Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế
Trờng đại học y h nộI NGUYễN đình hiến

ĐáNH GIá CHứC NĂNG THấT TRáI TRƯớC V SAU ĐIềU TRị
PHốI HợP BằNG Tế BO GốC TUỷ XƯƠNG Tự THÂN
ở BệNH NHÂN SUY TIM DO NHồI MáU CƠ TIM LUN VN THC S Y HC

H NI - 2010

Lêi c¶m ¬nTrong suốt thời gian học tập và nghiên cứu, tôi đã nhận được nhiều sự
giúp đỡ, tạo điều kiện của các tập thể, cá nhân, các thầy cô, gia đình, bạn bè
và đồng nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y
Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học t
ập và nghiên cứu.
Toàn thể các Thầy, các Cô trong bộ môn tim mạch trường Đại Học Y Hà
Nội đã tận tình dậy bảo và tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian học tập và
nghiên cứu.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
GS. TS. Nguyễn Lân Việt – Viện Trưởng Viện Tim Mạch Việt Nam, chủ
nhiệm bộ môn Tim Mạch Trường Đại Học Y Hà Nội– Người thầy đ
ã nhiệt tình
giảng dậy, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
TS Phạm Mạnh Hùng phòng C3 – Viện Tim Mạch, Bộ môn Tim Mạch
Trường Đại Học Y Hà Nội – Người thầy đã dành rất nhiều thời gian và công
sức tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu
và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô những nhà khoa học trong
hội đồng chấm luận v
ăn đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu và khoa
học để tôi hoàn thành luận văn này. MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Nhồi máu cơ tim và vấn đề suy tim sau nhồi máu cơ tim 3
1.1.1. Dịch tễ học của bệnh 3
1.1.2. Nguyên nhân và sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim 4
1.1.3. Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim 7
1.1.4. Các phương pháp điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim hiện nay 8
1.1.5. Tế bào gốc và ứng dụng trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim 11
1.1.6. Các phương pháp đánh giá chức năng thất trái 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu 25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 26
2.2. Phương pháp nghiên cứu 26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 26
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu 27
2.2.3. Phương pháp thu thập thông tin 27
2.2.4. Phương pháp ghép tế bào gốc 28
2.2.5. Các biến số nghiên cứu và thông tin cần thu thập 32
2.2.6. Phương pháp phân tích số liệu 35

2.2.7. So sánh kết quả điều trị dựa trên sự thay đổi các chỉ số nghiên cứu đã
thu thập được 35


PHỤ LỤC
Các chữ viết tắt BN Bệnh nhân
CK Creatine kinase
CK - MB Creatine kinase MB enzyme
ĐMV Động mạch vành
ĐTĐ Đái tháo đờng
LAD Động mạch liên thất trớc
MSCT Chụp cắt lớp đa dãy
NMCT Nhồi máu cơ tim
NYHA Phân loại mức độ suy tim theo hội tim mạch học New York
(New York Heart Association)
PCI Can thiệp động mạch vành qua da
Pro-BNP B-type natriuretic peptide
RLLP Rối loạn lipid
THA Tăng huyết áp
TIMI Cách đánh giá mức độ dòng chảy trong động mạch vành
dựa trên nghiên cứu TIMI
(Thrombolysis In acute Myocardial Infarction)
TMP Mức độ tới máu cơ tim
(TIMI myocardial perfusion)


Bảng 4.5. Thay đổi DT và E/A ở 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp trên
siêu âm 65 DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Biến đổi pro-BNP trước và sau can thiệp 43
Biểu đồ 3.2. Thay đổi EF (2 buồng) của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp 50
Biểu đồ 3.3. Thay đổi EF (4 buồng) của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp 50
Biểu đồ 3.4. Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp 51
Biểu đồ 3.5. Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp
đo bằng chụp buồng thất trái 52
Biểu đồ 3.6. Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân đo b
ằng chụp MSCT 53
Biểu đồ 4.1. Biến đổi pro-BNP của 6 bệnh nhân trong nghiên cứu 61 DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1. Tế bào gốc thai chuột nhìn dưới kính hiển vi huỳnh quang 12

Hình 1.2. Thử nghiệm tiêm tế bào gốc vào cơ tim chuột được gây nhồi máu
cơ tim cấp 14

Hình 1.3. Hai con đường thường được sử dụng để đưa tế bào gốc vào mô đích 17
Hình 2.1. Sơ đồ lấy dịch tủy xương để tách lọc tế bào gốc 29
Hình 2.2. Trong phòng Cath Lab tại Viện Tim mạch, nơi thực hiện ghép

ch hầu
như mỗi ngày đều có bệnh nhân nhập viện với bệnh cảnh này.
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị NMCT nhưng
các biến chứng về lâu dài của bệnh vẫn còn là một thách thức lớn. Cùng với
sự phát triển của các loại thuốc, các phương tiện can thiệp điều trị và sự ra đời
của các đơn vị hồ
i sức tim mạch thì số bệnh nhân được thoát khỏi tình trạng
hiểm nghèo đang dần tăng lên. Nhưng sau đó, cả người bệnh và thầy thuốc sẽ
phải đối mặt với tình trạng suy tim nặng nề, thường dẫn đến phải tái nhập
viện nhiều lần kéo theo những gánh nặng về kinh tế, tâm lý và xã hội. Nếu chỉ
tính riêng tại Mỹ cho đến năm 2005, trong hơn 7 triệu người
đã từng bị
NMCT, có gần 4 triệu người đang sống trong tình trạng suy tim với tỷ lệ tử
vong sau 1 năm lên đến 20% và số bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối cần phẫu
thuật ghép tim cũng đang ngày càng tăng [21]. Còn ở nước ta, việc điều trị
suy tim sau NMCT vẫn chủ yếu tập trung vào sử dụng các loại thuốc như ức

2
chế men chuyển, chẹn bêta giao cảm để nhằm làm chậm đi phần nào quá trình
diễn biến tự nhiên xấu đi của bệnh. Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong
sau 1 năm của các bệnh nhân NMCT có chức năng thất trái suy giảm dù đã
được điều trị tối ưu vẫn lên đến 30% [7].
Trước tình hình này, nhu cầu tìm ra phương pháp mới điều trị cho các
bệnh nhân suy tim sau NMCT không chỉ bằng các loại thu
ốc nhằm “giảm
bớt” hậu quả của vùng nhồi máu mà còn ứng dụng khoa học hiện đại để “sửa
chữa” những vùng tổn thương không hồi phục đang ngày càng trở nên cấp
thiết. Với mục đích đó, trong những năm gần đây, đang có rất nhiều trung tâm
trên thế giới nghiên cứu việc sử dụng tế bào gốc như một biện pháp phối hợ
p

nước đang phát triển. Tại Mỹ, theo kết quả của Điều tra quốc gia về tình hình
sức khỏe và dinh dưỡng (NHANES) 1999 – 2002. Có 7,1 triệu người đã từng
được chẩn đoán NMCT với trên 500.000 trường hợp mắc mới mỗi năm.
Trong số đó 4,9 triệu người phải chịu hậu quả suy tim và khoảng 1/5 các
trường hợp này tử vong sau 12 tháng [21].
Tỷ lệ m
ắc bệnh tăng lên theo tuổi và cùng một nhóm tuổi thì tỷ lệ mắc
bệnh ở nam cao hơn ở nữ [7].
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Trước năm 1960 mới chỉ có 2 trường hợp NMCT được phát hiện.
Trong thập kỷ 90, theo Trần Đỗ Trinh và cộng sự [6] tổng kết tại
Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, tỷ lệ NMCT trên tổng số bệnh nhân
nhập viện là:
- Năm 1991: 1%
-
Năm 1992: 2,74%
- Năm 1993: 2,53%, trong đó tỷ lệ tử vong là 27,4%

4
Theo thống kê của Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, trong 10 năm
(1980 - 1990) có 108 ca NMCT vào viện nhưng chỉ trong 5 năm (1991 -
1995) đã có 82 NMCT [11]. Nếu tính từ năm 1995 đến năm 2006, tại đây số
chụp và can thiệp động mạch vành đã gần 4.000 trường hợp [2].
Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong sau 1 năm của những bệnh
nhân NMCT cấp có chức năng tâm thu thất trái < 40% dù đã được điều trị tối
ư
u cũng lên tới 33% [7].
Ở Việt Nam, NMCT chủ yếu gặp ở nam giới chiếm 87,2% với 49,3%
còn đang trong độ tuổi lao động (< 60 tuổi) [5].
1.1.2. Nguyên nhân và sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim

đóng vai trò trong bệnh tim do thiế
u máu cục bộ.
Sau khi xảy ra tình trạng tắc đột ngột một động mạch vành, sự tưới máu
vùng cơ tim được nuôi dưỡng bởi phần mạch máu phía sau bị suy giảm một
cách trầm trọng hoặc mất hoàn toàn, các tế bào cơ tim buộc phải chuyển hóa
theo con đường yếm khí. Quá trình trao đổi chất nội bào bị ảnh hưởng sâu
sắc. Các sản phẩm giáng hóa trong quá trình này như acid lactic, acid pyruvic
và các gốc tự do làm thay đổi tính thấm của màng t
ế bào làm rối loạn sự trao
đổi ion qua màng cùng với tình trạng thiếu hụt năng lượng (ATP) gây suy
giảm chức năng của tế bào cơ tim và hiện tượng tái cấu trúc cơ tim.
• Tái cấu trúc tâm thất (Ventricular remodeling)
Tái cấu trúc là một thuật ngữ để chỉ hiện tượng biến đổi về hình thái và
cấu trúc của tế bào cơ tim tổn thương, không những trong vùng nhồi máu mà
cả ở vùng lân cận. Quá trình này liên quan đến hiện t
ượng chết đi của các tế
bào hoại tử, biến đổi mạng lưới ngoại bào, du nhập và tân tạo các tế bào mới,
kết quả là sự giãn ra của buồng tim tại vùng đó, làm chức năng thất trái xấu

6
dần đi. Hiện tượng này có thể xảy ra rất sớm, chỉ một vài ngày sau NMCT,
đặc biệt là trong các trường hợp nhồi máu cơ tim diện rộng.
Tái cấu trúc sau NMCT được chia thành 2 pha: pha sớm (trong vòng 72
giờ sau nhồi máu) và pha muộn (sau 72 giờ). Những biến đổi cơ tim trong pha
sớm liên quan tới sự lan rộng của vùng nhồi máu, có thể là cơ chế của hiện
tượng vỡ thành tim hay tạo phình thành tim. Tái cấu trúc muộn thể hiện bằng
tình trạng phì đại cơ tim, giãn buồng tim theo thời gian làm buồng tim mất
dần cấu trúc hình nón, sẹo hóa các vùng cơ tim hoại tử và giảm dần khả năng
co bóp của cơ tim.
Tái cấu trúc buồng thất là hiện tượng xảy ra theo cả cơ chế cơ học và

[13]. Tiêu chuẩn xác định có hiện tượng tái cấu trúc hiện hay được áp dụng là
thể tích cuối tâm trương thất trái sau 6 tháng tăng > 20% so với thời điểm
NMCT giai đoạn cấp. Theo Bolognese và cộng sự, những bệnh nhân này có
tỷ lệ tử vong sau 5 năm cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những người
không có hiện t
ượng này [13]. Trong nghiên cứu của Mengozzi và cộng sự,
32% những bệnh nhân có tái cấu trúc buồng thất tiến triển thành suy tim ứ
huyết sau 6 tháng so với 0% ở nhóm chứng [31]. Một số tác giả khác sử dụng
các chỉ số sau để chẩn đoán tình trạng tái cấu trúc gồm: thể tích cuối tâm
trương tăng > 15%, phân số tống máu thất trái toàn bộ giảm > 15%, chỉ số
thể tích cuối tâm trương sau 6 tháng > 63 ml/m
2
, chỉ số thể tích cuối tâm
trương > 30 ml/m
2
, hoặc tổng hai chỉ số trên > 88 ml/m
2
. Theo tiêu chuẩn
này, những người có hiện tượng tái cấu trúc thất trái cũng tăng nguy cơ tử
vong và suy tim sau 6 tháng [15].
1.1.3. Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim
1.1.3.1. Chức năng tâm thu thất trái toàn bộ
Tế bào cơ tim giảm co bóp do rối loạn sâu sắc quá trình trao đổi chất và
năng lượng dẫn đến giảm chức năng co bóp của toàn bộ thất trái, phản ánh

8
qua sự suy giảm cung lượng tim, thể tích tống máu, tỷ lệ dP/dt, trong khi thể
tích cuối tâm thu tăng lên. Trên lâm sàng có thể biểu hiện bằng huyết áp giảm.
Mức độ ảnh hưởng đến chức năng thất trái trong những giờ đầu sau
NMCT phụ thuộc vào độ rộng và độ nặng của rối loạn vận động vùng cơ tim

động mạch trong số đó vẫn còn hẹp nhiều, lâu dần sẽ tắc lại.
Trong những năm gần đây, việc mở thông các động mạch vành bị tắc
cấp tính để khôi phục lại dòng chảy bình thường tới vùng cơ tim bị tổn
thương đã được công nhận là phương pháp điều trị NMCT cấp hiệu quả nhất.
Trong đó, can thiệp động mạch vành thì đầ
u là chiến lược điều trị được lựa
chọn với nhiều ưu điểm hơn hẳn so với tiêu sợi huyết như khôi phục tốt dòng
chảy, tỷ lệ nhồi máu tái phát thấp hơn, tỷ lệ biến chứng chảy máu cũng như tỷ
lệ tử vong thấp hơn, thời gian nằm viện ngắn hơn. Ngày nay, nhờ có sự ra đời
của các d
ụng cụ hút huyết khối và các thiết bị bảo vệ đoạn xa, các cục huyết
khối và các mảnh xơ vữa nhỏ có khả năng gây nghẽn mạch có thể bị loại bỏ,
cho phép đảm bảo dòng chảy ở tận mức vi mạch.
Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành là một trong những phương pháp điều
trị kinh điển trong điều trị
động mạch vành. Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành
cấp cứu ngày nay gần như đã được thay thế bởi các phương pháp như tiêu
huyết khối, can thiệp động mạch vành thì đầu. Hiện thường chỉ định phẫu
thuật bắc cầu nối chủ - vành có chuẩn bị cho những trường hợp tổn thương
nặng thân chung, tổn thương nhiều thân, phức tạp không phù hợp cho can
thiệp hoặc có các biến chứng cơ học kèm theo.
1.1.4.2. Điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
Tắc động mạch vành sẽ khởi phát nhiều cơ chế tái cấu trúc ngay từ
những giờ đầu sau NMCT. Cho dù các biện pháp tái tưới máu giúp nhanh

10
chóng thiết lập lại dòng chảy tới vùng cơ tim bị tổn thương nhưng hiện
tượng tái cấu trúc vẫn xảy ra. Như vậy, tái tưới máu kịp thời ở động mạch
thủ phạm gây nhồi máu chưa đủ để ngăn chặn quá trình tái cấu trúc có hại
của cơ thất đối với phần lớn bệnh nhân và cần dùng thuốc tiếp theo để hạn

suy tim giai đoạn cuối vẫn là phẫu thuật ghép tim. Tuy nhiên, ngay cả ở
những nước rất phát triển trong lĩnh vực ghép tạng như Hoa Kỳ, tỷ lệ người
bệnh đượ
c áp dụng biện pháp này cũng chỉ khoảng 2% mỗi năm.
1.1.5. Tế bào gốc và ứng dụng trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
1.1.5.1. Khái niệm tế bào gốc
Trong cơ thể, các tế bào luôn trải qua quá trình nhân đôi, từ một tế bào
thành hai tế bào giống hệt nhau và giống tế bào ban đầu để đảm bảo cho sự
sinh trưởng và phát triển của cơ thể. Biệt hóa là một quá trình phức tạp để tạ
o
thành các quần thể tế bào mới có thể có cấu trúc khác hẳn so với tế bào ban
đầu, giúp cho tế bào đảm nhận những nhiệm vụ chuyên biệt. Song song với
quá trình biệt hóa, có sự “tắt đi” của các gen không phục vụ cho tế bào đã biệt
hóa hoạt động. Số lượng gen bị “tắt” tỷ lệ thuận với mức độ biệt hóa của tế
bào. Thông thường, những tế bào đã biệt hóa s
ẽ không có khả năng quay trở
lại thành tế bào nguồn ban đầu cũng như không có khả năng chuyển sang con
đường biệt hóa khác để trở thành một loại tế bào khác.
Tế bào gốc (stem cell) là những tế bào đặc biệt, được đặc trưng bởi 2
khả năng, đó là khả năng tự đổi mới và biệt hóa thành nhiều dòng tế bào
chuyên biệt khác nhau để thay thế cho các tế bào đã chết do quá trình “già” đi
m
ột cách tự nhiên hay do các yếu tố sang chấn. Các tế bào này nằm rải rác ở
khắp các mô, cơ quan trong cơ thể, đều đặn tăng sinh và biệt hóa, cung cấp
nguồn tế bào mới để tái tạo mô và giữ cơ thể luôn trong trạng thái cân bằng. Sự
quyết định hướng phát triển và biệt hóa của một dòng tế bào phụ thuộc vào các
yếu tố kích thích sinh trưởng do mô, cơ quan đó tiết ra (các hormon tại chỗ).

12


chế thích nghi nội sinh của c
ơ thể.
Năm 2001, Goldman và cộng sự đã thông báo những bằng chứng đầu
tiên về sự có mặt của các tế bào nguồn sinh máu tại mô cơ tim ở 4 trường hợp
bị NMCT cấp mà không có bằng chứng của các bệnh máu ác tính hay các
bệnh lý toàn thân khác. Cùng năm đó, Orlic và cộng sự đã sử dụng tế bào gốc
tủy xương để tiêm vào vùng cơ tim chuột bị hoại tử do nhồi máu đã cho thấy
có sự biệt hóa của các tế bào được tiêm vào thành các tế bào cơ tim và tạo
thành các cấu trúc vi mạch, giảm bớt diện nhồi máu, giảm tình trạng giãn
thành tim và cải thiện chức năng tim sau 27 ngày [33]. Những kết quả ban đầu
này đã mở ra một hướng mới trong điều trị các bệnh tim do thiếu máu.

14

Hình 1.2. Thử nghiệm tiêm tế bào gốc vào cơ tim chuột được gây nhồi máu
cơ tim cấp (các vùng có mũi tên chỉ vị trí tiêm tế bào gốc cho thấy
có sự phát triển làm mô dày hơn, giảm bớt diện tích mô sẹo)

Hầu như rất ít nghiên cứu sử dụng dòng tế bào gốc riêng biệt, mà đa số
sử dụng nguồn tế bào gốc không chọn lọc từ tủy xương. Trong đó, chứa sẵn
nhiều dòng tế bào chưa biệt hóa như tế bào máu gốc, tế bào nội mạc mạch
non và tế bào trung mô gốc, do khả năng lấy tủy dễ dàng, không cần những
thiết bị đắt tiền, ph
ức tạp để sử dụng trên lâm sàng.
Tế bào gốc tủy xương [4] (bone marrow derived stem cell) rất đa dạng,
có thể phân loại thành hai nhóm lớn (dòng tế bào máu và dòng tế bào trung
mô) dựa vào các chỉ điểm trên bề mặt tế bào như: CD34 hay CD45. Những
chỉ điểm khác trên bề mặt tế bào như: CD117, CD133, Sca-1 và Stro-1 cũng
được áp dụng để phân loại nguồn tế bào này thành các nhóm nhỏ hơn.
Tế bào gốc từ tủy xương r