Bộ giáo dục và đào tạo Bộ Y tế
Trờng đại học y hà nội

NgÔ QUỳNH HOA
Nghiên cứu TíNH AN TOàN Và TáC DụNG CủA
THUốC
"thông mạch SƠ LạC HOàN"
TRONG ĐIềU TRị nhồi máu não sau giai đoạn cấp
Luận án tiến sĩ y học
Hà Nội - 20132
Bộ giáo dục và đào tạo Bộ Y tế
Trờng đại học y hà nội

NgÔ QUỳNH HOA
Nghiên cứu TíNH AN TOàN Và TáC DụNG CủA
THUốC "thông mạch SƠ LạC HOàN"
TRONG ĐIềU TRị nhồi máu não sau giai đoạn cấp
Chuyên ngành : y học cổ truyền
Mã số : 62.72.60.01
Luận án tiến sĩ y học
Ngời hớng dẫn khoa học:
1. PGS. TS. Đỗ THị PHƯƠNG
2. PGS. TS. NGUYễN TRầN THị GIáNG HƯƠng
Hà Nội - 20132
Lời cảm ơn
Để hoàn thành luận án này, tôi xin chân thành cảm ơn:
- Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học, Khoa Y học cổ
truyền, Bộ môn Dợc lý Trờng Đại học Y Hà Nội đ tạo điều kiện và giúp đỡ tôiã
trong quá trình học tập và làm luận án.
- Đảng uỷ, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Y học cổ
truyền, Khoa Hồi sức Cấp cứu, Khoa Nội I Bệnh viện Đa khoa Xanh - Pôn đã

- Con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố Mẹ Những ngời đ sinhã
thành và nuôi dạy con trởng thành, những ngời thân trong gia đình, bạn bè,
các đồng nghiệp đ động viên, giúp đỡ tôi vã ợt qua những khó khăn trong
quá trình học tập và hoàn thành luận án.
- Bản luận án này không thể tránh khỏi thiếu sót. Tôi rất mong nhận đ-
ợc những ý kiến đóng góp quý báu của các Thầy, Cô và đồng nghiệp để
bản luận án này đợc hoàn thiện hơn.
Xin trân trọng cảm ơn !
Tác giả
Ngô Quỳnh Hoa
Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ một công trình nào khác.
Tác giả Luận án
Ngô Quỳnh Hoa
Ngô Quỳnh Hoa
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALT Alanine aminotransferase
APTT

Activated partial thromboplastin time

AST Aspartate aminotransferase
CHT Chụp cộng hưởng từ
CLVT Chụp cắt lớp vi tính
CMN Chảy máu não
HAtb Huyết áp trung bình
HAtt Huyết áp tâm thu
HAttr Huyết áp tâm trương

1.4. NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG THUỐC Y HỌC CỔ TRUYỀN ĐIỀU
TRỊ NHỒI MÁU NÃO SAU GIAI ĐOẠN CẤP 32
1.4.1. Một số nghiên cứu ở Trung Quốc 32
1.4.2. Một số nghiên cứu ở Việt Nam 33
1.5. TỔNG QUAN BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU “THÔNG MẠCH SƠ
LẠC HOÀN” 35
1.5.1. Xuất xứ của bài thuốc 35
1.5.2. Tác dụng của các vị thuốc trong “Thông mạch sơ lạc hoàn” 38
Chương 2 43
CHẤT LIỆU - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU 43
2.1.1. Thuốc nghiên cứu 43
2.1.2. Phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu 44
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 45
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu thực nghiệm 45
2.2.2. Đối tượng nghiên cứu lâm sàng 45
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 48
2.3.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm 48
2.3.2. Nghiên cứu trên lâm sàng 52
2.3.3. Phương pháp phân tích số liệu 58
2.3.4. Phương pháp khống chế sai số 59
2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI 59
2.5. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 60
Chương 3 65
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 65
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 65
3.1.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp (LD50) 65
3.1.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn 66
3.1.3. Kết quả nghiên cứu tác dụng dược lý trên tim mạch 78
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG 86

4.2.3. Kết quả điều trị theo thể bệnh Y học cổ truyền 145
KẾT LUẬN 148
KIẾN NGHỊ 151
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Thành phần và tác dụng của các vị thuốc trong TMSLH 38
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của TMSLH đến thể trọng thỏ 66
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của TMSLH 67
đến số lượng hồng cầu trong máu thỏ 67
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 68
đến hàm lượng huyết sắc tố trong máu thỏ 68
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH đến hematocrit trong máu thỏ 70
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 70
đến số lượng bạch cầu trong máu thỏ 70
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 70
đến công thức bạch cầu trong máu thỏ 70
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 71
đến số lượng tiểu cầu trong máu thỏ 71
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 72
đến hoạt độ ALT trong máu thỏ 72
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 73
đến hoạt độ AST trong máu thỏ 73
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 73
đến hàm lượng bilirubin toàn phần trong máu thỏ 73
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH đến hàm lượng protein trong máu thỏ
74
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH 74
đến hàm lượng cholesterol trong máu thỏ 74
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của thuốc TMSLH đến hàm lượng creatinin trong máu

bệnh TPTP và TPKL 99
Bảng 3.33. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt của chỉ số thang điểm Barthel theo
thể TPTP và TPKL 100
Bảng 3.34. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt của thang điểm Orgogozo theo thể
TPTP và TPKL 100
Bảng 3.35. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt của thang điểm Rankin theo phân
loại hàn, nhiệt của YHCT 101
Bảng 3.36. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt 101
của chỉ số thang điểm Barthel theo phân loại hàn, nhiệt 101
Bảng 3.37. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt của thang điểm Orgogozo theo
phân loại hàn, nhiệt 102
Bảng 3.38. Tác dụng không mong muốn của thuốc trên lâm sàng 102
Bảng 3.389. So sánh giá trị trung bình của hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu 103
và tỷ lệ hemoglobin trước và sau điều trị 103
Bảng 3.3940. So sánh giá trị trung bình một số chỉ số đông máu 103
trước và sau điều trị 103
Bảng 3.401. So sánh giá trị trung bình của enzym gan trước và sau điều trị 104
Bảng 3.412. So sánh giá trị trung bình ure, creatinin và glucose máu 104
trước và sau điều trị 104
Bảng 3.423. So sánh giá trị trung bình thành phần lipid máu 104
trước và sau điều trị 104
Bảng 3.43. So sánh tỷ lệ có rối loạn thành phần lipid máu trước và sau điều trị
105
Bảng 3.44. Tác dụng không mong muốn của thuốc trên lâm sàng 106
Chương 4 107
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới tính của các đối tượng nghiên cứu 86
Biểu đồ 3.2. Thời gian từ khi mắc bệnh NMN đến khi tham gia nghiên cứu 87
88
Biểu đồ 3.3. Thời giađiểmn khởi phát bệnh NMN trong ngày 88

hệ thần kinh trung ương là nguyên nhân quan trọng gây tử vong và tàn tật phổ
biến ở mọi quốc gia trên thế giới [233], [79].
Trong các thể TBMN, nhồi máu não (NMN) chiếm đa số với tỷ lệ 75%
đến 80% [2016], [243]. Ở Việt Nam, theo điều tra của Lê Văn Thành tại Miền
Nam cho thấy tỷ lệ TBMN khá cao, khoảng 6.060/1.000.000 dân [545].
Những tiến bộ của y học trong thời gian gần đây đã góp phần làm giảm
tỷ lệ tử vong của TBMN, đồng nghĩa với tỷ lệ sống sót và tàn phế cũng tăng
lên dẫn đến nhu cầu điều trị phục hồi chức năng cho bệnh nhân TBMN cũng
tăng lên. Bên cạnh đó, TBMN thường liên quan rất chặt chẽ với một số yếu tố
nguy cơ như: các bệnh tim mạch, các rối loạn chuyển hoá, rối loạn đông máu
trong đó, phổ biến nhất vẫn là tăng huyết áp và xơ vữa động mạch [13], [14],
[30]. Do vậy, hiện nay việc phối hợp đồng thời giữa điều trị phục hồi chức
năng và điều trị các yếu tố nguy cơ thường được áp dụng trong điều trị TBMN.
Y học hiện đại (YHHĐ) đã đạt được những tiến bộ to lớn về điều trị dự
phòng và phục hồi chức năng cho bệnh nhân TBMN. Y học cổ truyền
(YHCT) cũng đã có nhiều đóng góp trong việc điều trị phục hồi di chứng
TBMN. Nhiều bài thuốc cổ phương quý được ghi chép trong các y văn kinh
điển như bài Đại tần giao thang, Bổ dương hoàn ngũ thang, An cung ngưu
hoàng hoàn được các thầy thuốc sử dụng điều trị cho bệnh nhân TBMN và
mang lại kết quả tốt [65], [76], [623]. Bên cạnh đó, những bài thuốc nghiệm
phương được xây dựng trên cơ sở kết hợp giữa y lý YHCT với những kết quả
nghiên cứu về tính năng, tác dụng của thuốc theo YHHĐ cũng được các thầy
thuốc quan tâm. Trung Quốc là nước đi đầu trong nghiên cứu các dạng bài
thuốc trên.
1
Bài thuốc Thông mạch sơ lạc phương đã được Học viện Trung y Thiểm
Tây nghiên cứu áp dụng điều trị cho bệnh nhân TBMN từ năm 1987 cho đến
nay và mang lại kết quả tốt [39]. Năm 2008, bài thuốc cũng đã được áp dụng
tại Khoa YHCT Bệnh viện Đa khoa Xanh - Pôn cho thấy kết quả khá khả
quan trong phục hồi chức năng vận động cho bệnh nhân. Để tăng hiệu quả

Theo thống kê năm 2000 cho thấy ở Hoa KỳMỹ có khoảng 700.000
người bị đột quỵ não mới mắc, trong đó có 500.000 trường hợp ca đột quỵ
não lần đầu. Dự báo đột quỵ vẫn có xu hướng tăng trong ba mươi30 năm tới:
năm 1995 có 12,8% người Mỹ trên 65 tuổi bị đột quỵ não và tới năm 2025 sẽ
có khoảng 18,7% [745], [756].
1.1.2. Tình hình tai biến mạch não ở Việt Nam
Trong những năm gần đây, ở nước ta TBMN đang có chiều hướng gia
tăng, làm nhiều người tử vong hoặc để lại di chứng nặng nề gây thiệt hại lớn
cho gia đình và xã hội [121], [35].
Lê Văn Thành điều tra TBMN ở thành phố Hồ Chí Minh năm 2003 cho
thấy tỷ lệ hiện mắc là 6.060/1.000.000 dân, tăng hơn năm 1993 với
4.160/1.000.000 dân [545].
3
Đinh Văn Thắng theo dõi TBMN tại Bệnh viện Thanh Nhàn từ 1999
đến 2003, cho thấy năm 2003 tăng 1,58 lần so với năm 1990, tỷ lệ nữ/ nam là
1/1,75 [512].
1.2. TAI BIẾN MẠCH NÃO THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.2.1. Định nghĩa và phân loại tai biến mạch não
2.1.1.1. Định nghĩa
Theo Tổ chức Y tế Thế giới: “Tai biến mạch não là sự xảy ra đột ngột
các rối loạn chức năng khu trú của não, kéo dài trên 24 giờ và thường do
nguyên nhân mạch máu” [2016].
1.2.1.2. Phân loại theo lâm sàng [243]
Tuỳ thuộc vào bản chất tổn thương, TBMN được chia thành hai thể lớn:
*Chảy máu não: là máu chảy vào nhu mô não.
Bao gồm: chảy máu trong nhu mô não; chảy máu não – tràn máu não thất thứ
phát; chảy máu não thất nguyên phát; chảy máu dưới nhện; chảy máu sau
nhồi máu.
*Nhồi máu não: xảy ra khi một mạch máu bị tắc một phần hoặc toàn
bộ, khu vực não không được nuôi dưỡng sẽ bị hoại tử, nhũn ra.

1.2.2.3. Sinh lý bệnh
Tổn thương của mô não ở sau nơi mạch máu não bị tai biến xuất hiện
phụ thuộc vào lưu lượng máu đến nuôi dưỡng. Tổn thương tại vùng tế bào
thần kinh tiếp cận với mạch máu bị tai biến sẽ nặng hơn, thường là bị hoại tử.
Vùng xung quanh nó gọi là vùng nửa tối, tại đây các tế bào thần kinh chưa
hoại tử nhưng không hoạt động, còn khả năng cứu chữa được [121].
Nhồi máu não sẽ xảy ra khi lưu lượng dòng máu não giảm xuống dưới
18 đến 20ml/100g não/phút. Trung tâm của ổ NMN là vùng hoại tử có lưu
lượng dòng máu từ 10 đến 15 ml/100g não/phút, còn xung quanh vùng này
(vùng nửa tối) có lưu lượng dòng máu là 20 đến 25 ml/100g não/phút. Ở đây
5
tuy các tế bào não vẫn còn sống nhưng không hoạt động. Đây là vùng nửa tối.
Điều trị tai biến nhằm hồi phục tưới máu cho vùng này. Do vậy còn gọi là
vùng điều trị. Lưu lượng máu càng thấp thì thời gian đưa đến thiếu máu não
cục bộ càng sớm, khả năng hoại tử tế bào thần kinh càng nhiều [56].
Hình 1.1. Vùng nửa tối (vùng điều trị) trong nhồi máu não [93]
Nhồi máu não sẽ xảy ra khi lưu lượng dòng máu não giảm xuống dưới
18 đến 20ml/100g não/phút. Trung tâm của ổ NMN là vùng hoại tử có lưu
lượng dòng máu từ 10 đến 15 ml/100g não/phút, còn xung quanh vùng này
(vùng nửa tối) có lưu lượng dòng máu là 20 đến 25 ml/100g não/phút. Ở đây
tuy các tế bào não vẫn còn sống nhưng không hoạt động. Đây là vùng nửa tối.
Điều trị tai biến nhằm hồi phục tưới máu cho vùng này. Do vậy còn gọi là
vùng điều trị. Lưu lượng máu càng thấp thì thời gian đưa đến thiếu máu não
cục bộ càng sớm, khả năng hoại tử tế bào thần kinh càng nhiều [567].
1.2.2.4. Lâm sàng: gồm có ba thể.
 Nhồi máu não lớn và toàn bộ bán cầu: thường xảy ra khi ổ nhồi
máu não trên 75% diện tích của khu vực cấp máu của động mạch não giữa,
6
Vùng hoại tử
Vùng nửa tối

Các yếu tố nguy cơ được chia thành hai nhóm: một nhóm gồm các yếu
tố không biến đổi được, một nhóm gồm các yếu tố biến đổi được và có thể
biến đổi được [143], [30], [42].
 Nhóm yếu tố không biến đổi được: tuổi, giới, chủng tộc, địa lý và di
truyền là những yếu tố nhận dạng khá quan trọng giúp cho chúng ta kiểm soát
7
tích cực hơn các yếu tố nguy cơ khác [14], [126]. Trong đó yếu tố tuổi có vai
trò quan trọng,
 * Tuổi: nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đều đã kết luận
TBMN tăng dần theo lứa tuổi và tăng vọt từ lứa tuổi 50 trở lên [143]. N

 * Giới: nam giới mắc TBMN nhiều hơn nữ giới từ 1,5 đến 2 lần [14],
[12618].
* Chủng tộc: người da đen tỷ lệ mắc TBMN cao nhất sau đó đến người da vàng,
cuối cùng là da trắng [13], [14].
* Địa lý: từ cao giảm dần: Châu Á, Đông Âu, sau là Tây Âu và Bắc Mỹ, thành
phố mắc nhiều hơn nông thôn [14].
* Di truyền: kết quả nghiên cứu gen và di truyền thấy ở một số gia đình có nguy
cơ cao mắc TBMN hơn [13], [14], [118].
Có thể coi tuổi, giới, chủng tộc, địa lý và di truyền là những yếu tố nhận dạng
khá quan trọng giúp cho chúng ta kiểm soát tích cực hơn các yếu tố nguy cơ
khác. Trong đó yếu tố tuổi có vai trò quan trọng.
 Nhóm yếu tố biến đổi được và có thể biến đổi được
* Tăng huyết áp: tăng huyết áp được coi là nguy cơ hàng đầu trong cơ
chế bệnh sinh của TBMN. Khi huyết áp tâm thu (HAtt) từ 160mmHg trở lên
và/hoặc huyết áp tâm trương (HAttr) từ 95 mmHg trở lên, tỷ lệ TBMN ở
người tăng huyết áp so với những người huyết áp bình thường sẽ tăng từ 2,9
lần (đối với nữ) đến 3,1 lần (đối với nam) [143], [30].
* Rối loạn chuyển hoá lipid: lipid trong huyết tương tồn tại dưới dạng
kết hợp với apoprotein và được chia làm ba loại: lipoprotein trọng lượng phân

9
* Rượu: liều nhỏ hàng ngày làm giảm co tim và giãn mạch nên làm huyết
áp giảm nhẹ và tăng áp bù nên làm giảm nguy cơ chết do tim mạch. Lạm
dụng rượu (56 đến 70g rượu hàng ngày hoặc say quá chén) sẽ làm tăng áp lực
máu, tăng kết tập tiểu cầu, tăng đông máu, tăng mức triglycerid, cơn rung nhĩ
kịch phát, bệnh cơ tim và liên quan đến sự gia tăng của nguy cơ TBMN (đặc
biệt là thể chảy máu não)) [14], [30].
* Tăng Homocystein trong máu: nồng độ homocystein tăng cao là tác
nhân gây ra các rối loạn đông máu trầm trọng, dẫn đến TBMN hay huyết khối
tĩnh mạch sâu. Hàm lượng homocystein cao có nguy cơ gây mắc TBMN gấp
hai đến ba lần so với nhóm có hàm lượng homocystein thấp hơn [30].
* Thuốc ngừa thai: sử dụng thuốc ngừa thai thường gây nhồi máu não.
Nguy cơ TBMN tương đối là 2,99 ở nhóm huyết áp bình thường, còn ở nhóm
tăng huyết áp là 10,7 [13].
* Lạm dụng thuốc: sự lạm dụng thuốc và dùng thuốc gây nghiện có thể
gây TBMN ở nhiều người trẻ tuổi do viêm mạch, co mạch, rối loạn nhịp tim…
[14].
* Hoạt động thể lực: ít vận động thể lực làm tăng nguy cơ TBMN cho cả
hai giới và không phân biệt chủng tộc [30].
* Hẹp động mạch cảnh chưa có triệu chứng: hẹp tắc động mạch cảnh
khoảng 70% thì nguy cơ mắc bất kỳ loại TBMN nào là 3% mỗi năm và nguy cơ
mắc tai biến thiếu máu não cùng bên có thể do hẹp tắc động mạch cảnh là 2%.
Đối với mức hẹp rất nặng trên 90%, nguy cơ mắc TBMN còn cao hơn nữa [27].
* Bệnh tế bào hình liềm: tỷ lệ mắc TBMN trên những người này ở tuổi
20 là 11%, một số trường hợp chỉ thấy tổn thương trên hình ảnh chụp cộng
hưởng từ (CHT) não [42].
10