hoặc hơn. Bệnh nhân quay trở lại với triệu
chứng lâm sàng và (hoặc) xét nghiệm (ví dô AFB dương tính) của một bệnh
đang tiến triển [22]. Lao tái trị bao gồm
+ ĐiÒu trị lại sau bá trị: bệnh nhân không dùng thuốc 2 tháng trong quá
trình điÒu trị, nay quay laị điÒu trị với AFB (+) trong đờm.
+ Tái phát: bệnh nhân được điÒu trị lao đủ thời gian, được thầy thuốc
xác định khỏi bệnh hoặc hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại.
14
+ Thất bại: bệnh nhân có AFB (+) trong đờm sau điều trị thuốc
lao 5 tháng.
- Lao mạn tính: bệnh nhân có xét nghiệm đờm dương tính hoặc trở nên
dương tính sau khi đã được điều trị lại đầy đủ thời gian bằng công thức tái trị
và có giám sát trực tiếp .
- Thể lao nặng: lao kê, lao màng não, lao màng tim, lao nhiều bộ phận.
Liều lượng các thuốc chống lao tính theo cân nặng bệnh nhân ở Bảng
1.1 (theo quy định của CTCLQG) [29].
Bảng 1.1: Liều điều trị thuốc lao theo quy định chương trình chống lao quốc gia.
Thuốc chống lao
Liều lượng mg/kg cân nặng
Liều hàng ngày Liều cách quãng
EMB 15-20 25-35
INH 4-6 10
PZA 20-30 30-40
RMP 8-12 8-12
SM 15 15
(EMB Ethambutol)

(+) tái phát và thất bại tăng
1.3.2. KÕt quả điều trị bệnh lao năm 2005, 2006
Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm theo báo cáo tổng kết của
CTCLQG [8], [9], [10], [11] ở Bảng 1.3.
Bảng 1.3: Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm 2005 và 2006
Năm
Sè BN
đánh giá
Kết quả điều trị
Khái Chết Thất bại
2005
Sè
Bn
47680 42548 1717 673
% 100 89,24 3,60 1,41
2006
Sè
Bn
48706 43296 1783 678
% 100 88,89 3,66 1,39
Tổng sè ca bệnh lao thất bại và tử vong trong 9 tháng đầu năm 2006
tăng hơn so với 9 tháng cùng kỳ năm 2005.
1.4. DƯợC Lý HọC MộT Số THUốC CHốNG LAO CHíNH
1.4.1. Rifampicin (RMP, R)
1.4.1.1. Dược lực học
RMP là kháng sinh bán tổng hợp, dẫn chất của Rifamycin B. RMP
dạng bột tinh thể có màu nâu đỏ, Ýt tan trong nước, dễ bị phân hủy bởi nhiệt
độ và ánh sáng [3].
Tác dông: RMP có hoạt tính với các Mycobacteria: M. tuberculosis,
M.leprae, M. avium, M. bovisa. RMP có tác dụng với các vi khuẩn nội bào và

vào dịch não tủy, dịch màng phổi và chất bã đậu chỉ đạt tối đa 20% so với
trong huyết tương [2].
RMP chuyển hóa ở gan, thuốc bị khử acetyl thành chất chuyển hóa có hoạt
tính 25-O-desacetyl- rifampicin và các chất chuyển hóa khác không còn hoạt tính
như rifampin quinon, desacetyl rifampin quinon và 3 formyl- rifampin.
RMP thải trừ qua mật (chu kỳ gan- ruột) và nước tiểu là chủ yếu. Ngoài
ra, thuốc còn thải trừ qua nước bọt, đờm và nước mắt. Thời gian bán huỷ của
RMP là 3- 5giê sau uống liều đầu, khi uống lặp lại là 2- 3giê . Thời gian bán
huỷ kéo dài ở người suy gan [3], [13].
1.4.2. Isoniazid (INH, H)
INH là dẫn xuất của acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn vừa
có tác dụng diệt khuẩn.
Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 g/ml.
Khi nồng độ cao trên 500 g/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của
các vi khuẩn khác. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào,
kể cả trong môi trường nuôi cấy [3], [ 4], [13].
1.4.2.1. Dược lực học
INH đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được
coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác dụng
của thuốc còn vẫn chưa được giải thích đầy đủ.
Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần
quan trọng trong cấu trúc thành của trực khuẩn lao. INH có tác dụng ức chế
tổng hợp acid mycolic dần dần làm giảm số lượng lipit của màng vi khuẩn, vi
khuẩn không phát triển được. Acid mycolic chỉ có ở Mycobacteria, do vậy
thuốc chỉ có tác dụng trên nhóm trực khuẩn này. Ngoài ra, một số tác giả khác
18
còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu
2+
và ức chế cạnh tranh với nicotinamid
và pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá của trực khuẩn lao: rối loạn chuyển hoá

chế diệt khuẩn của thuốc hiện còn chưa rõ. Nồng độ ức chế tối thiểu với trực
khuẩn lao là 20 g/ml ở pH 5,6. Thuốc hầu như không tác dụng ở pH trung
tính. PZA có tác dụng với vi khuẩn lao đang tồn tại trong môi trường nội bào
có tính acid của đại thực bào. Đáp ứng viêm ban đầu làm tăng số vi khuẩn
trong môi trường acid. Khi đáp ứng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệt
khuẩn của thuốc giảm. Khả năng diệt những quần thể vi khuẩn trong môi
trường acid ức chế và các vi khuẩn phân chia không thường xuyên được coi là
tác dụng tiệt khuẩn của thuốc và có thể đánh giá bằng tỷ lệ tái phát sau điều trị.
1.4.3.2. Dược động học
PZA hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Uống một liều 1,5 g sau 2h đạt
được nồng độ tối đa trong máu 35 g/ml. Thuốc khuếch tán nhanh vào mô và
các dịch cơ thể. Thời gian bán thải PZA là khoảng 9-10h. Thời gian bán thải
này ở người suy gan, suy thận kéo dài hơn. PZA bị thuỷ phân ở gan thành
chất chuyển hoá có hoạt tính là acid pyrazinoic. PZA đào thải qua thận, chủ
yếu lọc ở cầu thận.
Tác dụng không mong muốn:
• Đau bông, chán ăn, buồn nôn, sốt, nhức đầu, đau khớp.
• Tổn thương tế bào gan, vàng da gặp 15% sè BN.
• Gây tăng acid uric máu.
• Giảm tác dụng hạ acid uric của probernecid, aspirin, vitaminC.
• Tăng tác dụng của các Sulfonamid chống đái tháo đường.
1.4.4. Liều điều trị của RMP, PZA, INH
Liều điều trị của RMP, PZA, INH theo hướng dẫn của chương trình
chống lao quốc gia tính theo mg/kg thể trọng, như sau:
21
RMP từ 8-12
INH từ 4-6
PZA từ 20-30.
22
1.5. Các nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương

giới để cập đến và là vấn đề đáng lo ngại [50], [53, [69], [75].
Nghiên cứu của J Woo và cộng sự (1995) [68] đã tiến hành nghiên cứu
trên 180 bệnh nhân lao điều trị tại bệnh viện Hông Kông, trong khoảng thời
gian 1,5 năm. Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ thuốc lao huyết
tương và tuổi, tác dụng phụ của thuốc lao khi sử dụng rifampicin trong liệu
trình điều trị. Tác giả thu được kết quả khi sử dụng công thức điều trị có RMP
thì nồng độ thuốc INH trong huyết tương cao hơn nhóm không dùng RMP
(tác giả cho rằng RMP và INH đều bị chuyển hóa ở gan, khi dùng đồng thời
RMP làm giảm độ thanh thải của INH do vậy làm tăng nồng độ INH trong
huyết tương), khi sử dụng công thức điều trị lao có RMP có nhiều tác dụng
không mong muốn hơn, đặc biệt ở người cao tuổi (>65 tuổi) và có bệnh kết
hợp, kết quả nồng độ thuốc lao huyết tương đo ở thời điểm 4 h sau uống thuốc
lao: RMP=5,1±3,7 g/ml; INH=2,1±1,5g/ml; PZA=43,7±22,2g/ml.
Kimerling và cộng sự (1998) [44] thuộc khoa Y, trường Đại học
Alabama tại Birmingham đã định lượng nồng độ RMP, INH, sau 2h uống
thuốc ở 22 bệnh nhân lao/ HIV (-) có các tiêu chuẩn: đáp ứng điều trị kém
(sau 12 tuần điều trị kết quả nuôi cấy tìm vi khuẩn lao còn dương tính), điều
trị thất bại hoặc tái phát. KÕt quả định lượng cho thấy 15 trong 22 bệnh
(68%) nồng độ INH thấp hơn phạm vi điều trị, 14 trong sè 22 bệnh nhân
(64%) nồng độ RMP thấp hơn phạm vi điều trị.
Tại Australia, Ray và cộng sự (2003) [67] đã tiến hành định lượng nồng
độ RMP và INH huyết tương ở thời điểm 2h sau khi uống cho 84 bệnh nhân
24
lao đang điều trị tại bang New South Wales cho thấy: nồng độ RMP trung
bình của cả nhóm nghiên cứu là 10,6 g/ml, 46% số bệnh nhân có nồng độ
<6 g/ml và có 3 bệnh nhân có nồng độ RMP huyết tương vượt quá phạm vi
điều trị (>24 g/ml). Đối với INH, trong sè 83 bệnh nhân được đo nồng độ
INH, chỉ có 11% bệnh nhân có nồng độ đạt trong phạm vi điều trị, 48% bệnh
nhân có nồng độ thấp hơn phạm vi điều trị, trong khi 29% bệnh nhân có nồng
độ vượt quá phạm vi điều trị. Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã đặt vấn đề cần