Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và cha từng đợc
công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
tác giả luận án
trần văn tiến
Lời cảm ơn
Trong quá trình học, tập nghiên cứu và hoàn thiện luận án, tôi đã
nhận đợc sự giúp đỡ tận tình, sự động viên khích lệ của các thày cô, các anh
chị, các bạn bè, các cơ quan và gia đình.
Với lòng thành kính, trớc hết chúng tôi bầy tỏ biết ơn sâu sắc nhất tới
cố GS Lê Kinh Duệ, ngời thầy nghiêm khắc và bao dung, đã tận tình dẫn dắt
tôi những bớc đi ban đầu trong nghiên cứu khoa học.
Tôi xin bầy tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới :
PGS -TS Phạm Văn Hiển, viện trởng Viện Da liễu, chủ nhiệm bộ môn
Da liễu- trờng đại học Y Hà Nội, đã cho tôi cơ hội may mắn đợc học tập và
nghiên cứu tại Viện Da liễu, đã trực tiếp hớng dẫn và đóng góp nhiều ý kiến
vô cùng quí báu cho tôi hoàn thiện bản luận án này.
PGS -TS Phan Thị Thu Anh, phó chủ nhiện bộ môn Miễn dịch-
Sinh lý bệnh, trờng đại học Y Hà Nội đã tận tình chỉ bảo và trực tiếp giúp đỡ
tôi giải quyết những khó khăn trong quá trình nghiên cứu, đã đóng góp
những ý kiến quan trọng cho bản luận án của tôi.
Tôi vô cùng cám ơn PGS -TS Lê Đình Roanh, TS Nguyễn Thị Vinh Hà
cùng với khoa Giải phẫu bệnh của bệnh viện K Trung ơng và bộ môn Miễn
dịch- Sinh lý bệnh của trờng đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ và trực
tiếp truyền đạt cho tôi những kinh nghiệm nghiên cứu, tạo điều kiện về cơ sở
vật chất để tôi hoàn thành đợc đề tài.
Tôi xin chân thành cám ơn Ban giám đốc bệnh viên Bạch Mai,
Ban giám đốc Viện Da liễu, xin cám ơn các khoa phòng của Viện Da liễu
Trung ơng đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi đợc học tập, nghiên cứu
thành công luận án này.

APC : Antigen presenting cell
AT : Transient amplifying cell
ATPasa : Adenosine triphosphatase
BCDF : B cell differentiation factor
BCGF : B cell growth factor - Yếu tố sinh trởng LymphoB
BCR : B cell Receptor - Thụ thể tế bào B đối với kháng nguyên
BCTT : Bạch cầu đa nhân trung tính
cAMP : Cyclic adenosine monophosphate
C1,2,3,9 : Các cấu thành khác nhau của bổ thể C
CD3 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT chung (Cluster of diffrentiation)
CD4 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT helper(Th)
CD8 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoT suppressor
CD19 : Dấu ấn biệt hoá của lymphoB
CLA : Cutaneous - Lymphocyte associated antigen
CTL : Cytotoxic T lymphocyte
DC - LAMP : Dendritic cell - lysosome associated membran protein
DNA : Desoxyribonucleic acid
DOPA : Dihydroxyphenylalanin
ĐDTT : Đỏ da toàn thân
ĐTB : Đại thực bào
EDTA: Ethylen Diamin Tetracetate - Dung dịch chống đông
ET-1 : Endothelin-1
ELISA : Enzyme linked immunoadsorbent assay
Fc : Crystalizable Fragment
Gamma-IP-10 : Gamma interferon induced protein 10
5
GM-SCF : Granulocyte macrophase- stimulating colony factor
- Yếu tố kích thích quần thể bạch cầu hạt đại thực bào
HE : Hematoxylin eosin
HLA : Human leucocyte antigen

6
UV : Ultra violet
VCAM-1: Vascular adhesion molecule-1 - Ph©n tö kÕt dÝnh thµnh m¹ch
VEGF : Vascular endothelial growth factor
VNTT : V¶y nÕn toµn th©n

Vảy nến (VN) là một bệnh da mạn tính, thường gặp và hay tái phát.
Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, mọi chủng tộc và các lục địa. Bệnh chiếm khoảng 2-
3% dân số thế giới và theo Thirumoorthy thì trên thế giới có khoảng 80-100
triệu người bị VN. Ở Việt Nam, ước tính bệnh cũng chiếm khoảng 1,5% dân
7
số. Bệnh tuy ít gây nguy hiểm tính mạng nhưng lại ảnh hưởng nhiều dến thẩm
mỹ và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [1], [2], [3], [17], [20].
Cơ chế bệnh sinh của bệnh VN vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ. Tuy nhiên,
hầu hết các tác giả đều thống nhất đây là một bệnh có liên quan đến yếu tố di
truyền và cơ chế miễn dịch dưới tác động của một số yếu tố khởi phát (căng
thẳng, nhiễm khuẩn khu trú, sang chấn cơ học…). Người ta đã tìm ra được
một số gen có liên quan đến bệnh gọi là các vị trí nhạy cảm với bệnh VN,
cũng như chứng minh được vai trò của một số HLA trong bệnh VN, đặc biệt
là HLA -Cw6. Các nghiên cứu về miễn dịch cũng đã có những thành công
bước đầu, phát hiện ra sự thay đổi của nhiều tế bào và phân tử tham gia đáp
ứng miễn dịch trong bệnh VN. Nhưng vai trò, cơ chế cụ thể của chúng thì vẫn
còn đang tiếp tục được nghiên cứu [3], [5], [8], [20], [26].
Cho đến nay, bệnh VN chưa có thuốc điều trị đặc hiệu. Các phương pháp
điều trị chỉ nhằm mục tiêu làm giảm, sạch thương tổn và kéo dài thời gian tái
phát. Ngoài các phương pháp điều trị triệu chứng, gần đây, nhờ những tiến bộ
trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của VN, đặc biệt là những phát hiện về cơ
chế miễn dịch với tầm quan trọng của lympho T và các tế bào, các cytokin
liên quan, người ta đã cho ra đời nhiều loại thuốc mới tác động vào các khâu
khác nhau của cơ chế bệnh sinh của VN như cyclosporin A (CyA), retinoid,

Tỷ lệ nam nữ mắc bệnh là như nhau [3], [20].
$./01*
Bệnh VN có thể khởi phát bất kỳ tuổi nào nhưng thường gặp từ 15-30
tuổi, ít khi gặp trước 10 tuổi. Dựa vào tuổi khới phát bệnh người ta chia thành
2 typ: VN typ I (khới phát sớm trước 40 tuổi) thường có liên quan đến HLA-
Cw6 và VN typ II (khới phát muộn sau 40 tuổi) không thấy có liên quan với
HLA [17], [20] .
/797: ;<'.'!*
Mặc dù được nghiên cứu từ lâu nhưng cho đến nay căn nguyên và cơ
chế bệnh sinh của bệnh VN vẫn còn nhiều điều chưa sáng tỏ. Tuy nhiên, qua
nhiều nghiên cứu, đa số các tác giả cho rằng đây là bệnh da mạn tính, có liên
quan chặt chẽ giữa yếu tố di truyền và cơ chế miễn dịch, và được khởi động
10
bởi một số yếu tố như stress, nhiễm khuẩn, chấn thương cơ học, vật lý, thời
tiết, vai trò của thuốc, thức ăn… [1], [5], [26].
Trước đây, bệnh được coi là một bệnh nguyên phát của tế bào sừng.
Nhưng với phát hiện rằng CyA, một chất ức chế miễn dịch đặc hiệu lên tế bào
lympho T, có hiệu quả cao trong điều trị bệnh, ngày nay phần lớn các nhà
nghiên cứu đều tập trung vào hệ thống miễn dịch khi nghiên cứu về cơ chế
bệnh sinh của bệnh.
$,'&' 
1.2.1.1. Gen
Gen trong bệnh VN đã được biết đến gần 100 năm nay. Sau nhiều năm,
dựa vào các nghiên cứu rộng rãi trên quần thể, nghiên cứu gia phả, nhiều tác
giả ủng hộ cho giả thuyết VN là bệnh liên quan đến nhiều gen. Gần đây,
nhiều nghiên cứu tập trung vào việc tìm gen đặc hiệu cho bệnh, nhưng chỉ có
một số vị trí gọi là vị trí nhạy cảm với bệnh VN PSORS (psoriasis
susceptibility) được khẳng định gồm PSORS1 (nằm ở vị trí 6p21.3), PSORS2
(17q24-q25), PSORS3 (4q), PSORS4 (1q21.3), PSORS5 (3q21), PSORS6
(19p), PSORS7 (1p), PSORS8 (16q12-q13), PSORS9 (4q28-q31). Trong đó,

Vai trò gây bệnh VN của lympho T đã được các nhà nghiên cứu tìm
hiểu và khẳng định từ nhiều năm nay. Năm 1984, người ta đã thấy rằng trong
thương tổn VN có sự tăng số lượng và hoạt động của các lympho T, và
thương tổn VN giảm khi giảm số lượng lympho T mà chủ yếu là các lympho
T của thượng bì [20], [29].
Năm 1996, khi người ta gây được bệnh VN bằng cách tiêm tế bào
lympho T hoạt hoá tự thân vào mảnh da lành của bệnh nhân VN được ghép
trên chuột bị suy giảm miễn dịch.
12
Người ta cũng thấy CyA có hiệu quả cao trong điều trị VN là do thuốc
ức chế tế bào T chứ không phải tác dụng trực tiếp lên tế bào thượng bì.
Lympho T có 2 dưới nhóm là TCD4 và TCD8. TCD8 chiếm ưu thế ở
thượng bì trong khi TCD4 thì chủ yếu ở trung bì nông. Tại tổn thương VN,
xuất hiện các tế bào lympho T hoạt hóa TCD4, TCD8 với tỷ lệ
TCD4/TCD8=1,86 (ở da bình thường tỷ lệ này là 0,95).
TCD4 có 2 dưới nhóm là Th1 và Th2. Th1 chủ yếu sản xuất ra các chất
tiền viêm (IL2, IL3, INF-γ, TNF-α và IL12) còn Th2 chủ yếu sản xuất ra
những chất chống viêm (IL4,5,10). Các cytokin trong thương tổn VN chủ yếu
là IFN-γ, TNF-α, IL2, IL12 chứng tỏ TCD4 chủ yếu là Th1. Gần đây, một
dưới nhóm mới của TCD4 (Th17) được hoạt hoá bởi IL-23 và sản xuất ra
IL17 được cho là có thể đóng vai trò quan trọng trong duy trì tình trạng viêm
mạn tính của bệnh VN và một số tình trạng viêm da khác [5], [8].
TCD8 được hoạt hoá bởi sự trình diện các KN nội sinh (sản phẩm thoái
hoá của tế bào hoặc virus). Quá trình này phụ thuộc IL2 do TCD4 tiết ra và có
thể xảy ra tại da hoặc các hạch lân cận. Sau đó, TCD8 có thể di chuyển vào
thượng bì nơi nó gặp lại những KN gây bệnh đó, kích thích giải phóng các
yếu tố trung gian gây viêm của TCD8 và hoạt hoá tế bào sừng, dẫn tới phát
triển thương tổn VN [20].
Tế bào T điều hoà: Có một số loại tế bào T điều hoà nhưng một trong
những nhóm đặc trưng nhất là CD4CD25. Một nghiên cứu gần chỉ ra rằng

giảm đi dưới tác dụng điều trị của một số thuốc [20].
IFN-γ tăng lên ở thương tổn VN có tác dụng đến chu kỳ tăng trưởng tế
bào sừng, kích thích hoạt động trình diện KN, làm tăng bộc lộ ICAM-1 trên
các tế bào nội mô và tế bào sừng. IFN-γ cũng kết hợp với TNF-α kích thích tế
14
bào sừng sản xuất IL8, yếu tố duy trì sự tồn tại của thương tổn. Tiêm IFN-γ
vào da không bị thương tổn của bệnh nhân VN thì gây được thương tổn VN
tại vị trí tiêm [17].
TNF-α cũng tăng cao ở thương tổn VN so với da bình thường. Việc giải
phóng TNF-α xảy ra sớm từ các tế bào thượng bì bị tổn thương nói chung và
trong VN nói riêng. TNF-α kích thích hoạt động viêm, làm tăng tổng hợp
nhhiều chất như IL1, 6, 8, TGF-α, GM-SCF… TNF-α còn làm bộc lộ một số
phân tử kết dính như e-selectin, ICAM-1 và VCAM-1. Khi điều trị lâm sàng
có hiệu quả, lượng TNF-α trong huyết thanh cũng như ở thương tổn VN giảm
đi có sự tương quan với chỉ số PASI. Ngoài lympho T bị hoat hoá, nhiều tế
bào khác ở da khi bị kích thích cũng sản xuất ra TNF-α như tế bào sừng, tế
bào có tua, đại thực bào và dưỡng bào[20].
Ngoài TNF-α , tế bào có tua còn đóng góp một số cytokine bao gồm
IL-18, IL-20, IL-23. IL-18, IL-23 kích thích sản xuất IFN-γ và IL-23 còn có
tác dụng duy trì viêm mạn tính do hoạt hoá một dưới nhóm của TDC4 (Th-
17). Gần đây, Th-17 này được thấy là sản xuất ra IL-22, chất gây viêm da và
tăng sinh thượng bì ở chuột.
Các chất trung gian miễn dịch tự nhiên:
Bên cạnh các cytokine và chemokine, một số chất trung gian trong
miễn dịch tự nhiên cũng bất thường trong bệnh VN, trong đó chủ yếu là các
peptid kháng khuẩn HBD-2 (human β defensin-2) và cathelicidin LL-37. Cả 2
đều tăng trong bệnh VN nhưng không tăng trong viêm da cơ địa. Sự khác
nhau này giải thích vì sao xấp xỉ 30% bệnh nhân viêm da cơ địa có nhiễm vi
khuẩn hoặc virut, trong khi chỉ có 7% ở bệnh VN mặc dù cả 2 bệnh đều có
tổn thương hàng rào bảo vệ da [17], [20].

1.2.2.4. Những thay đổi miễn dịch trong huyết thanh bệnh nhân VN
Trong huyết thanh bệnh nhân VN thông thường có tăng nồng độ IgA,
IgE (gặp ỏ khoảng 20-30% bệnh nhân), và IgG (khoảng 50%), trong khi IgM
và bổ thể C3 lại giảm. Người ta cũng nhận thấy các lympho TCD4 và TCD8
và tế bào NK đều tăng cao [5], [8], [30].
$67089
VN được coi là bệnh do sự tương tác giữa yếu tố gen, miễn dịch và môi
trường. Nhiều yếu tố khởi động bệnh đã được các nhà nghiên cứu đã đề cập
như căng thẳng thần kinh (stress), nhiễm khuẩn, chấn thương, khí hậu thời
tiết, thuốc, thức ăn… [5], [17], [26]
Các yếu tố stress đã được khẳng định có liên quan đến sự phát bệnh và
vượng bệnh, bao gồm các stress tâm lực (lao động quá nặng nhọc, điều kiện
sống quá vất vả), stress tâm trí (quá căng thẳng trong học tập, công tác), stress
xúc cảm (người thân qua đời, tai nạn bất ngờ). Tỷ lệ gặp stress ở các bệnh
nhân VN từ 35-70% theo từng tác giả [5], [6], [9].
Các ổ nhiễm khuẩn khu trú, nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp trên
(viêm mũi họng, viêm amidal, viêm xoang, viêm răng lợi…), đặc biệt do liên
cầu tan huyết β nhóm A gây ra có thể làm khởi phát VN thể giọt hoặc làm
nặng bệnh VN đã có sẵn. Phòng ngừa và điều trị sớm bằng kháng sinh thích
hợp các ổ nhiễm khuẩn khu trú có thể ngăn cản bệnh xuất hiện [5], [26].
Tổn thương VN có thể xuất hiện tại những nơi có chấn thương thượng
bì (hiện tượng Koebner): vết mổ, vết bỏng, vết xước da do cào gãi chà sát…
Các kích thích này làm khởi động phản ứng viêm của da và kích thích tế bào
miễn dịch tiết ra các cytokin tiền viêm, cùng với các phân tử kết dính (ICAM-
1). Hiện tượng Koebner chỉ xuất hiện khi tổn thương thượng bì đủ độ sâu và
bệnh đang tiến triển [6], [9], [17].
17
Tiến triển của bệnh VN có liên quan rõ tới mùa, thời tiết khí hậu. Phần
lớn bệnh nặng về mùa đông, nhẹ về mùa hè (thể mùa đông); nhưng cũng có
những trường hợp ngược lại nặng về mùa hè, nhẹ về mùa đông (thể mùa hè).

mất vôi đầu xương, huỷ hoại sụn, xương, dính khớp [3], [8], [20].
Bệnh nhân VN thường ngứa ít hoặc nhiều, tùy từng người, từng thể và
giai đoạn bệnh. Thường gặp ngứa nhiều nhất ở các thể đang tiến triển [2].
6$.
Có nhiều cách phân thể lâm sàng bệnh tuỳ theo vị trí thương tổn, kích
thước thương tổn và theo đặc điểm thương tổn. Tuy nhiên, hiện nay bệnh được
chia làm 2 thể chính là thể thông thường và thể đặc biệt, cụ thể như sau [1],
[3], [17]:
- Thể thông thường:
+ Tuỳ theo kích thước thước thương tổn người ta chia ra các thể: thể giọt
(kích thước thương tổn nhỏ, khoảng 0,5-1cm đường kính), thể đồng tiền (kích
thước thương tổn 1-3cm), thể mảng (kích thước thương tổn từ 5-10cm), thể toàn
thân (thương tổn lan toả khắp toàn thân, còn ít vùng da lành)
+ Tuỳ theo vị trí khu trú thương tổn người ta chia ra các thể: thể đảo ngược
(vị trí thương tổn ở các kẽ, hốc tự nhiên: nách, bẹn, cổ…), niêm mạc (thương
tổn ở quy đầu, môi, mắt), ở đầu chi (thương tổn ở lòng bàn tay, bàn chân, đầu
ngón tay), ở da đầu, ở mặt
- Thể đặc biệt:
+ Thể mủ: có 2 thể là mụn mủ toàn thân (thể Von Zumbusch), mụn mủ
khu trú gồm mụn mủ ở lòng bàn tay (thể Barber) và viêm da đầu chi liên tục
của Hallopeau. Ngoài ra còn có một số thể đặc biệt: mụn mủ toàn thân ở phụ
nữ có thai (impetigo herpatiformis), mụn mủ hình nhẫn ở trẻ em.
19
+ Thể khớp: có thể chỉ có biểu hiện viêm khớp đơn thuần (khoảng 10%)
hoặc phối hợp với biểu hiện da của bệnh (khoảng 10-20%).
+ Đỏ da toàn thân: Thể này thường là biến chứng của bệnh thể thông
thường, có thể do hậu quả của việc sử dụng thuốc không hợp lý, đặc biệt là
corticoid đường toàn thân. Nhưng đôi khi đây là tiến triển tự nhiên từ một thể
thông thường, hoặc cũng có thể là biểu hiện đầu tiên của bệnh.
66.' ;

+ Có các vi áp xe của Munro-Saboraud ở ngay tại lớp sừng hay những
xốp mủ Kogoj-Laprierre nằm tại lớp tế bào gai. Đây là dấu hiệu quan trọng
chẩn đoán mô bệnh học đối với VN, thường gặp ở tổn thương mới, giai đoạn
vượng bệnh.
+ Lớp đáy tăng hoạt động phân bào, tăng số lượng tế bào tham gia hoạt
động phân bào, có đến 3 hàng tế bào sinh sản, bình thường chỉ có một hàng.
+ Giảm sắc tố da lớp đáy, lớp gai là một dấu hiệu rất sớm và kéo dài.
Thay đổi phân bố tế bào Langerhans, tăng ở trung bì nhiều hơn thượng bì.
+ Các mao mạch ở nhú trung bì giãn rộng, ngoằn ngoèo, nội mạc bị
tăng sinh, phù nề, thành mao mạch dày lên. Thâm nhiễm lympho T, mô bào
và BCĐNTT quanh mạch máu là.
7?:9 GH+IJ;
Công thức tính chỉ số PASI(Psoriasis area and severity index: chỉ số
diện tích và độ nặng của bệnh VNTT) [29]
A,BCDE/FGHHIJ,HDE9FGHHIJ,HDE=FGHHIJ,HDEKFGHHIJ,(
21
Trong đó:
Chỉ số vùng của cơ thể: Đầu (0,1), chi trên (0,2), thân mình (0,3), chi
dưới (0,4)
A(Area) là chỉ số diện tích thương tổn ở từng vùng cơ thể: h (head -
vùng đầu), u (upper extremities - chi trên), t (trunk – thân), l (lower
extremities - chi dưới) với quy định tính điểm diện tích cho mỗi vùng:
- 0% 0 điểm
- 1-9% 1 điểm
- 10-29% 2 điểm
- 30-49% 3 điểm
- 50-69% 4 điểm
- 70-89% 5 điểm
- 90-100 % 6 điểm
Chỉ số độ nặng của tổn thương: được tính theo 3 chỉ tiêu E (erythema -

bong vảy. Thuốc có nguy cơ nhiễm độc nếu bôi trên 20% diện tích cơ thể .
- Thuốc khử oxy: nhóm này gồm có các thuốc như Goudron (hắc ín),
Anthraline (dioxyanthranol), Crysarobin, Tar, hiện nay ít được sử dụng.
- Thuốc ức chế miễn dịch: Corticoid có tác dụng chống viêm mạnh.
Nhược điểm gây teo da, rạn da, trứng cá, nhiễm khuẩn tại chỗ đặc biệt có
thể gây hiện tượng “phản hồi” (rebound - khi ngừng thuốc, bệnh có thể tái
phát nặng hơn trước) nên việc dùng thuốc cần thận trọng.
23
- Vitamin D và dẫn xuất: chế phẩm Vitamin D3-Calcipotriol
(Daivonex). Tác dụng ức chế tăng sinh biểu bì, điều hòa miễn dịch tại chỗ,
chống viêm. Thuốc có tác dụng làm bệnh đỡ nhanh, tránh được hiện tượng
nhờn thuốc và hiện tượng “phản hồi”.
- Tazarotene: là một retinoid có tác dụng tốt trong điều trị VN nhưng
hay gây kích ứng. Tuy nhiên, nếu kết hợp với corticoid bôi tại chỗ thì hiệu
quả điều trị tăng lên và tính kích ứng tại chỗ giảm đi.
<$N'( C6DECMDEC$FD
- Ánh sáng trị liệu (phototherapy): UVA, UVB
- Quang hóa trị liệu (photochemotherapy): uống psoralen và chiếu UVA
(PUVA)
<6.
1.4.3.1.Thuốc ức chế phân bào: Methotrexate (MTX)
MTX là một thuốc ức chế phân bào, có hiệu quả tốt trong điều trị toàn
thân bệnh VN [13], [18], [20], [28].
,"OPQ3R2.S
Tên khoa học của MTX là 4-amino-N¹º methyl pteroglyglutamic acid.
MTX là chất đối kháng với acid folic. Thuốc ức chế acid folic chuyển thành
acid tetrahydrofolic, ức chế không hoàn toàn enzym thymidylat synthetase,
làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho sự tổng hợp RNA và DNA trong
pha S của chu kỳ tế bào. Từ đó, ức chế sinh tổng hợp DNA và gián phân bị
ngừng lại. Trong bệnh VN, MTX có tác dụng chính là làm giảm sự tân tạo các

25