BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH
PHÂN TÍCH TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ TDF +3TC+NVP/EFV
TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH
PHÂN TÍCH TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
CỦA PHÁC ĐỒ TDF +3TC+ NVP/EFV
TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405
Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Thị Trâm
TS. Nguyễn Văn Kính
HÀ NỘI 2013
LỜI CẢM
ƠN
Sau thời gian nỗ lực học tập và nghiên cứu thực hiện đề tài, hôm nay là
thời điểm hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin phép được bày tỏ lòng biết
ơn chân thành và sâu sắc của mình đến những người đã dạy bảo, hướng dẫn,
quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN 4
MỤC LỤC 6
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 9
DANH MỤC CÁC BẢNG 11
DANH MỤC CÁC HÌNH 13
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV 3
1.1.1. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới 3
1.1.2. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam 4
1.2. Lịch sử điều trị HIV/AIDS 6
1.3. Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 7
1.3.1. Mục đích điều trị [4] 7
1.3.2. Nguyên tắc điều trị [4] 7
1.3.3. Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV 8
1.3.4. Các thuốc ARV hiện có tại Việt Nam 11
1.3.5. Các phác đồ điều trị HIV/AIDS 12
1.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV 13
1.4.1. Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV [4], [39],
[48], [49] 13
1.4.2. Tác dụng không mong muốn của các thuốc trong phác đồ 13
1.4.3. Xử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc
trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [4] 14
1.5. Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 17
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20
2.1 Đối tượng nghiên cứu 20
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 21
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu 21
2.2.2. Thời gian nghiên cứu 21

4.1.7. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu 51
4.2. ADE của thuốc ARV phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh
nhân trong mẫu nghiên cứu 52
4.2.1. Đặc điểm của ADE trong mẫu nghiên cứu 52
4.2.2. Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 55
4.2.3. Xử trí và hậu quả các ADE thường gặp 57
KẾT LUẬN 59
KIẾN NGHỊ 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT
TẮT
Chữ viết tắt Giải thích
3TC Lamivudine
ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)
ADN Acid desoxyribonucleic
ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)
AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
(Acquired Immuno Deficiency Syndrome)
ALT Alanin aminotransferase
ARV Thuốc kháng retrovirus (Antiretroviral)
AZT Azido Thymidine (Zidovudine)
CD4 Tế bào lympho T mang thụ thể CD4
D4T Stavudin
EFV Efaviren
GĐLS Giai đoạn lâm sàng
HAART Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
(Highly Active Anti Retroviral Therapy)
Hb Hemoglobin
HBV Vi rút viêm gan B (Hepatitis B virus)

Bảng 3.2. Tỷ lệ về tuổi của nhóm nghiên cứu 25
Bảng 3.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 26
Bảng 3.4. Giai đoạn lâm sàng 26
Bảng 3.5. Giai đoạn miễn dịch
tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 27
Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng cơ hội 27
Bảng 3.7. Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 28
Bảng 3.8. Phác đồ sử dụng trước khi chuyển 29
Bảng 3.9. Phác đồ nghiên cứu và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu 29
Bảng 3.10. Các thuốc dùng đồng thời 30
Bảng 3.11. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ 31
Bảng 3.12. Lý do bệnh nhân phải đổi phác đồ 31
Bảng 3.13. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE 32
Bảng 3.14. Tỷ lệ gặp các tác dụng KMM theo hệ cơ quan 34
Bảng 3.15. Xử trí và hậu quả các ADE 38
Bảng 3.16. Mức độ nghiêm trọng của các ADE thường gặp 43
Bảng 3.17. Xử trí và hậu quả với ADE thường gặp 43
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [1] 8
Hình 3.1. Xác suất gặp biến cố đầu tiên theo thời gian điều trị 33
Hình 3.2. Tỷ lệ gặp các ADE thường gặp trong mẫn nghiên cứu 37
Hình 3.3. Xác suất gặp 3 ADE chính: ban dị ứng, suy thận,
tổn thương gan theo thời gian điều trị 39
Hình 3.4. Xác suất gặp biến cố tổn thương gan theo thời gian điều trị 41
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1987, sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên nhiễm HIV
trên thế giới, thuốc kháng retrovirus (anti retroviral drugs- ARV) đầu tiên có
hoạt tính ức chế virus HIV đã được đưa vào sử dụng trong điều trị cho người
bệnh nhiễm HIV/AIDS. Từ năm 1997, với mục đích nâng cao hiệu quả điều
trị các phác đồ điều trị kháng virus có hoạt tính cao (HAART- Highly Active

dụng không mong muốn của phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại phòng
khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân đang nhiễm HIV/AIDS đang sử dụng
phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV trong mẫu nghiên cứu.
2. Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) gặp trong sử dụng phác
đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV ghi nhận được trên bệnh nhân đang điều trị
tại phòng khám ngoại trú của bệnh viện.
2
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV.
1.1.1. Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới
Sau các báo cáo về những ca AIDS đầu tiên vào năm 1981, đến tháng
07/1987, FDA đã phê duyệt sử dụng AZT, thuốc ARV đầu tiên trong điều trị
HIV/AIDS. Tiếp đó, nhiều thuốc ARV khác đã được phát triển, nhiều phác
đồ phối hợp thuốc ARV cũng được nghiên cứu và ứng dụng vào điều trị.
Trong thời gian đầu, phác đồ ARV bao gồm một thuốc, sau đó tăng lên 2
thuốc ARV, tuy nhiên cho hiệu quả rất kém. Do vậy, từ năm 1997, hướng
dẫn của WHO áp dụng phác đồ điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
(HAART), sử dụng phối hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã nâng coa đáng kể hiệu
quả điều trị [36].
Năm 2005, có khoảng 6,5 triệu người nhiễm HIV/AIDS cần điều trị trên
toàn cầu tuy nhiên chỉ có khoảng 15% trong số người được tiếp cận với thuốc
ARV. Năm 2007, số trường hợp nhiễm HIV/AIDS được tiếp cận với thuốc
ARV tăng lên đến 35% và đến năm 2008, con số này đã là 42% với khoảng
4,7 triệu người). Như vậy vẫn còn hơn một nửa số người nhiễm
HIV/AIDS cần được điều trị nhưng chưa được điều trị . Ở các nước phát
triển (Mỹ, Anh, Pháp, Nhật, …), nơi có nguồn lực dồi dào với đầy đủ các
biện pháp kỹ thuật để chẩn đoán, đếm tải lượng virus, giải trình tự gen khả
năng tiếp cận với các thuốc ARV trong đó cả với nhiều loại thuốc mới rất
cao, nên đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa các tác dụng

961 trường hợp tử vong do AIDS. So với cùng kỳ năm 2011, số trường hợp
4
nhiễm HIV phát hiện và báo cáo giảm 26%, số trường hợp tử vong giảm 53%,
tuy nhiên số liệu tử vong từ tuyến xã phường thống kê chậm nên con số tử
vong vẫn còn chưa thống kê đầy đủ. Về địa bàn dịch HIV/AIDS, đã có 79,1%
số xã/phường/thị trấn trên toàn quốc ghi nhận có người nhiễm. Về hình thái
dịch, đã tiếp tục ghi nhận có sự thay đổi với 31,5% người nhiễm là nữ giới
(cao hơn 0,5% so với năm 2011), đường lây nhiễm qua quan hệ tình dục cao
hơn lây truyền qua tiêm chích ma túy (45,5% so với 42,1. Tỷ lệ nhiễm HIV
trong nhóm nghiện chích ma túy theo dõi qua giám sát trọng điểm tiếp tục
giảm từ 13,4% năm 2011 xuống 11,% năm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm
phụ nữ bán dâm năm 2012 là 2,7% so với 2,9% năm 2011, tỷ lệ nhiễm HIV
trong nhóm đồng tính 2,3% so với 5% năm 2011 [5].
Điều trị thuốc ARV cho bệnh nhân HIV/AIDS được bắt đầu thực hiện từ
năm 1995, chủ yếu với một thuốc ban đầu sau đó là hai thuốc, với số lượng
bệnh nhân được tiếp cận rất hạn chế (50 bệnh nhân được tiếp cận điều
trị/năm). Từ năm 2005, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị nhiễm HIV/AIDS”, đồng thời triển khai chương trình chăm sóc và điều trị
cho người nhiễm HIV/AIDS trên phạm vi toàn quốc với hỗ trợ của các tổ
chức nước ngoài nên số bệnh nhân được tiếp cận điều trị đã tăng lên. Năm
2005 và 2006, lần lượt có 3.000 bệnh nhân có 5.000 bệnh nhân HIV/AIDS
được điều trị bằng thuốc ARV. Con số này đã tăng lên 69.882 bệnh nhân
(66.167 người lớn và 3.715 trẻ em) vào cuối năm 2012. Tỷ lệ bệnh nhân
đuwocj điều trị bằng phác đồ bậc 1, bậc 2 và phác đồ khác tương ứng là
96,82%, 3,05% và 0,13% [5]. Thuốc ARV chủ yếu được cung cấp miễn phí
cho bệnh nhân, do chương trình mục tiêu Quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS,
chương trình PEPFAR, Quỹ Toàn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton tài trợ. Trong
đó chương trình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng, Quỹ Toàn cầu,
chương trình mục tiêu quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS cung cấp tương ứng
5

pháp điều trị kháng virus hoạt tính cao (HAART) đã được khuyến cáo năm
1997 giúp giảm khoảng 50% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân AIDS [41]. Tuy
nhiên, nhiều vấn đề tồn tại cần phải tiếp tục nghiên cứu để nâng cao hiệu
quả phòng chống và kiểm soát HIV/AIDS bao gồm:
- Tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
- Kháng thuốc và thất bại điều trị.
- Nên bắt đầu điều trị và thời điểm nào điều trị như thế nào, đặc biệt là ở
các nước có nguồn lực hạn chế và thuốc ARV không có sẵn.
- Những vấn đề lâu dài của nhiễm HIV/AIDS và điều trị ARV khi tuổi thọ
của bệnh nhân HIV ngày càng tăng lên.
1.3. Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
1.3.1. Mục đích điều trị [4]
- Ức chế sự nhân lên của virus và kìm hãm lượng virus trong máu ở
mức thấp nhất.
- Phục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm
trùng cơ hội.
- Cải thiện chất lượng sự sống và tăng khả năng sống sót cho người bệnh.
1.3.2. Nguyên tắc điều trị [4]
- Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc và hỗ
trợ về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS.
- Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú được chỉ định khi người
bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng
điều trị.
7
- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc. Điều trị
ARV là điều trị suốt đời, người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm
bảo hiệu quả và tránh kháng thuốc.
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp
dự phòng lây nhiễm virus cho người khác.
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa

tenofovir (Viread, TDF).
b) Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleotid NNRTIs.
NNRTIs được giới thiệu vào năm 1996, với đại diện đầu tiên là
Nevirapin. Các thuốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là lựa
chọn đầu tay cho điều trị [22], [42]. Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã
cho thấy etravirin cũng có hoạt tính chống lại HIV-2 [45].
Vị trí tác động của NNRTIs cũng là enzym sao chép ngược của virus
HIV. Enzym sao chép ngược của HIV bao gồm 2 tiểu đơn vị là p66 và p51.
Các thuốc NNRTIs liên kết với tiểu đơn vị p66 của enzym, liên kết không
cạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của trung tâm hoạt động và hạn chế hoạt
động của enzym [43].
9
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (Non- nucleosid
reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs), bao gồm: efavirenz (Sustiva, EFV),
nevirapin (Viramune, NVP), delavirdin (Rescriptor, DLV), etravirin (Intelence)
và rilpivirin (Edurant) thuốc mới được FDA phê duyệt sử dụng trong điều trị.
c) Nhóm thuốc ức chế protease (PIs).
Được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1995, PIs hiện là một phần quan
trọng trong điều trị HIV/AIDS [22]. Các thuốc này ức chế hoạt động của
enzym protease của virus HIV. Với cấu tạo của protein gồm 99-amino-acid,
enzym này chịu trách nhiệm cho sự trưởng thành của các hạt virus mới, bằng
cách cắt các gag và gag-pol polypeptid (là các tiền protein cấu trúc và chức
năng của virus) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các protein chức
năng của HIV trong hoặc ngay sau khi virus bắt đầu nảy chồi từ tế bào bị
nhiễm để hình thành hạt virus mới. Các thuốc nhóm PIs đóng vai trò như
chất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn kết với HIV-protease làm cho enzym
không thể tiếp tục phân cắt tiếp chuỗi polypeptid. Nhóm PIs có hoạt tính với
cả 2 týp HIV-1 và HIV-2 [27].
Các PIs bao gồm các thuốc: atazanavir (Re y a t



e n

er a se

, APV), tipranavir (A p

t i

vu s

, TPV),
lopinavir/ritonavir (K a l

e t

r a

, LPV/r)
d) Nhóm thuốc ức chế tích hợp (Intergration inhibitors - IIs):
Năm 2007, FDA đã phê duyệt rALATegravir (Isentress) thuốc IIs đầu tiên
đưa vào sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS [21]. Elvitegravir, một
thuốc IIs khác đang trong quá trình thử nghiệm phase III. Enzym integrase của
virus HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và gắn kết ADN tiền virus vào
nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ [20]. Quá trình tích hợp này của tiền virus gồm
2 phản ứng: (1) tạo ra các sợi tiền virus (sợi ADN tiền virus) trong bào tương của
10
tế bào vật chủ, (2) gắn kết ADN tiền virus vào ADN của tế bào vật chủ. Cả
raltegravir và elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết bằng cách tạo liên
kết ion kim loại tại trung tâm hoạt động của enzym [32]

Các thuốc ARV hiện có ở Việt Nam gồm:
- Thuốc nhóm NRTIs: abacavir (ABC), didanosin (ddI), lamivudin (3TC),
zidovudin (AZT), stavudin (d4T), tenofovir (TDF).
- Thuốc nhóm NNRTIs: efavirenz (EFV) và nevirapin (NVP).
- Thuốc nhóm PIs: hiện có duy nhất phối hợp lopinavir/ritonavir (Aluvia).
1.3.5. Các phác đồ điều trị HIV/AIDS
Các phác đồ điều trị HIV/AIDS thực hiện theo Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế được trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán
và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4]
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày
19/8/2009 [4]
d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV
TDF + 3TC (+ AZT)
hoặc ddI + ABC
+ LPV/r
TDF + 3TC + NVP/EFV
ddI + ABC hoặc
AZT + 3TC
AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI
Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011 [3]
TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC

+
LPV/r
hoặc ATV/r
AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC
Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp