BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
LÊ THỊ PHI LONG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN
TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỢ
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Huế, 2009
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
LÊ THỊ PHI LONG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN
TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỢ
Chun ngành: Nội Khoa
Mã số: 62.72.20
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS HỒNG TRỌNG THẢNG
Huế, 2009
2
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
GNM : Gan nhiễm mỡ
BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
BN : Bệnh nhân
BP :Béo phì
CHOD-PAP :Cholesteron Oxydase Phenazone Amino Peroydase
GPO-PAP :Glycerol Phenazon Amino Peroydase

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG 52
3.1.1. Phân bố theo tuổi 53
3.1.2. Phân bố giới tính giữa hai nhóm 54
3.1.3. Giá trị trung bình các chỉ số nhân trắc giữa các nhóm 54
3.1.4. Tỉ lệ béo phì giữa các nhóm dựa vào chỉ số BMI theo tiêu chuẩn
TCYTTG dành cho người trưởng thành Châu Á 55
3.1.5. So sánh tỉ lệ béo phì dang nam giữa các nhóm theo số đo vòng bụng
và tỉ lệ VB/VM giữa các nhóm 56
3.1.6. Liên quan giữa BMI và mức độ GNM 56
3.2. LÂM SÀNG 57
3.2.1. Tiền sử 57
3.2.2. Lâm sàng 57
3.3. CẬN LÂM SÀNG 58
3.3.1. Tỉ lệ rối loạn giữa bilan lipid và mức độ GNM 58
3.3.2. Liên quan giữa men gan và mức độ GNM 59
3.3.3. So sánh giá trị trung bình của bilirubin và mức độ GNM 60
4
3.3.4. Bảng so sánh chỉ số Glucose máu lúc đói 60
3.3.5. Bảng so sánh nồng độ Insulin máu lúc đói 62
3.3.6. Bảng phân bổ các đối tượng GNM chỉ số Insulin máu lúc đói 62
3.4. CÁC MỐI LIÊN QUAN VÀ TƯƠNG QUAN 62
3.4.1. Liên quan HCCH theo giới , phân độ GNM, và nhóm tuổi 62
3.4.2. Liên quan giữa yếu tố tăng huyết áp và mức độ GNM 63
3.4.3. So sánh giá trị trung bình của Go, Io, HOMA, QUICKI giữa các nhóm. 64
3.4.4. Tỉ lệ kháng insulin khi dựa vào các chỉ số gián tiếp HOMA và QUICKI 65
3.4.5. Tương quan giữa HOMA, QUICKI , và các chỉ số nhân trắc 65
3.4.6. Tương quan giữa HOMA VÀ QUICKI với BILAN LIPID 67
3.4.7. Liên quan giữa chỉ số HOMA và QUICKI với HCCH 69
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 71

với các thông số lipid 89
KẾT LUẬN 90
TÀI LIỆU THAM KHẢO
5
ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của rất nhiều bệnh (kể cả do rượu)
các bệnh chuyển hoá do dùng thuốc và do rối loạn dinh dưỡng.
Nguyên nhân của GNM là tình trạng nghiện rượu, chế độ ăn quá
nhiều thịt mỡ, cuộc sống it vận động, stress, cùng với những yếu tố khác như
nhiễm virus, chất độc, đã gây ra rối loạn chuyển hoá, mà trọng tâm là đề
kháng Insulin.
Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng, bệnh
thường được phát hiện qua triệu chứng gan to, khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ,
hoặc qua những bất thường nhẹ của men transaminase máu được thể hiện
trong các xét nghiệm thường quy [14],[16].
Gan nhiễm mỡ thường liên quan đến béo phì và mức độ béo phì, sự
phân phối mỡ bất thường ở ổ bụng (béo phì nội tạng) là sự tăng tỷ lệ giữa
vòng bụng và vòng mông, liên quan nhiều nhất đến mức độ chuyển hoá mỡ.
Gan nhiễm mỡ hiện diện 80-90% bệnh nhân béo phì .
Gan nhiễm mỡ không do rượu được ghi nhận là có sự gia tăng như là
các thành phần của dịch tễ học của béo phì ở vùng Bắc Mỹ và các nơi khác
trên thế giới [10]. Tại Trung Quốc tỉ lệ bệnh nhân GNM đã tăng từ 12,5%
năm 1995 lên 24,5% năm 2004.
Gan nhiễm mỡ là một trong những nguyên nhân quan trọng có liên
quan rõ rệt với hội chứng chuyển hóa, và ngược lại [1]. Hầu hết các bệnh
cảnh rối loạn chuyển hoá có kết hợp với gan nhiễm mỡ bao gồm béo phì, đái
tháo đường tupe 2, tăng huyết áp động mạch, tăng mỡ máu (tăng
Triglyceride máu ) ở gan nhiễm mỡ có thể dẫn đến biến chứng xơ gan, và đã
có báo cáo là gây ung thư gan [12],[53].
6

Bệnh gan nhiễm mỡ là một trong những bệnh gan phổ biến nhất, nó có
tỷ lệ cao ở bệnh nhân béo phì và đái tháo đường. Bệnh nhân béo phì kiểu
trung tâm đặc biệt là có nguy cơ cao hơn dự đoán lâm sàng. Lứa tuổi thường
gặp là 40-45 tuổi và có tăng lipid máu, nhưng không có giá trị trong chẩn
đoán GNM. Những báo cáo liên quan khác là bệnh Wilsson và một số bệnh
chuyển hoá khác, đặc biệt là các thuốc Aminodarone, Tamoxifen,
Nucleoside analogues và Methotrexat có liên quan đến GNM.
Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ chất béo trong
gan vượt 5% trọng lượng của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy > 5%
số lượng tế bào gan chứa các hạt mỡ.
Béo phì ngày nay đang trở thành một bệnh lý khá phổ biến ở nhiều
nước, bệnh có xu hướng lan rộng và gia tăng toàn cầu. Tần suất và tỉ lệ mắt
bệnh ngày càng gia tăng theo nhịp độ phát triển nhanh chóng của nền kinh tế
và quá trình đô thị hoá [11],[70].
Gan bình thường chứa khoảng 5g lipid/ 100g trọng lượng gan. Trong
đó 14% tryglycerid, 64% photpholipid, 8% cholesterol, 14% axit béo tự do.
Trong GNM chất béo chiếm 50% trọng lượng gan trong đó hơn một
nửa là triglycerit.[2], [8].
Trong hầu hết trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là Triglycerit, một
vài trường hợp là Photpholipid.
8
Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của sự rối loạn quá trình chuyển hoá
chất béo bên trong các tế bào gan, hoặc trong quá trình phóng thích chất béo
ra khỏi tế bào gan.
Siêu âm và chụp lớp cắt điện toán có độ nhạy 60% trong việc phát
hiện tình trạng GNM.
Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong 1/3 số bệnh nhân tử vong do tai
nạn khi mổ tử thi [22],[23],[68],[48].
1.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ
1.1.2.1 Quá trình chuyển hoá lipid tai gan

LDL huyết thanh. Gan cũng tổng hợp Apo-Al một thành phần chủ yếu của
HDL-C và Apo-E là thành phần của cả VLDL và HDL. Những Apoprotein
mới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển tới túi
chứa của túi chứa lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết các lipid bắt đầu và
tiếp tục sau khi tới bộ máy Golgi. Các bước trong quá trình oxy hoá của acid
béo sau sự hoạt hoá các acyl – CoA ester của chúng, bao gồm
Transesterification thành các Acylcarnitine để đi vào ti lạp thể và
Intramitochondrial B oxidation spiral với sự tạo thành acetyl CoA. Phần còn
lại thì được chuyển qua chu trình TCA thành carbon dioxide hoặc qua con
đường 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) thành các ketone
(acetoacetate và 3-hydroxybutyrate). Các TG chuỗi vừa có thể vào trong ty
lạp thể mà không cần sự vận chuyển trung gian carnitine.[13],[51],[64].
1.1.2.2. Quá trình hình thành gan nhiễm mỡ
GNM được xác định khi lượng chất béo, chủ yếu là TG ,tích tụ >5%
trọng lượng gan. TG là các ester acid béo của glycerol. TG là phức hợp gồm
10
2 hoặc 3 acid béo khác nhau. Sự tổng hợp TG ở gan và mô mỡ thông qua
con đường glycerol phosphat. Tình trạng này xãy ra do:
-Rối loạn bên trong tế bào gan làm suy giảm quá trình chuyển hoá chất béo.
-Mức hấp thu mỡ, các acid béo hoặc đường carbohydrate vượt quá khả
năng bài tiết chất béo ra khỏi tế bào gan.
Có it nhất 4 cơ chế đưa đến sự tích tụ mỡ bất thường trong các tế bào
gan, chủ yếu là TG, gây ra GNM:
+Do chế độ ăn nhiều mỡ, hoặc gia tăng sự phân phối acid béo đến gan.
Hầu hết các chất béo từ thức ăn được hấp thu ruột vào hệ bạch huyết
dưới dạng vi thể nhũ trấp (chylomicron). Chylomicron vào hệ tuần hoàn qua
ống ngực, và sau đó đi qua các mao mạch của gan và mô mỡ và tế bào gan
để tái tổng hợp thành TG. Chylomicron thừa cũng được gan thu nhận. Ngoài
ra, TG trong các mô mỡ cũng bị thuỷ phân bởi men lipase nhạy cảm nội tiết
để phóng thích các acid béo và chúng đươc vận chuyển đến gan dưới dạng

SRE
PPAR
CPT-1
1.1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng gan nhiễm mỡ
1.1.3.1. Lâm sàng GNM
Gan nhiễm mỡ có thể là hậu quả của rất nhiều bệnh kể cả do uống
rượu, bệnh chuyển hoá do tự dùng thuốc, rối loạn dinh dưỡng.
Có nhiều cơ chế gây GNM, thường gặp là sự oxy hoá axit béo ở gan bị
giảm, do rối loạn chức năng của ty lạp thể.
Hầu hết GNM không có triệu chứng, chúng được phát hiện qua triệu
chứng gan to, hoặc bất thường men gan qua khám sức khoẻ định kỳ và các xét
nghiệm thường quy. Bệnh cảnh lâm sàng không đặc hiệu, bệnh nhân biết đến
bệnh GNM thường do tìm thấy men gan tăng trong các kiểm tra thường quy.
Bệnh nhân có thể có vàng mắt, vàng da. Khoảng 2/3 bệnh nhân có
mệt mỏi, 1/2 bệnh nhân có đau ở hạ sườn phải, trường hợp hiếm bệnh nhân
có xơ gan. Kiểm tra thực thể có thể phát hiện gan to, lách to [21],[70].
1.1.3.2.Cận lâm sàng GNM
- Đặc điểm men Transaminase
Bản chất men Transaminase là những protein có tác dụng xúc tác
phản ứng hóa học mà bản thân nó không tiến hành hoặc tiến hành rất chậm
nếu không có men. Men có trong tất cả các tổ chức cơ quan với các tỷ lệ
khác nhau. Tế bào gan có sự định khu khá phong phú các men, tập trung ở
bào tương, ty thể hoặc cả hai nơi. Các men từ gan đổ trực tiếp vào máu, vì
vậy có thể đánh giá mức độ tổn thương tế bào gan dựa vào sự có mặt và gia
tăng hoạt độ của men trong huyết thanh.
Transaminase là những men xúc tác trong quá trình vận chuyển nhóm
alpha amino của một acid amin sang một acid alpha cetonic để tạo thành một
acid amin khác mà không qua sự tạo thành gốc NH
3
.

hemoglobin ở trong gan, từ sự phá huỷ các hồng cầu non ở trong các tuỷ
xương.
Bình thường: Bilirubin trực tiếp: 0-17,1 µmol/l (0-1mg/dl)
Bilirubin gián tiếp: 3,4-13,6µm/l (0,2-0,8mg/dl)
Công thức chuyển đổi đơn vị đo Bilirubin từ đơn vị quy ước thông
thường sang đơn vị quốc tế (SI) và ngược lại.
17,1
/
0,0585
/
mg dl
X Y mol l
µ
¬ →
[7]
Chuyển hoá bilirubin gồm 4 giai đoạn
Giai đoạn 1: Xảy ra trong hệ võng nội mô, hemoglobin được chia
thành heme và globin. Heme được khử bởi Heme oxydase cho ra biliverdine.
Dưới tác dụng của biliverdine reductase, biliverdine được được biến thành
Bilirubin gián tiếp đưa vào máu lưu thông. Bilirubin gián tiếp có trọng lượng
phân tử nhỏ, không tan trong nước cũng như trong huyết tương, chỉ tan trong
mỡ nên thường thấm vào phủ tạng có nhiều photpholipid như da, niêm mạc,
não (gây độc cho tế bào thần kinh).
Giai đoạn 2: Xảy ra trong máu, là giai đoạn chuyển hoá bilirubin gián
tiếp về gan bởi sự kết hợp bởi bilirubin – albumin, phức hợp bilirubin –
albumin có trọng lượng phân tử lớn nên không vào được tế bào thần kinh trung
ương và không độc.
Giai đoạn 3: Xảy ra trong tế bào gan, có sự tham gia của hai loại men
Ligandine và men Glucoronyl Tranferase(GTr) Bilirubin gián tiếp là chất tan
trong mỡ, được biến đổi thành bilirubin trực tiếp nhờ phản ứng với men

Bản thân sự nhiễm mỡ không gây nên rối loạn sinh lý chức năng của
tế bào gan, thường là quá trình nhiễm mỡ xuất hiện khoảng 3 tuần sau khi tác
16
động của bệnh nguyên và có thể biến mất hoàn toàn khoảng 6 ngày với chế
độ điều trị tốt.[2], [20]
Phân độ gan nhiễm mỡ
Theo tác giả Hagen - Ansert [8], [9] dựa vào 2 đặc tính, độ hồi âm gia
tăng và độ hút âm gia tăng có thể chia GNM và thành 3 mức độ chính:
Độ 1: Gia tăng nhẹ, độ hồi âm lan toả của chủ mô, mức độ hút âm
chưa đáng kể, nên vẫn có xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh
mạch trong gan.
Độ 2: Gia tăng lan toả độ hồi âm và độ hút âm, khả năng nhìn thấy bờ
các tĩnh mạch trong gan và cơ bị giảm nhiều.
Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức không
còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một
phần nhu mô gan ở phân thuỳ gan phải trên đường cắt dưới sườn[1],[8],[15],
[40],[54].
Hình 1.2. Hình ảnh GNM trên CT Scan(Conarado M Fernandez-
Rodriguez : European pharmaco therapy 2003, trang 1-8)
17
- Mô bệnh học gan nhiễm mỡ
*Đại thể: Sự tích tụ chất béo thường lan toả trong toàn bộ gan, đôi khi
khu trú. Khi chất béo tích tụ nhiều có thể làm gan to, nặng hơn bình thường,
bề mặt có màu xanh nhạt, diện cắt có nhiều mỡ óng ánh trào ra.
*Vi thể: Có 2 loại hình thái : GNM dạng hạt to và GNM dạng hạt nhỏ.
Dạng hạt to: (macrovesicular): thường gặp. Tế bào gan chứa những
túi lớn có kích thước > 25µm gồm một hoặc nhiều túi và đẩy lệch nhân về
một phía. Thường sự tích tụ chất béo bắt đầu ở vùng quanh tĩnh mạch trung
tâm của tiểu thuỳ gan và khi mức tích tụ > 30% trọng lượng gan thì lan dần
đến vùng cửa. Có 3 mức tích tụ chất béo: nhẹ (sự tích tụ chất béo chiếm 1/3

vài giờ vì hạ glucose máu [16], [17], [63].
Gan nhận một khối lượng máu rất lớn khoảng 66 lít/giờ từ tĩnh mạch
cửa và một thể tích máu nhỏ hơn khoảng 21 lít/giờ từ động mạch gan, hầu
như tất cả lượng máu vào gan theo dòng máu vẫn tiếp tục ở lại trong lòng
mạch và rời khỏi gan qua tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch này đổ trực tiếp vào
tĩnh mạch chủ dưới rồi về tim. Có rất nhiều chất hoà tan có thể khuếch tán ra
hay hấp thu vào dòng máu, do đó thành phần của nó lúc rời gan có thể thay
đổi. Gan còn có thể khử hoặc phá huỷ một số chất hấp thu từ ruột hoặc trong
19
vòng tuần hoàn chung bằng các phản ứng chuyển hoá như NH
3
, acit lactic
Một số chất được gan chọn lọc biến đổi để cung cấp cho các cơ quan khác
hoặc thải trừ ra ngoài bằng đường mật tùy theo nhu cầu của cơ thể [8], [21].
Chuyển hoá glucid là một trong những quá trình chuyển hoá quan
trọng nhất trong cơ thể sống, nó là nguồn cung cấp phần lớn năng lượng
cho tế bào hoạt động, đồng thời cung cấp nhiều sản phẩm chuyển hoá
trung gian quan trọng, nó còn liên quan chặt chẽ với chuyển hoá của
lipid, acit amin và acit nucleic. Nhu cầu glucid ở người trưởng thành
trung bình là 300-500g trong 24 giờ và khi tăng lượng lipid hay protid
trong khẩu phần ăn thì nhu cầu này có thể giảm bớt. Glucid chủ yếu
trong cơ thể là glucose, glucose với sự có mặt của oxy sẽ chuyển hoá
thành carbon dioxyt và nước, giải phóng năng lượng 686 kcalo/mol [3],
[7], [16].
1.1.4.2. Hấp thu glucid
Trừ cellulose, các thức ăn glucid, sau khi vào ống tiêu hoá, dưới tác
dụng của enzym tiêu hoá chúng được thuỷ phân nhiều lần và cuối cùng hình
thành nên các monosacarid, chủ yếu là glucose và một phần nhỏ là fructose
và galactose.
Các monosacarid này sau khi được hấp thu qua niêm mạc ở đoạn đầu

Các mạch nhánh được tạo thành dưới tác dụng của enzym gắn nhánh có
tên là amylo 1.4, 1.6 tranglucositase, enzym này chuyển một đoạn gồm 6
hoặc 7 gốc glucose của đầu không khử của nhánh glycogen đến gắn lên vị trí
C6 của phân tử glucose của cùng chuỗi hoặc một chuỗi khác.
21
Như vậy một liên kết alpha 1.6 glucosit đã hình thành đồng nghĩa với
mạch nhánh mới được tạo ra, và nhờ tác dụng của glycogen synthetase quá
trình đó cứ lặp đi lặp lại và số lượng mạch nhánh cứ tăng dần [3], [11], [16].
1.1.4.4. Thoái biến glycogen thành glucose
Ở gan, ngoài vai trò dự trữ, glycogen còn có ý nghĩa quan trọng trong
điều hoà glucose máu, đặc biệt là ở các thời điểm xa bữa ăn.
Quá trình này như sau:
- Thuỷ phân mạch thẳng: thuỷ phân liên kết alpha 1.4 glucosit để tạo
thành alpha D-glucose 1 phosphat (G1P), điều này làm cho mạch thẳng
glycogen cứ ngắn dần ngắn dần cho đến khi mạch chỉ còn bốn đơn vị
glucose.
- Thuỷ phân mạch nhánh: cho phép phosphorylase thoái hoá hoàn
toàn phân tử glycogen. Sản phẩm của hai giai đoạn này là G1P chiếm
93% và glucose 7%.
- Biến đổi G1P thành glucose: enzym glucose-6-phosphatase có khả
năng thuỷ phân gốc phosphat của G6P tạo thành glucose tự do đi vào máu.
Nhờ điều này mà gan có vai trò quan trọng trong điều hoà glucose máu [3],
[11], [16].
1.1.4.5. Chuyển hoá glucose
Tại gan, glucose được “đốt cháy” trong chu trình acit citric để cung cấp
năng lượng cho các hoạt động của tế bào gan
Ngoài ra, từ glucose gan còn sản xuất ra những chất đặc biệt như acit
glucuronic để tham gia vào các phản ứng liên hợp, khử độc glucosamin,
thành phần của heparin và nhiều glycoprotein khác nữa, đồng thời các sản
phẩm thoái hoá trong gan của glucose còn được gan sử dụng để làm nguyên

A của phân tử insulin sẽ hoạt hoá màng tế bào làm tăng tính thấm của
glucose qua màng tế bào.
Hệ thống làm tăng glucose máu gồm các nội tiết tố của tuyến yên, tuyến
giáp, tuyến thượng thận và glucagon, nhìn chung hệ này làm tăng phân huỷ
glycogen, do đó làm tăng glucose máu; tiêu glycogen xảy ra trong vòng 2-6
giờ sau bữa ăn, còn tân sinh glucose có vai trò lớn khi nhịn đói kéo dài.
Tỉ lệ tân sinh glucose được kiểm soát chủ yếu bởi hoạt động của các
enzym như phospho enolpyruvate carboxykinase (PERCK), fructose 1.6
biphosphatase (FP2ase) và glucose 6 phosphatase [15], [26].
Vai trò của gan: nồng độ glucose máu là yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ
sử dụng glucose ở gan và ở các tổ chức ngoài gan. Tế bào gan có tính chất
thấm glucose dễ dàng hơn các mô khác. Cân bằng giữa quá trình thoái hoá
và tổng hợp glycogen tại gan còn tùy thuộc nhu cầu glucose của cơ thể và
vai trò của glucose 6 phosphatase, khi glucose máu tăng hơn 6,7mmol/l thì
sự giải phóng glucose ngưng lại và ở mức cao hơn thì gan sẽ tăng cường sử
dụng glucose từ máu để biến đổi thành glycogen dự trữ.
Như vậy, trong chuyển hoá glucid, khi có rối loạn ở khâu hấp thu, tổng
hợp glycogen hay phân huỷ glycogen ở gan đều dẫn đến hậu quả tăng hoặc
giảm glucose máu [3].
Vai trò của thận: bình thường, glucose được lọc qua cầu thận, song nhờ
khả năng tái hấp thu ở ống thận, cho nên toàn bộ glucose lại được trở về
máu. Khi nồng độ glucose trong máu vượt quá 9,8mmol/l thì đường niệu
xuất hiện, đây là ngưỡng thận của glucose [8]
1.1.5. Đặc điểm Insulin và sự đề kháng Insulin
1.1.5.1. Một số đặc điểm Insulin
- Sinh lý tuyến tụy
24
Tuyến tuỵ được cấu tạo bởi hai thành phần có chức năng riêng biệt:
ngoại tiết và nội tiết. Tuỵ ngoại tiết tiết ra enzym cần thiết để biến đổi thức
ăn thành những chất dễ hấp thu như trypsin, chymotrypsin, carboxy