1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐÀO VĂN CAO
HIÊN CỨU BIẾN CHỨNG VÀ BIỂU HIỆN
ĐỘC TÍNNGH CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP DÒNG TỦY
Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu
Mã số: 60.72.25
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: TS VŨ MINH PHƢƠNG HÀ NỘI - 2011
3
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu,
Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình học tập tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới TS Vũ Minh Phương, người
thầy hướng dẫn đã đào tạo, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ
môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nôi, Phó Viện trưởng Viện
Huyết học và Truyền máu Trung ương cùng toàn thể các thầy các cô trong Bộ
môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã chỉ bảo, cung cấp
những kiến thức quí báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh
viện E, Khoa Nội Tổng hợp Bệnh viện E đã giúp đỡ và tạo mọi điều thuận lợi
cho tôi hoàn thành tốt khóa học.
Tôi xin chân thành cảm ơn Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương,
Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Khoa huyết học và lâm sàng
các bệnh máu Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình học tập cũng như nghiên cứu khoa học.
ALT………………
Alanin Aminotransferase
AST………………
Aspartate Aminotransferase
BC ……………
Bạch cầu
BCHTT…………
Bạch cầu hạt trung tính
BN………………
Bệnh nhân
CTM……………
Công thức máu
FAB………………
French - American - British
G - CSF…………
Granulocyte - Colony Stimulating Factor
GM - CSF………
Granulocyte Macrophage - Colony Stimulating Factor
G/l………………
Giga/lít (× 10
9
/lít)
g/l…………………
Gam/lít
Hb………………
Hemoglobin
HC………………
Hồng cầu
HLA………………
Human Leukocyte Antigen (kháng nguyên bạch cầu người)
1.1.1. Triệu chứng lâm sàng và xét
nghiệm………………………….
3
1.1.2. Phân loại
bệnh…………………………………………………
5
1.1.3. Cơ chế tác dụng và công thức hóa học của một số thuốc điều
trị lơxêmi cấp dòng
tủy………………………………………………
7
1.1.4. Điều
trị………………………………………………………
8
1.2.
Độc tính của các hóa chất thường dùng trong điều trị lơxêmi cấp
dòng
tủy……………………………………………………………
13
1.2.1. Độc tính huyết
học…………………………………………….
15
1.2.2. Độc tính trên tiêu
hóa………………………………………….
7
1.2.10. Độc tính
mắt…………………………………………………
24
1.3.
Bảng phân độ độc tính và biến chứng thường gặp của hóa trị
liệu…
24
Chƣơng 2: Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên
cứu…………………….
26
2.1.
Đối tượng nghiên
cứu………………………………………………
26
2.2.
Phương pháp tiến hành nghiên
cứu…………………………………
26
2.3.
Địa điểm và thời gian nghiên
cứu
36
2.4.
Phương pháp xử lý số
liệu
36
2.5.
Phương pháp xử lý số
40
3.2.1. Bạch
cầu
40
3.2.2. Bạch cầu hạt trung
tính
42
3.2.3. Hồng
cầu
44
8
3.2.4. Tiểu
cầu
47
3.3.
Kết quả một số biến chứng và biểu hiện độc tính trên các cơ quan
khác
49
3.3.1.
Sốt
49
3.3.2. Biến chứng nhiễm
trùng
Giới
58
4.1.3. Thể
bệnh
58
4.1.4. Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh trước điều
trị
59
4.2.
Độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số tế bào
máu ngoại vi sau điều trị hóa
chất
60
4.2.1. Độc tính trên dòng bạch
cầu
60
4.2.2. Độc tính trên dòng tiểu
cầu
63
4.2.3. Độc tính trên dòng hồng
cầu
65
9
Tài liệu tham
khảo
81
Phụ lục 10
DANH SÁCH CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ TRONG LUẬN VĂN
DANH SÁCH CÁC BẢNG
Bảng 1 - 1: Phân loại lơxêmi cấp dòng
tủy………………………………
6
Bảng 1 - 2: Độc tính các hóa chất trong điều trị lơxêmi cấp dòng
tủy…….
14
Bảng 1 - 3: Thời gian giảm BCHTT của các hóa chất điều trị lơxêmi cấp dòng
tủy
16
Bảng 1 - 4: Phân độ các độc tính thường gặp của hóa trị liệu chống ung thư
25
Bảng 2 - 1: Tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số sinh hóa máu của Khoa Sinh
hóa Bệnh viện Bạch
Mai…………………………………………………
28
Bảng 3 - 1: Tuổi trung
bình………………………………………………
37
Bảng 3 - 2: Phân bố tuổi theo
43
Bảng 3 - 12: Thời gian số lượng BCHTT giảm thấp
nhất………………….
44
Bảng 3 - 13: Thời gian số lượng BCHTT giảm dưới 1
G/l………………
44
Bảng 3 - 14: Độ giảm huyết sắc
tố…………………………………………
45
Bảng 3 - 15: Nồng độ huyết sắc tố giảm thấp
nhất………………………
46
Bảng 3 - 16: Thời gian nồng độ huyết sắc tố giảm thấp
nhất……………
46
Bảng 3 - 17: Độ giảm tiểu
cầu……………………………………………
47
Bảng 3 - 18: Số lượng tiểu cầu giảm thấp
nhất…………………………….
48
Bảng 3 - 19: Thời gian số lượng tiểu cầu giảm thấp
nhất………………….
48
Bảng 3 - 20: Thời gian số lượng tiểu cầu giảm dưới 20
G/l……………….
49
Bảng 3 - 21: Phân độ
sốt…………………………………………………
Bảng 3 - 31: Độ tăng Bilirubin
TP…………………………………………
54
Bảng 3 - 32: Độ tăng
creatinin…………………………………………….
55
Bảng 3 - 33: Phân độ rụng
tóc……………………………………………
55
Bảng 3 - 34: Tỷ lệ ban đỏ
da……………………………………………….
56
Bảng 3 - 35: Tỷ lệ biến chứng viêm kết mạc
56
13
mắt………………………….
Bảng 4 - 1: Phân bố thể bệnh theo FAB của AML trong các nghiên cứu gần đây
59
DANH SÁCH BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3 - 1: Biến đổi số lượng bạch cầu trong điều
trị…………………
41
Biểu đồ 3 - 2: Biến đổi số lượng BCHTT trong điều
trị…………………
43
Biểu đồ 3 - 3: Biến đổi nồng độ huyết sắc tố trong điều
trị………………
45
Biểu đồ 3 - 4: Biến đổi số lượng tiểu cầu trong điều
Bên cạnh hiệu quả mà các phác đồ hóa trị liệu điều trị bệnh lơxêmi cấp
dòng tủy mang lại thì lại gặp rất nhiều độc tính và biến chứng của hóa trị ở
mức độ khác nhau nhẹ và thoáng qua như nôn, ỉa chảy. Nặng nề hơn như
nhiễm trùng, xuất huyết, suy gan, suy thận cấp có thể làm diễn biến bệnh nặng
hơn, gián đoạn điều trị thậm chí gây tử vong cho BN. Ở Việt Nam tác giả
Trương Thị Như Ý (2004) nghiên cứu trên 100 BN điều trị phác đồ “3 + 7” có
tới 85% BN bị nhiễm trùng và 100% BN có biểu hiện xuất huyết [21] và đây
cũng là hai nguyên nhân gây tử vong chính ở BN lơxêmi cấp dòng tủy sau
điều trị hóa chất. Cũng trong nghiên cứu này BN tử vong sau điều trị hóa chất
khá cao chiếm tỷ lệ 15% trong đó do nguyên nhân nhiễm trùng là 66.7%, xuất
huyết não là 33.3% [21]. Để lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp nhằm nâng
cao hiệu quả và giảm tỷ lệ tử vong trong quá trình điều trị một số phác đồ hóa
chất cho BN lơxêmi cấp dòng tủy chúng ta cần theo dõi, phát hiện sớm và
15
đánh giá đúng mức độ các biểu hiện độc tính và biến chứng của từng phác đồ.
Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biến chứng và biểu hiện
độc tính của một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh nhân lơxêmi cấp dòng
tủy” với mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số
tế bào máu ngoại vi của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình.
2. Nghiên cứu một số biến chứng và độc tính trên các hệ cơ quan khác
của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình. 16
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Bệnh lơxêmi cấp dòng tủy
1.1.1. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm
1.1.1.1. Triệu chứng lâm sàng
Theo nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thắng và cộng sự (2008) khi BCHTT
giảm dưới 1G/l thì có 45.5% BN có biểu hiện nhiễm trùng trên lâm sàng [15].
- Gan, lách to chỉ gặp ở khoảng 1/3 trường hợp BN lơxêmi cấp dòng tủy,
hạch to hiếm gặp hơn ngoại trừ thể M4, M5 [48], đây là triệu chứng rất đáng
chú ý để phân biệt với các lơxêmi cấp dòng lympho hoặc các lơxêmi cấp xuất
hiện sau một số bệnh cơ quan tạo máu khác [50]. Thâm nhiễm tế bào non vào
lợi da, mô mềm, tim phổi, ống tiêu hóa hoặc màng não thường xảy ra ở bệnh
nhân lơxêmi cấp dòng tủy thể M4, M5.
1.1.1.2. Hình ảnh xét nghiệm của lơxêmi cấp dòng tủy
a/ Tế bào máu ngoại vi
- Thiếu máu là triệu chứng luôn gặp ở BN lơxêmi cấp dòng tủy, thường
là thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường. Nguyên nhân của sự
thiếu máu chủ yếu là do sinh hồng cầu bị tổn thương và lấn át ngoài ra có thể
là do tuổi thọ tối đa của hồng cầu ngắn hơn.
- Tỷ lệ hồng cầu lưới 0.5 - 2%, có thể phản ứng Comb (+) nhưng không
phổ biến và không đặc hiệu [50].
18
- Số lượng bạch cầu có thể từ dưới 1 G/l cho đến 200 G/l trong đó 25 -
40% trường hợp dưới 5 G/l, 20% trên 100 G/l khoảng 5% BN không có tế bào
non ra máu ngoại vi [5], [51]. Theo Lichtman A.M và cộng sự ở Mỹ có đến
50% các BN vào lúc chẩn đoán có số lượng bạch cầu dưới 5 G/l [50]. Ian M.
Hann (1997) có 45% BN có số lượng BC từ 0 G/l - 9 G/l và 40% BN có số
lượng BC từ 10 G/l - 99 G/l, BC trên 200 G/l chỉ chiếm 4%n [48]. Bạch cầu
hạt trung tính có rối loạn về chức năng thực bào, bất thường về hình thái như
nhân chia múi bất thường và có ít hạt đặc hiệu trong bào tương.
- Số lượng tiểu cầu giảm, 30% các trường hợp có tiểu cầu dưới 25 G/l, cả
hình thái và chức năng tiểu cầu bị rối loạn [51].
b/ Xét nghiệm tủy xương
- Tủy đồ thường cho thấy các tế bào non ác tính dòng tủy chiếm 30 -
Dấu ấn miễn
dịch
Biến đổi di
truyền
Per/ Sud
đen
Est không
đặc hiệu
M0: chưa biệt hóa
2- 3
Chưa biệt hóa
< 3% (+)
-
CD34, CD33
M1: biệt hóa ít
10 -
20
Một số tế bào có hạt ưa
azure, thể Auer hoặc cả 2
> 3%
(+)
-
CD33, CD34,
CD13
M2: biệt hóa, có tế
bào chín
30-
40
toan trong tủy
+/-
+
CD11b,
CD13, CD14,
CD15, 33.
HLA - DR +
M4Eo: ivn
(16) (p13,
q22)
M5: lơxêmi cấp
dòng mono
20-
25
M5a: Ít biệt hóa
M5b: Biệt hóa
-
+
CD11, CD13,
CD14, CD15,
CD33
HLA - DR +
M5a: t(9,11)
(p21, q23)
M5b: t(8,16)
(p1,q23)
M6: lơxêmi cấp
dòng hồng cầu
5
Hồng cầu non > 50% tế
a/ Cơ chế tác dụng: thuộc nhóm kháng chuyển hóa đặc hiệu cho pha S, là dẫn
chất pyrimidine, tác dụng độc tế bào phụ thuộc vào chất chuyển hóa hoạt
động là arabinosyl - cytosinetriphosphate (ara - CTP), chất này liên kết với
AND tạo ra cấu trúc bất thường làm rối loạn chuyển hóa tế bào, ức chế cạnh
tranh AND - polymerase và sinh tế bào.
b/ Công thức hóa học của cytarabine 1.1.3.2. Daunorubicine
a/ Cơ chế tác dụng: là kháng sinh kìm tế bào ung thư thuộc họ
anthracycline, phá vỡ chuỗi AND bởi tác dụng trung gian của
anthracycline vào topoisomerase II, xen vào giữa AND và ức chế men
AND polymerase làm ức chế tổng hợp AND và ARN.
b/ Công thức hóa học daunorubicine
21
1.1.3.3. Etoposide
a/ Cơ chế tác dụng: là dẫn chất bán tổng hợp của podophyllotoxin, có tác
dụng ức chế chu kỳ phân chia tế bào ở pha S muộn và G2 do tác động vào
men topoisomerase II gây phá vỡ chuỗi AND
b/ Công thức hóa học etoposide
1.1.4. Điều trị
Điều trị lơxêmi cấp dòng tủy chia làm hai giai đoạn: giai đoạn tấn công
22
nhằm mục đích tiêu diệt tế bào non ác tính và đạt được lui bệnh hoàn toàn,
giai đoạn sau lui bệnh để kéo dài thời gian lui bệnh và sống sót của BN.
1.1.4.1. Điều trị tấn công
bệnh đạt tỷ lệ lui bệnh rất cao tới 83% trong đó thời gian sống không bệnh tại
năm thứ 6 là 43% [48].
1.1.4.2. Điều trị sau lui bệnh
Thời gian kéo dài của đợt lui bệnh đầu tiên có ý nghĩa quan trọng đối với
thời gian sống của bệnh nhân. Do đó việc điều trị sau lui bệnh nhằm ngăn
ngừa tình trạng tái phát là rất quan trọng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy.
Các phương pháp chủ yếu bao gồm: 1/ Đa hóa trị liệu củng cố, 2/ Ghép tủy
đồng loài, 3/ Ghép tủy tự thân.
- Hóa trị liệu: điều trị hóa chất sau lui bệnh nhằm tiêu diệt nốt những tế
bào non còn sót lại. Có ba phương pháp là điều trị duy trì, điều trị củng cố và
điều trị tăng cường (điều trị liều hóa chất cao hơn liều tấn công). Phác đồ
thường được dùng là cytarabin đơn thuần hoặc phối hợp với daunorubicin
mỗi tháng một lần trong vòng 6 tháng đến 1 năm, thời gian lui bệnh trung
bình đạt 1 năm đến 1,5 năm, chỉ có khoảng 10% đến 20% BN duy trì được
thời gian lui bệnh trên 3 năm [34].
- Ghép tủy đồng loài: ghép tủy đồng loài được chỉ định cho BN dưới 45
tuổi, không có tổn thương tim, gan, thận, phổi và có người cho tủy xương
24
HLA tương đồng cùng huyết thống hoặc bệnh nhân dưới 55 tuổi có người cho
tủy xương HLA tương đồng không cùng huyết thống. Tỷ lệ BN sống trên 3
năm đạt 40% đến 60% và tỷ lệ tái phát trong đợt lui bệnh đầu tiên dưới 20%.
Các biến chứng thường gặp là nhiễm trùng, viêm tắc tĩnh mạch và bệnh ghép
chống chủ [14], do tỷ lệ biến chứng cao nên phương pháp này chỉ giới hạn ở
BN dưới 55 tuổi. Nhiều nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa ghép
tủy đồng loài và hóa trị liệu ở người lớn về thời gian lui bệnh và thời gian
sống [30].
- Ghép tủy tự thân: phương pháp này được tiến hành ở những BN không
có người cho tủy có HLA tương đồng. Nguy cơ lớn của của ghép tủy tự thân
là nhiễm trùng và xuất huyết, tỷ lệ sống trên 3 năm của phương pháp này đạt
máu ở các vi mạch đặc biệt mạch phổi và mạch não do vậy cần giảm nhanh số
lượng bạch cầu trong tuần hoàn. Truyền dịch để tăng thể tích tuần hoàn là
biện pháp đơn giản và hiệu quả, có thể dùng hydroxyurea đường uống 40 - 50
mg/kg cân nặng 2 lần ngày, nếu không hiệu quả hoặc không dung nạp được
có thể tiến hành gạn bạch cầu. Những BN có triệu chứng thần kinh, số lượng
bạch cầu tăng cao có thể tia xạ toàn bộ não.
- Các điều trị hỗ trợ khác: chỉ định allopurinol và truyền natri
bicarbonate để kiềm hóa nước tiểu khi lượng a.uric tăng quá cao. Điều chỉnh
điện giải đồ, chế độ ăn đảm bảo vệ sinh và đầy đủ dinh dưỡng. Hướng dẫn
Copyright: Tài liệu đại học ©