Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế
Trờng đại học y hà nội Nguyễn thị song thao
Nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng và
một số xét nghiệm cận lâm sàng
ở bệnh nhân xơ gan có nghiện rợu
luận văn thạc sỹ y học
Hà Nội, ngày 20/10/2008
Nguyễn Thị Song Thao
Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
kết quả, số liệu thu đợc trong luận văn là trung thực và cha đợc công bố
trong bất kỳ một luận văn nào khác.
Tác giả
Nguyễn Thị Song Thao
Mục lục
Trang
Đặt vấn đề
1
Chơng 1:
1.2.1 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
26
1.2.2 Chẩn đoán xác định
27
1.3 Một số nghiên cứu về bệnh gan do rợu ở Việt Nam và trên
thế giới
27
Chơng 2:
Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1 Đối tợng nghiên cứu.
29
2.2 Phơng pháp nghiên cứu
31
2.3 Xử lý số liệu.
33
Chơng 3:
Kết quả nghiên cứu
54
Chơng 4: B
àn luận4.1 Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
56
4.2 Về tiền sử uống rợu
57
4.3 Về đặc điểm lâm sàng.
58
4.4 Về mức độ nặng của xơ gan
59
4.5 Về đặc điểm cận lâm sàng
61
4.5.1 Về xét nghiệm huyết học.
61
Bảng 2.1 Bảng điểm Child-Pugh
33
Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .
35
Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi .
36
Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp
37
Bảng 3.4 Tần suất các triệu chứng cơ năng
39
Bảng 3.5 Tần suất các triệu chứng thực thể
40
Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo Child Pugh
41
Bảng 3.7 Giá trị trung bình của số lợng hồng cầu .
Bảng 3.15 Liên quan giữa ALT và phân loại Child Pugh
49
Bảng 3.16 Tỷ lệ AST/ALT .
49
Bảng 3.17 Giá trị trung bình của GGT huyết thanh
51
Bảng 3.18 Liên quan giữa GGT và phân loại Child Pugh
52
Bảng 3.19 Giá trị trung bình của Bilirubin huyết thanh
52
Bảng 3.20 Giá trị trung bình của Protein huyết thanh
53
Danh mục các hình
Hình 3.1 Phân bố bênh nhân theo vùng .
37
51
Hình 3.10 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ Bilirubin
53
Hình 3.11 Đồ thị tơng quan giữa AST và GGT
55Danh mục các sơ đồ
Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol
4
Sơ đồ 1.2 Giai đoạn 2, 3 chuyển hoá ethanol
4
Nh÷ng ch÷ viÕt t¾t
AST
Aspartat Amino Transferase
(enzym chuyÓn ho¸)
ALT
Alanin Amino Transferase
Rợu là loại đồ uống rất phổ biến trong cuộc sống. Rợu đem lại cho
con ngời cảm giác khoan khoái, do vậy rợu và các đồ uống có cồn đợc
sử dụng với nhiều mục đích, đợc sử dụng hàng ngày và đặc biệt trong các
dịp liên hoan, lễ tết, hội hè ở nhiều nơi trên thế giới. Uống rợu với số
lợng ít có tác dụng kích thích tiêu hóa, rợu vang đỏ còn có tác dụng
phòng bệnh tim mạch. Tuy nhiên, việc uống rợu thờng xuyên với số
lợng lớn, đặc biệt khi lợng cồn vợt quá khả năng giải độc của cơ thể, nó
sẽ trở thành chất độc và gây nhiều hậu quả nghiêm trọng. Về mặt bệnh lý,
rợu có thể gây tổn thơng ở nhiều cơ quan khác nhau trong cơ thể:
- Rợu gây ra tổn thơng tại các cơ quan nội tạng, là nguyên nhân
của một số bệnh lý tim mạch, bệnh lý hệ thần kinh nh viêm đa rễ
và dây thần kinh, gây nên các rối loạn chuyển hóa và đặc biệt là
các tổn thơng ở hệ tiêu hóa nh viêm loét dạ dày, viêm gan do
rợu, xơ gan
- Về mặt tâm thần, rợu gây tình trạng phụ thuộc, biến đổi nhân
cách, loạn thần do rợu.
Theo số liệu thống kê của Mỹ, năm 2003 có hơn 2 triệu ngời mắc
bệnh gan do rợu và gây tử vong 27.035 ngời (2001), ở Anh là 7,6 trờng
hợp tử vong/100.000 dân [19]. ở Việt Nam hiện cha có số liệu thống kê cụ
thể.
Mặc dù có nhiều tác hại, trên thế giới nói chung việc tiêu thụ rợu có
xu hớng gia tăng. Tuy nhiên ở một số nớc phát triển có xu hớng ngợc
lại. Ví dụ nh ở Pháp 20 năm gần đây việc tiêu thụ rợu có giảm xuống có
thể do các nỗ lực của chính phủ. ở Mỹ, việc tiêu thụ rợu cũng đ giảm, có
thể do thay đổi về lối sống [51]. 2
3
Chơng 1:
tổng quan
1.1 Cơ sở sinh lý bệnh và những tổn thơng gan do
rợu:
1.1.1 Định nghĩa nghiện rợu:
Rợu là tên chung để chỉ một nhóm các chất hoá học có nhóm chức
hydroxyl (OH-) trong công thức hoá học. Rợu có rất nhiều loại: methylic,
ethylic, butyric Rợu dùng để uống là rợu ethylic, tên khoa học là
ethanol.
Tổ chức y tế thế giới trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10
đ đa ra định nghĩa: Ngời nghiện rợu là ngời luôn có sự thèm muốn
nên đòi hỏi thờng xuyên uống rợu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói
quen, giảm khả năng hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hởng đến
sức khoẻ [16]. Tài liệu này cũng nêu ra các tiêu chuẩn chẩn đoán một
ngời đợc coi là nghiện rợu.
1.1.2 Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thơng gan do rợu:
1.1.2.1 Quá trình chuyển hoá của rợu trong cơ thể:
Rợu không đợc tích luỹ trong cơ thể và quá trình oxy hoá bắt buộc
xảy ra, đặc biệt là ở gan. Một ngời khoẻ mạnh không thể chuyển hoá hơn
160-180 g rợu/ ngày. Rợu làm tăng sản xuất các enzyme để phục vụ cho
quá trình dị hoá và ở ngời nghiện rợu khi gan cha bị ảnh hởng có khả
năng chuyển hoá rợu nhiều hơn [51].
- Dạ dày hấp thu 20% rợu theo đờng uống, phần còn lại đợc hấp
thu tại ruột non.
- Tốc độ hấp thu phụ thuộc loại đồ uống, thức ăn kèm theo, thuốc
hấp thu cùng. Trong điều kiện lý tởng, 80-90% đợc hấp thu
hoàn toàn trong vòng 30-60 phút. [16].
- Hệ thống oxy hoá ethanol ở microsom (MEOS) trong lới
nguyên sinh chất của tế bào gan. Đây là hệ thống enzyme phụ thuộc
cytochrom P450 có tác dụng oxy hoá ethanol: khi nồng độ ethanol thấp khả
năng chuyển hoá cũng thấp, nhng khi nồng độ cao và ở ngời nghiện rợu
khả năng chuyển hoá tăng lên 10%. Một isoenzym quan trọng xúc tác cho
quá trình oxy hoá ethanol là CYP 2E1 [29], [20].
- Hệ thống peroxidase catalase: tham gia ít hơn trong quá trình
chuyển hoá ethanol.
Acetaldehyd Acetat Krebs
CH
3
CHO CH
3
COO Acetyl CoA CO
2
+ H
2
O
NAD
+
NADH + H
+
Sơ đồ 1.2. Giai đoạn 2, 3 quá trình chuyển hoá ethanol [40], [30]. 5
. Giai đoan 2: chuyển acetaldehyde thành actate nhờ enzyme ALDH
Tổn thơng gan không liên quan đến loại rợu đợc uống mà chỉ liên
quan đến lợng cồn chứa trong đó. Việc uống rợu liên tục nguy hiểm hơn
nhiều so với uống ngắt qung vì khi uống ngắt qung gan còn có cơ hội để
hồi phục [51].
Những ngời bị tổn thơng gan do rợu thờng không phụ thuộc
nhiều vào rợu. Họ thờng không bị khó chịu khi uống rợu và có nguy cơ
bị tổn thơng gan lớn hơn vì họ có khả năng uống một lợng rợu lớn kéo
dài trong nhiều năm [51].
. Giới:
Nghiện rợu ở nữ giới đang có nhiều hớng gia tăng. Phụ nữ nhạy
cảm với các tác động của rợu hơn nhiều so với nam giới. Các nghiên cứu
chỉ ra rằng phụ nữ dễ bị tổn thơng gan hơn và cũng dễ bị tái phát sau điều
trị. Chỉ với lợng rợu uống ít hơn, thời gian ngắn hơn đ có thể gây viêm
gan ở nữ giới và viêm gan do rợu ở nữ tiến triển nhanh hơn nhiều so với
nam. Phụ nữ cũng dễ tiến triển từ viêm gan thành xơ gan hơn, kể cả trờng
hợp đ bỏ rợu [19], [31], [51].
Lợng rợu tối thiểu ớc lợng có thể gây xơ gan là khoảng 40g/
ngày đối với nam và 20g/ ngày với nữ kéo dài trong 15 20 năm. Thêm vào
đó, ở bệnh nhân còn tiếp tục uống rợu sau khi đ đợc phát hiện bị bệnh
gan do rợu, tỷ lệ sống sau 5 năm là khoảng 30 % ở nữ so với 70% ở nam
giới [19], [31].
Hiện nay, cha có lý do nào giải thích một cách thoả đáng cho sự
tăng nhạy cảm với tổn thơng gan do rợu ở nữ giới. Ngời ta nghi ngờ ở
nữ lợng ADH trong chất nhầy của dạ dày thấp hơn nên có thể dẫn đến việc
rợu bị hấp thu nhanh ở dạ dày [19], [31]. Tỷ lệ tự kháng thể ở phụ nữ uống
rợu đợc phát hiện cao hơn so với nam giới, nhng ý nghĩa lâm sàng của
sự khác biệt này vẫn cha đợc biết đến. Cũng có ý kiến cho rằng có thể
hóa aldehyde. ALD H2 dạng bất hoạt đợc tìm thấy ở 50% ngời Nhật v 8
Trung Quốc v đây có thể là nguyên nhân của việc tăng nhanh lợng
aldehyde khi họ uống rợu. Điều ny hạn chế khả năng uống rợu của
ngời phơng Đông v rất có thể lm gim nguy cơ xuất hiện bệnh gan do
rợu [31], [51].
Sự đa dạng về gen m hóa các enzyme liên quan đến sự hình thnh xơ
cho thấy tầm quan trọng trong việc xác định độ nhạy cảm của cơ thể với tác
động gây xơ hóa gan của rợu [51].
Sự hoạt hoá yếu tố hoại tử u (TNF) có liên quan đến khả năng nhạy cảm
với viêm gan nhiễm mỡ do rợu. Khả năng nhạy cảm với tổn thơng gan do
rợu có thể xuất hiện bởi sự tơng tác tăng dần của một số gen. Tuy nhiên,
sự thật l ch một phần trong số những ngời nghiện rợu nặng tiến triển
thnh bệnh gan nặng nh xơ gan [19], [51].
Một yếu tố gen rõ rng nhất có ảnh hởng đến độ nhạy cảm với tổn
thơng gan l yếu tố giới tính. Với cùng một lợng rợu đợc uống, phụ nữ
nhạy cảm hơn nhiều so với nam giới trong việc xuất hiện bệnh gan do rợu
[19]
.Chng tc:
Mặc dù không có kiểu gen đặc biệt nào liên quan đến chủng tộc
nhng chứng nghiện rợu và bệnh gan do rợu thờng gặp hơn ở các dân
tộc thiểu số, đặc biệt là thổ dân Mỹ. Tơng tự, từ những năm 1960, tỷ lệ
chết của viêm gan và xơ gan do rợu ở ngời da màu lớn hơn nhiều so với
ngời da trắng. Tỷ lệ viêm gan do rợu ở đàn ông da màu gấp 1,7 lần so với
đàn ông da trắng [19].
. Tình trng dinh dng:
Vai trò của dinh dỡng trong cơ chế bệnh sinh của tổn thơng gan do
. ảnh hởng của acetaldehyde:
Acetaldehyde đợc tạo ra bởi 2 hệ thống enzym là ADH và MEOS.
Nồng độ acetaldehyde trong máu tăng lên ở ngời nghiện rợu mạn tính và
chỉ một lợng nhỏ rời khỏi gan. Đó là một hợp chất có tính phản ứng cao và 10
có thể trực tiếp gây tổn thơng và hoại tử tế bào gan [29],[49],[51].
Acetaldehyde gây ra những tổn thơng đặc trng của viêm gan do rợu. Nó
kết hợp với phospholipid, acid amin d thừa và các nhóm sulphydryl và tạo
ra các dẫn chất của acetaldehyde- protein. Việc hình thành các hợp chất này
có thể ảnh hởng đến hoạt tính của một số enzyme. Nó cũng ảnh hởng sâu
sắc đến quá trình vận chuyển protein trong tế bào nh bài tiết glycoprotein
và receptor bên trong tế bào (receptor- mediated endocytosis) [31]. Nó tác
động lên các màng plasma bởi các protein không trùng hợp và gây ra sự
thay đổi các kháng nguyên bề mặt. Quá trình peroxy hoá đợc u tiên [51]
Acetaldehyde phản ứng với serotonin, dopamine và noradrenalin, tạo
ra các hợp chất có hoạt tính dợc lý đồng thời kích thích tiền collagen
(procollagen) type I và tổng hợp fibronectin từ các tế bào sáng (stellate cell)
[19], [51].
Nồng độ acetaldehyde trong gan thể hiện sự cân bằng giữa tỷ lệ
hình thành của nó (đợc quyết định bởi lợng rợu đợc uống và hoạt tính
của các enzyme 3 alcohol dehydrogenating) và tỷ lệ giáng hoá của nó qua
ALDH. ALDH bị giảm xuống ở ngời nghiện rợu kéo dài cùng với sự tích
luỹ acetaldehyde [19].
Acetaldehyde có liên quan tới những bất thờng về bài tiết protein
trong tế bào gan mà biểu hiện là sự sng phồng của tế bào gan. Cuối cùng,
một số bằng chứng cho thấy các hợp chất acetaldehyde protein tác dụng
nh các kháng nguyên lạ, gây ra phản ứng miễn dịch mà có thể góp phần
nhanh hơn sự thay đổi chênh lệch nồng độ oxy dọc theo chiều dài của
xoang dẫn đến thiếu oxy ở vùng 3 và do đó làm hoại tử ở vùng này [19],
[31],[51].
Rợu làm tăng chuyển hoá trong tế bào gan, đặc biệt vì sự chuyển
hoá rợu qua hệ thống MEOS không tạo ra năng lợng bằng cách tổng hợp
nên ATP, hơn nữa, sự chuyển hoá này còn dẫn đến làm mất năng lợng
dới dạng nhiệt [19]. Trong một số nghiên cứu, các thuốc kháng giáp trạng 12
nh prothiouracil, là thuốc có tác dụng làm giảm chuyển hoá cơ bản của
gan, đ cho thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan do rợu [19], [31].
. Tăng lợng mỡ trong gan:
Mỡ tích trữ trong gan có thể do nguyên nhân từ bên ngoài (chế độ
ăn), nhng cũng có thể từ các acid béo hoặc lipid đợc tổng hợp tại gan.
Nguồn gốc của mỡ phụ thuộc vào lợng rợu uống vào và lợng lipid chứa
trong thức ăn. Sau khi uống rợu suông với số lợng lớn, các acid béo tìm
thấy trong gan có nguồn gốc từ sự tăng tổng hợp, trong khi ở ngời uống
rợu lâu dài thì có cả sự tăng tổng hợp và giảm giáng hoá của các acid béo
[51].
Sự oxy hoá của rợu đòi hỏi sự chuyển đổi của NAD từ NADH. Vì
NAD cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên sự suy giảm của nó ức chế quá
trình oxy hoá acid béo, do đó gây ra sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan (gan
nhiễm mỡ). NADH d thừa có thể đợc khử qua quá trình chuyển đổi
pyruvate thành lactate. Sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích
luỹ Triglycerid có thể xảy ra trong thời gian uống rợu. Nếu bỏ rợu, tình
trạng oxy hoá khử bình thờng sẽ đợc khôi phục, mỡ sẽ bị loại bỏ và tổn
thơng gan nhiễm mỡ sẽ hồi phục. Mặc dù tổn thơng gan nhiễm mỡ
thờng đợc xem là lành tính và có thể hồi phục, các tế bào gan nhiễm mỡ
thể dễ dàng gây tổn thơng ở gan hơn; các nghiên cứu đ xác định đợc các
tự kháng thể chống lại kháng nguyên màng, bao gồm kháng thể kháng
màng tế bào gan (LMA) và kháng CYP2E1 [31].
Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với các dẫn chất
acetaldehyde protein hoặc thể Mallory cũng có thể dẫn đến tổn thơng
gan do rợu [31], [51]. Trong in vitro, màng tế bào gan bị biến đổi bởi
acetaldehyde kích thích quá trình mất hạt và sản xuất superoxide của bạch
cầu trung tính; tơng tự, thể Mallory, khi đợc ủ với lympho bào trong môi
trờng nuôi cấy, làm tăng quá trình hoạt hoá và sản xuất cytokine. Tuy
nhiên, đáp ứng qua trung gian tế bào ở ngời nghiện rợu nh thế nào thì
vẫn cha đợc biết [19]. 14
Đáp ứng miễn dịch dịch thể thể hiện ở sự tăng nồng độ các globulin
miễn dịch trong huyết thanh, đặc biệt là IgA và sự lắng đọng IgA dọc
thành của xoang gan. Tổn thơng của đáp ứng miễn dịch dich thể thể hiện
bằng việc giảm số lợng lympho bào trong tuần hoàn [19], [51].
Lympho T và B đợc nhìn thấy ở khoảng cửa và quanh khoảng cửa.
Tế bào diệt tự nhiên (NK) đợc tìm thấy ở quanh các tế bào gan có chứa
hyaline [19]. Sự giảm lợng lympho bào trong máu ngoại vi kết hợp với
tăng tỷ lệ của tế bào T hỗ trợ so với T ức chế gợi ý rằng lympho bào có liên
quan đến quá trình viêm qua trung gian tế bào. Sự hoạt hoá lympho bào ở
gan đợc nhận thấy ở bệnh nhân viêm gan do rợu. Liệu pháp ức chế miễn
dịch với glucocorticoid có vẻ nh có cải thiện cuộc sống và thúc đẩy sự hồi
phục ở bệnh nhân viêm gan do rợu mức độ nặng [19]
Gần đây có những bằng chứng cho thấy tế bào Kuffer đóng vai trò
quan trọng trong quá trình khởi phát và diễn biến của bệnh gan do rợu.
Sau khi uống rợu, tế bào Kuffer đợc hoạt hoá và biến đổi thành một yếu
trong máu ngời nghiện rợu [51]. Điều này liên quan đến việc tăng hệ vi
khuẩn đờng ruột, tăng tính thấm của thành ruột và giảm khả năng thu dọn
nội độc tố của hệ thống nội mạc. Nội độc tố kích thích tiết ra các cytokine
[51]. Các cytokine IL1, IL2 và yếu tố hoại tử u TNF- đợc giải phóng từ
các tế bào không phải nhu mô. ở ngời viêm gan do rợu, TNF- đợc
sản xuất bởi bạch cầu đơn nhân tăng lên. IL8, yếu tố hoá ứng động bạch
cầu trung tính, có thể liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu trung tính. Sự
xâm nhập này cũng có thể do sự kích thích của cytokine đợc giải phóng từ
các tế bào gan bị tổn thơng do rợu [51].
Tác dụng sinh học của các cytokine có mối liên hệ chặt chẽ với các
biểu hiện lâm sàng của bệnh gan do rợu (bảng 1.2). Các cytokine kích
thích sản sinh tế bào xơ non. TGF-B hoạt hoá sự sản xuất collagen từ tế bào
sao. TNF- có thể ức chế chuyển hoá thuốc qua P450, làm tăng biểu lộ
trên bề mặt của các kháng nguyên HLA và gây độc cho gan. Một số
cytokine đợc biết đến với các tác dụng gây viêm; chúng góp phần tập
trung bạch cầu và tạo ra các đặc điểm viêm ở tổ chức của viêm gan do rợu 16
[51]. TNF- có thể đóng vai trò độc lập trong bệnh gan do rợu bằng cách
thúc đẩy quá trình chết theo chơng trình của tế bào gan [19], [51]. Các
nghiên cứu chỉ ra rằng rợu làm tăng sự nhạy cảm của tế bào gan với tác
dụng gây độc của cytokine này [51].
Trong số các cytokine đợc xác định trong bệnh gan do rợu, TNF và
IL-8 liên quan chặt chẽ nhất với mức độ nặng của bệnh. ở những bệnh nhân
viêm gan do rợu đợc điều trị ngời ta thấy việc cải thiện về lâm sàng
tơng ứng với việc giảm các cytokine trong máu. Thêm vào đó, các thuốc
ức chế TNF-
[46], [43].
- Trong huyết thanh ngời nghiện rợu gặp một tỷ lệ cao GGT và
thờng tỷ lệ thuận với lợng rợu tiêu thụ nhng thay đổi giữa
ngời này với ngời khác. ở ngời nghiện rợu nặng và kéo dài,
GGT tăng khoảng 70 80% bệnh nhân [45]. Vì thế, GGT huyết
thanh đợc sử dụng rộng ri để sàng lọc cho ngời lạm dụng rợu
[51]. GGT tăng chủ yếu là do sự lôi kéo enzyme, dù tổn thơng tế
bào và sự ứ mật cũng có góp phần vào sự gia tăng này [46], [51].
- Ngoài ra GGT còn giúp phân biệt bệnh nguyên phát tại gan khi có
kèm theo tăng phosphatase kiềm ( nh trong bệnh lý xơng) [32].
- GGT có thời gian bán huỷ dài (3 tuần) [32].
. Thay đổi transaminase:
Đây là các enzyme nội bào giúp cho sự chuyển vận những nhóm
amin của acid amin sang những acid cetonic tạo nên mối liên hệ giữa sự
chuyển hoá protid và lipid. Cụ thể, 2 enzym tham gia chuyển vận amino
acid aspartate (AST) và alanin (ALT) thành ketoglutaric acid [8], [32].
Trong huyết tơng, lợng transaminase ổn định; khi có tổn thơng
hoại tử hoặc khi tăng tính thấm màng tế bào ở tổ chức, các enzyme này đổ
vào máu nhiều gây tăng nồng độ trong máu [8].
Vì AST có cả trong tế bào cơ tim, cơ vân, gan, no, thận trong khi
ALT chỉ có trong tế bào gan nên ALT là dấu hiệu chỉ điểm đặc hiệu hơn
của tổn thơng gan [8], [32].
Copyright: Tài liệu đại học ©