Bộ giáo dục v đo tạo Bộ Y tế
Trờng đại học y h nội
Phạm Công chính
Nghiên cứu tổn thơng da, test phát hiện thuốc
gây dị ứng v một số xét nghiệm trớc, sau điều trị
bệnh nhân dị ứng thuốc
luận án tiến sỹ y học luận án tiến sỹ y học
Hớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Phạm Văn Hiển
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Vân H Nội- 2010
Những chữ viết tắt trong luận án
ADN Acid Desoxyribonucleic. Axit nhân
ADR
s
Adverse Drug Reactions. Các phản ứng có hại do thuốc.
ALT Alanine transaminaze. Enzym vận chuyển alanine của gan.
ARN
m
Acid Ribonucleic message. Axit ribonucleic thông tin.
AST Aspartat transaminaze. Enzym vận chuyển aspartat của gan
BC Bạch cầu.
MHC Major histocompatabitility
complex
Phức hợp khoang mô chủ yếu.
PBS Phosphate Buffered Saline. Tên 1 loại dung dịch đệm
PHA Phytohemagglutinin. Tên chất kích thích không đặc
hiệu tế bào lympho
PPM Phản ứng phân huỷ tế bào mast.
S.J.S Stevens-Johnson Syndrome. Hội chứng Stevens-Johnson
(hay HBĐD thể nặng)
SI Stimulation Index. Chỉ số kích thích.
TBC Phản ứng tiêu BC đặc hiệu.
TCR-MHC T cell receptor- Major
histocompatabitility complex.
Thụ thể tế bào T - Phức hợp
khoang mô chủ yếu.
T.E.N Toxic Epidermal Necrolysis. Hoại tử thợng bì nhiễm độc.
(hay hội chứng Lyell)
Th
2
T helper-2. Tế bào T
2
giúp đỡ
TNF
-
Tumor Necrosis Factor- . Yếu tố gây hoại tử khối u
VDTXDƯ Viêm da tiếp xúc dị ứng. Danh Mục các bảng
.
56
3.9
Phân bố bệnh nhân theo biệt dợc kháng sinh họ -lactam gây dị ứng
57
3.10 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử dị ứng của cá nhân và gia đình 57
3.11 Phân bố bệnh nhân theo thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên
58
3.12 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng đầu tiên
.
59
3.13 Phân bố bệnh nhân theo thể lâm sàng của dị ứng thuốc
.
60
3.14 Biểu hiện lâm sàng thờng gặp của các nhóm thuốc gây dị ứng
60
3.15 Biểu hiện lâm sàng của dị ứng nhóm thuốc điều trị lao, điều trị tâm
thần và kháng sinh họ -lactam 61
3.16 Các tổn thơng thờng gặp trong một số thể lâm sàng nặng
61
3.17 Mô bệnh học nhóm bệnh nhân tổn thơng da không có bọng nớc
62
3.18 Mô bệnh học nhóm bệnh nhân tổn thơng da có bọng nớc
3.33 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc có phản ứng Boyden
dơng tính
74
3.34 Kết quả phản ứng Boyden với từng nhóm thuốc
74
3.35 Kết quả LSTcủa loại hình dị ứng nhanh và chậm
77
3.36 Mối liên quan giữa LST và loại hình dị ứng chậm
77
3.37 Kết quả PPM và TBC
78
3.38 Kết quả phản ứng Boyden và phản ứng KTTT
78
3.39 So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của TBC, Boyden và PPM
79
3.40 Kết quả PPM, Boyden và LST trên cùng nhóm bệnh nhân
79
3.41 Phối hợp giữa LST và Boyden trên cùng nhóm bệnh nhân
80
3.42 Phối hợp giữa PPM và Boyden trên cùng nhóm bệnh nhân
81
3.43 Phối hợp giữa PPM, Boyden và LST trên cùng nhóm bệnh nhân
81
3.44 Hàm lợng IgE toàn phần trung bình trong huyết thanh bệnh nhân
82
3.45 So sánh hàm lợng IgE toàn phần trung bình trong huyết thanh
bệnh nhân dị ứng nhanh và chậm.
.
82
Danh Mục các biểu đồ v đồ thị
Số Tên biểu đồ và đồ thị Trang
3.1 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc theo ngời đa ra chỉ định.
54
3.2 Tỷ lệ bệnh nhân dùng 1 và từ trên 2 loại thuốc trớc khi bị dị ứng.
55
3.3 Tỷ lệ cá nhân và gia đình có tiền sử bị các bệnh dị ứng.
58
3.4 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện triệu chứng đầu tiên trớc và sau 6 giờ
59
3.5 Tỷ lệ PPM dơng tính trên tổng số mẫu thuốc thử.
66
3.6 Tỷ lệ TBC dơng tính trên tổng số mẫu thuốc thử.
69
3.7 Tỷ lệ phản ứng Boyden dơng tính trên tổng số mẫu thuốc thử.
73
3.8 Tỷ lệ KTTT dơng tính trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm.
75
3.9 Tỷ lệ LST dơng tính trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm.
76
3.10 Tỷ lệ phản ứng Boyden, PPM và LST dơng tính trên bệnh
nhân dị ứng chậm.
80
3.11 Đồ thị mối tơng quan giữa mức độ dơng tính của PPM và
hàm lợng IgE
84 Danh Mục các sơ đồ.
Số Tên sơ đồ Trang
Hình ảnh kết quả phản ứng ngng kết hồng cầu thụ động.
72
5
Hình ảnh kết quả phản ứng khuyếch tán trên thạch.
75
6
Hình ảnh kết quả phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho.
76
Mục lục
Trang
Đặt vấn đề
1
Chơng 1. Tổng quan.
1.1. Phân loại bệnh do thuốc
3
1.2. Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc
4
1.2.1. Phân loại phản ứng miễn dịch-quá mẫn.
4
1.2.2. Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc.
5
1.3. Biểu hiện lâm sàng của phản ứng thuốc
37
2.4.1.3. Cận lâm sàng
37
2.4.2. Nhóm đối chứng
37
2.5. Phơng pháp thu thập số liệu.
39
2.5.1. Thu thập thông tin liên quan.
39
2.5.2. Khám lâm sàng.
39
2.5.3. Các kỹ thuật xét nghiệm và đánh giá kết quả.
39
2.6. Phơng pháp xử lý số liệu 49
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu
50
Chơng 3. Kết quả nghiên cứu.
3.1. Tình hình dị ứng thuốc và một số yếu tố liên quan.
52
3.2. Biểu hiện lâm sàng và mô bệnh học.
52
3.2.1. Biểu hiện lâm sàng.
58
3.2.2. Biểu hiện mô bệnh học.
62
3.3. Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi
một số thành phần sinh hoá, huyết học trớc, sau điều trị bệnh nhân dị
ứng thuốc.
64
3.3.1. Một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng.
95
4.2.2. Mô bệnh học.
100
4.3. Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi
một số thành phần sinh hóa, huyết học trớc, sau điều trị bệnh nhân dị
ứng thuốc.
105
4.3.1. Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng.
105
4.3.1.1. Phản ứng phân huỷ tế bào mast
106
4.3.1.2. Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu.
107
4.3.1.3. Phản ứng ngng kết hồng cầu thụ động và phản ứng
khuyếch tán trên thạch.
108
4.3.1.4. Phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho.
110
4.3.2. Sự thay đổi một số chỉ số xét nghiệm trớc, sau điều trị.
117
4.3.2.1. Thay đổi hàm lợng IgE toàn phần trong huyết thanh
117
4.3.2.2. Sự thay đổi một số thành phần huyết học và sinh hoá.
120
Kết luận.
124
Khuyến nghị.
126
Những công trình đ công bố liên quan đến luận án
Ti liệu tham khảo
đơn thuần, có khi tổn thơng phối hợp ngoài da, niêm mạc và phủ tạng thậm
chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Đây là mối đe dọa đối với bệnh nhân và
cũng là gánh nặng, là mối lo lắng đối với thầy thuốc [3], [41], [61].
Theo Marca. A, Riedl Adrian.M [96] và Nagao-Dias, Barros-Nunes [98], dị
ứng thuốc là thuật ngữ thông thờng đợc dùng để miêu tả những biến cố
không mong muốn khi một cá thể dùng thuốc để phòng bệnh, điều trị hay
chẩn đoán một bệnh nào đó.
Trong những năm gần đây, thị trờng thuốc tân dợc ngày càng phát
triển đa dạng và phong phú với nhiều chủng loại và nhiều biệt dợc khác
nhau. Mặt khác số lợng ngời sử dụng thuốc, danh mục các thuốc gây dị ứng
và tình trạng lạm dụng thuốc càng ngày càng nhiều, thêm vào đó việc quản lý
lu thông, phân phối thuốc tân dợc cha thật chặt chẽ khiến cho số các
trờng hợp bệnh nhân bị các tai biến do thuốc ngày càng gia tăng, trong đó có
dị ứng thuốc. Những năm trớc đây, dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ trung bình từ 2,5
- 3% dân số, đến nay tỷ lệ này tăng lên 7- 8% và vẫn có xu hớng gia tăng [4],
[75], [139].
2
Những phản ứng có hại do thuốc (adverse drug reactions) nói chung và dị
ứng thuốc (drug allergy) nói riêng đã đợc nhiều tác giả trong nớc và thế giới
nghiên cứu, đó là: Nguyễn Năng An [4], Lê Văn Khang [21], Nguyễn Văn Đoàn
[12] hoặc: Arvidson J.A [40], Park M.A [104], Rodriguez Velasco J.G, Torres
Valdoss J.E [115] và Picher W.J [149]Các nghiên cứu đề cập đến nhiều khía
cạnh khác nhau và đều cho thấy tính đa dạng, phức tạp của dị ứng thuốc. Demoly
P và Marca. A Riedl đã chỉ ra rằng những phản ứng có hại do thuốc nói chung và
dị ứng thuốc nói riêng thực sự đang còn là một gánh nặng, là một thách thức với
nền y học của chúng ta [61], [94]. Các yếu tố phức tạp của dị ứng thuốc bao gồm
vô số triệu chứng lâm sàng, căn sinh bệnh học khác nhau và cơ chế phức tạp của
nó, còn rất nhiều vấn đề mà chúng ta hiểu về nó còn nghèo nàn [119]. Thêm vào
đó là sự thiếu đồng bộ của các labo xét nghiệm, làm cho việc chẩn đoán dị ứng
- Quá liều (overdosage): Phản ứng xẩy ra do sử dụng quá liều thuốc theo
quy định hoặc do sự giảm bài tiết, chậm đào thải của cơ thể, gây ngộ độc cấp
hoặc mạn tính.
- Tình trạng không dung nạp với thuốc (intolerance): Là trạng thái nhiễm
độc cho dù chỉ sử dụng thuốc ở liều thấp, bệnh có tính chất cá thể (ví dụ: một liều
rất nhỏ chlopromazine có thể gây hạ huyết áp).
- Tình trạng đặc ứng (idiosyncrasy): Là trạng thái mà trong đó phản ứng
bất lợi do thiếu hụt men chuyển hoá hoặc liên quan đến sự thiếu hụt men trong
một số cá thể nhng không biểu hiện trên lâm sàng, cho đến khi dùng một loại
thuốc nào đó mới bột phát ra (ví dụ: thiếu máu tán huyết do dùng penicillin và
sulfonamid ở những ngời đã có sẵn thiếu hụt men glucose-6-phosphat
dehydrogenase ở màng hồng cầu).
- Tác dụng phụ (side effect): Những tác dụng dợc lý ngoài mong đợi,
khác với tác dụng chính của thuốc điều trị, không có tác dụng chữa bệnh
nhng không thể tránh khỏi nh buồn nôn, đau đầu Những tác dụng này sẽ
mất đi sau khi dừng thuốc hoặc sẽ giảm khi hạ liều điều trị.
4
- Tác dụng thứ phát (secondary effect): Xảy ra sau khi dùng thuốc liều
cao kéo dài với biểu hiện giống nhau trên tất cả những ngời dùng cùng 1 loại
thuốc, không có tác dụng điều trị bệnh.
- Phản ứng dị ứng (allergic reaction): Là tai biến do dùng thuốc có sự tham
gia của hệ thống miễn dịch dịch thể hoặc miễn dịch trung gian tế bào.
1.2. Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc.
1.2.1. Phân loại phản ứng miễn dịch - quá mẫn.
Miễn dịch (immunity) là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật
thể lạ nhằm bảo vệ cơ thể sống.
Quá mẫn (hypersensitivity) hay dị ứng (allergy) là tình trạng phản ứng
quá mức với một kháng nguyên đã gây mẫn cảm, biểu lộ tình trạng viêm với
những phơng thức thay đổi theo phản ứng tính của từng cá thể, theo loại tế
(Delayed type)
Kháng thể
IgE IgG, IgM IgA, IgG, IgM Lympho T
Kháng nguyên
Ngoại sinh
Gắn trên bề
mặt tế bào
Hoà tan
Mô và
cơ quan
Biểu hiện
Mày đay
và phát ban
Phân huỷ
và hoại tử
Ban đỏ, phù
và hoại tử
Ban đỏ
và hoại tử
Mô bệnh học
BC ái kiềm
và ái toan
BC ái toan và
lympho bào
BC đa nhân
trung tính
BC mono
và lympho bào
Dẫn truyền với
Huyết thanh Huyết thanh Huyết thanh Tế bào
- COOH - NHCNH
2
- OH - NH
Các loại thuốc hầu hết là những bán kháng nguyên có nhóm đặc hiệu
nh: - NH
2
- NO N = H-; - CONH
2;
- OH; - NHOH; - COOH, khi vào cơ thể có
khả năng gắn với các nhóm: - COOH;- SH; - NH
2
; - NHCNH
2
; - NH của
protein trong cơ thể để tạo thành kháng nguyên hoàn chỉnh
Ví dụ:
Bản thân các thuốc sulfamethoxazole chỉ là những bán kháng
nguyên, khi lọt vào cơ thể chúng cho những chất chuyển hoá trung gian với
những nhóm đặc hiệu có thể kết hợp với protein của cơ thể để trở thành
kháng nguyên hoàn chỉnh, các kháng nguyên này sẽ kích thích cơ thể sinh
ra kháng thể dị ứng gây nên tình trạng quá mẫn (sơ đồ trang sau).
dị nguyên [81].
Tế bo tua
Biến đ
ổ
i
Khép vòng
Hình thnh
Kháng nguyên
Tín hi
ệ
u nguy hi
ể
m
Tín hiệu 1:
Tơng tác
TCR - MHC
Tín hiệu 2:
Cùng kích thích
Tế boT
Tình trạng Quá mẫn
8
1.2.2.1. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I (phản ứng tức thì).
Các thuốc khi vào cơ thể (hầu hết là bán kháng nguyên) tạo thành các sản
phẩm trung gian, nhóm sản phẩm trung gian này có nhóm đặc hiệu (nhóm kết
hợp), kết hợp với protein của cơ thể để trở thành một kháng nguyên hoàn
chỉnh. Những kháng nguyên này bị đại thực bào phát hiện, xử lý và chuyển
những đặc điểm kháng nguyên đến các tế bào có thẩm quyền miễn dịch là tế
bào lympho T giúp đỡ (T
9
Sơ đồ 1. 2. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I [35], [85]
1.2.2.2. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II (Phản ứng do kháng thể độc tế bào).
Hầu hết các loại thuốc đều là hapten (kháng nguyên cha hoàn chỉnh),
khi vào cơ thể chúng sẽ gắn vào các nhóm quyết định kháng nguyên của cơ
thể có trên bề mặt tế bào máu (HC, BC và tiểu cầu) để trở thành dị nguyên
hoàn chỉnh (kháng nguyên). Kháng nguyên này kích thích cơ thể tạo ra kháng
thể dị ứng chủ yếu là IgG và IgM, kháng thể dị ứng kết hợp với kháng nguyên
và hoạt hoá bổ thể, tác động lên các tế bào đích gây nhiễm độc tế bào, phá huỷ
tế bào máu gây ra những biểu hiện lâm sàng nh thiếu máu huyết tán, giảm
bạch cầu, giảm tiểu cầu. Cơ chế của loại hình này diễn ra trên cơ sở kết hợp dị
nguyên (thuốc) với kháng thể dị ứng có sự tham gia của bổ thể, có thể tóm tắt
nh sau:
++
Tế bo trình di
ệ
n
kháng nguyên
Các chất hoá học
trung gian
GM - CSF, TNF
IL - 8, TL - 9
Hoạt hoá
các tế bo viêm 10
Sơ đồ 1.3. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II [35], [85]
mặt
Thụ thể F
c
Thụ thể C3Thụ thể liên kết
ngang
11
Sơ đồ 1.4. Cơ chế dị ứng thuốc loại III [35], [85]
Các amin hoạt mạch
Ti
ể
u cầu
12
Sơ đồ 1.5. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình IV [35], [85]
* Cơ chế dị ứng thuốc loại bình chậm do thuốc bôi gây ra các tổn thơng tại
chỗ trên da (đặc trng là viêm da tiếp xúc dị ứng) đợc tóm tắt qua sơ đồ sau:
trung gian gây viêm
Các cytokine
Đ
ại th
ự
c bào Đ
ợ
c hoạt hoá
Tế bo
T
13
Nh vậy, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc nói riêng có thể
chia thành 3 giai đoạn nh sau:
- Giai đoạn 1 (giai đoạn mẫn cảm): Bắt đầu từ lúc dị nguyên lọt vào cơ
thể, cho đến khi hình thành kháng thể dị ứng.
- Giai đoạn 2 (giai đoạn sinh hoá): Bệnh xuất hiện khi dị nguyên lọt vào
cơ thể lần thứ 2, kết hợp với kháng thể dị ứng (có thể có sự tham gia của bổ
thể hoặc không), các tế bào mast thoát bọng, BC ái kiềm bị phá vỡ giải
phóng ra các chất hoá học trung gian nh histamin, serotonin
- Giai đoạn 3 (giai đoạn sinh lý bệnh): Các hoạt chất trung gian sau khi
đợc giải phóng sẽ tác động đến các hệ cơ quan, gây rối loạn chức năng hoặc
tổn thơng tổ chức, gây nên những biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng.
1.3. Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc.
Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất đa dạng và phong phú, một triệu
chứng lâm sàng có thể đợc gây ra bởi nhiều loại thuốc, ngợc lại một loại thuốc
cũng có thể gây nên nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác nhau.
1.3.1. Những phản ứng dị ứng thuốc có biểu hiện ngoài da.
thể xuất hiện ở các vị trí đặc biệt nh thực quản, dạ dày, ruột gây đau bụng, buồn
nôn, tiêu chảy. Tổn thơng có thể xuất hiện ở đờng hô hấp trên nh thanh quản
gây vớng cổ, nghẹn, mất tiếng, khó thở, đôi khi nguy kịch cho bệnh nhân. Nếu
xuất hiện ở não thì gây nhức đầu, lồi mắt, liệt, động kinh, nếu tổn thơng ở tử
cung, bệnh nhân sẽ đau bụng vùng hạ vị, ra huyết ở âm đạo giống nh ngời dọa
xẩy thai [7], [53], [133].
- Hồng ban nút: Bệnh xuất hiện sau khi dùng thuốc 2-3 ngày, biểu hiện
lâm sàng là nút có kích thớc bằng hạt ngô, hạt đỗ, hạt lạc, ranh giới tổn
thơng không rõ ràng. Màu sắc da trên vùng tổn thơng đỏ hồng hoặc hơi tím,
nắn vào cảm giác cứng và bệnh nhân đau. Tổn th
ơng sắp xếp rải rác, có khi
hàng chục nút nổi thành từng đợt. Vị trí hay gặp ở tứ chi nhất là chi dới,
thỉnh thoảng ở mặt, thân mình Tổn thơng tiến triển từ 10-20 ngày, chuyển
từ màu đỏ sang màu tím (ban bầm dập), màu xanh rồi nhạt dần, sau đó mất đi
không để lại dấu vết gì, nhng có khi nhiều nút nổi liên tiếp nhau làm cho
Copyright: Tài liệu đại học ©