1
ĐẶT VẤN ĐỀ

“Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa” Dự báo của
các chuyên gia y tế từ những năm 90 của thế kỷ 20 đã và đang trở thành hiện thực.
Ngày 20/12/2006, Hội đồng liên hiệp quốc đã thông qua nghị quyết số 61/225 công
nhận ĐTĐ là căn bệnh mãn tính, suy nhược, tốn kém và là nguy cơ nghiêm trọng
đối với toàn nhân loại. Trong các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa, đái tháo
đường, nhất là đái tháo đường type 2, đã và đang được xem là vấn đề cấp bách của
thời đại. Năm 1995 số người mắc bệnh ĐTĐ trên thế giới ước tính khoảng 110 triệu
người, 10 năm sau, năm 2006, con số này đã là 246 triệu người [2]. Hàng năm nhân
loại đã tiêu tốn hàng tỷ USD chi phí trực tiếp cho bệnh ĐTĐ. Đó là còn chưa kể đến
hàng ngàn USD khác cho nghiên cứu phòng và chữa bệnh. Hiện nay có khoàng 5%
đến 6% người trưởng thành trên thế giới mắc bệnh ĐTĐ, tốc độ trẻ hóa của bệnh
ngày càng nhanh (người bệnh trẻ nhất mới 8,0 tuổi) [2]. Những biến chứng của
bệnh làm tăng thêm “gánh nặng” bệnh tật đối với bệnh ĐTĐ. Cứ 30 giây có 1 người
mắc bệnh ĐTĐ có biến chứng bàn chân phải cắt cụt chi. ĐTĐ là nguyên nhân hàng
đầu gây suy thận và ở các nước phát triển như Đức, Mỹ tỷ lệ này hàng năm tăng từ
30%-40%. Tỷ lệ tử vong do suy thận – đái tháo đường chiếm từ 10% đến 20% [2].
Hàng năm, biến chứng võng mạc ĐTĐ gây mù khoảng 5000 bệnh nhân ở Mỹ và
gây ảnh hưởng đến thị lực khoảng 2,5 triệu người trên thế giới. ĐTĐ còn chiếm
50% các bệnh lý tim mạch [2]. Do đó, đái tháo đường không chỉ là vấn đề riêng của
ngành y tế mà còn là vấn đề của toàn xã hội, đòi hỏi phải được quan tâm nghiên cứu
nhiều hơn nữa.
Hiện đã có rất nhiều các chế phẩm tân dược được sử dụng có hiệu quả để điều
trị ĐTĐ nhưng hầu hết giá thành điều trị còn cao và gây nhiều tác dụng phụ không
mong muốn, đặc biệt là khi sử dụng kéo dài. Trong khi đó, từ rất lâu, nhân dân Việt
Nam và một số nước khác đã sử dụng các thuốc có nguồn gốc thiên nhiên để điều
trị ĐTĐ theo kinh nghiệm dân gian. Tác dụng của các thuốc này có thể không
nhanh và mạnh bằng thuốc tân dược nhưng ít tác dụng phụ, ít độc tính và phù hợp
2

PHẦN I - TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1.1. Định nghĩa
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2002: “Đái tháo đường là một bệnh
mãn tính do thiếu sản xuất insulin của tụy hoặc do tác dụng insulin không hiệu quả
gây ra bởi nguyên nhân mắc phải và/hoặc do di truyền với hậu quả là tăng glucose
máu. Tăng glucose máu hậu quả là gây tổn thương nhiều hệ thống trong cơ thể, đặc
biệt là mạch máu và thần kinh” [8].
Theo hội Đái tháo đường Hoa Kỳ 2004: “Đái tháo đường là một nhóm các
bệnh chuyển hoá đặc trưng bởi tăng glucose máu do khiếm khuyết insulin, khiếm
khuyết hoạt động insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong đái tháo
đường sẽ gây tổn thương, rối loạn chức năng hay suy yếu chức năng của nhiều cơ
quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [8].
1.1.2. Dịch tễ học bệnh ĐTĐ.
Tình hình bệnh ĐTĐ trên thế giới
Theo thông báo của hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF), số người mắc
ĐTĐ trên thế giới đang tăng nhanh chóng: năm 2000 có khoảng 152 triệu người
mắc bệnh ĐTĐ, ước tính đến năm 2010 sẽ có khoảng 23,7 triệu người mắc bệnh
ĐTĐ type 1 và 215,6 triệu người mắc bệnh ĐTĐ type 2 [3].
Theo thống kê mới nhất của Tổ chức Y tế thế giới thì: cứ 10 giây có 1 người
chết vì bệnh ĐTĐ, số người tử vong do bệnh ĐTĐ trung bình trong 1 phút là 6
người, 1 ngày là 8.700 người và 1 năm là 3,2 triệu người [8]. Hiện nay cả thế giới
có khoảng 180 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và con số này có thể tăng gấp đôi đến
năm 2030 [8].
Còn theo ước tính của quỹ ĐTĐ thế giới, năm 2025 sẽ có từ 300-339 triệu người
mắc bệnh ĐTĐ. Các nước phát triển tỷ lệ bệnh nhân mắc ĐTĐ tăng 42%, còn ở các
nước đang phát triển tăng 170%. Trong đó, ĐTĐ type 2 chiếm khoảng 85-90%
tổng số người mắc bệnh ĐTĐ.
5
Đặc trưng bởi sự hiện diện kháng thể kháng GAD65, kháng thể kháng tế bào tiểu
đảo tụy (ICA) hay kháng thể kháng insulin (IAA), kháng thể kháng tyrosin
phosphatase IA-2, IA-2 (85-90% trường hợp). Ở một số người đặc biệt là châu Á
và châu Phi, người ta không tìm thấy được bằng chứng của hiện tượng tự miễn dịch
và được phân loại là “type 1 vô căn”, tốc độ phá hủy tế bào  rất thay đổi, có thể
chậm ở người trưởng thành gây nên ĐTĐ thể LADA (Latent autoimmune diabetes
in adults).
 ĐTĐ thể LADA (theo Diabetes 12.2005): gặp >10% ở người >35 tuổi.
Tên khác của ĐTĐ LADA là: ĐTĐ type 1 tiềm tàng, ĐTĐ phụ thuộc insulin tiến
triển chậm; ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người trẻ (LADA-like); ĐTĐ tự miễn
dịch không cần insulin lúc chẩn đoán, ĐTĐ tự miễn dịch ở người trưởng thành với
suy chậm tế bào (ADASP: autoimmune diabetes with slowly progressive -cell
failure). Có sự hiện diện của ít nhất 1 trong 4 tự kháng thể: ICA, GAD65, IA-2,
IAA.
 ĐTĐ type 1 vô căn.
1.1.3.2. ĐTĐ type 2:
Hay gặp nhất, liên quan đến sự thiếu và kháng insulin. Các tế bào  của đảo tụy
không bị phá hủy. ĐTĐ type 2 thường không được phát hiện trong nhiều năm vì
mức độ tăng glucose máu không trầm trọng, nhiều trường hợp chỉ được phát hiện
tình cờ, thường xảy ra ở người trên 40 tuổi, nhưng đôi khi xảy ra ở trẻ nhỏ có tính
gia đình. Đa số trường hợp có béo phì và béo phì làm trầm trọng thêm tình trạng đề
kháng insulin. Nhiều bệnh nhân không béo phì nhưng lại có sự tích tụ mỡ nhiều ở
vùng bụng. ĐTĐ type 2 hiếm khi nhiễm toan ceton, ngoại trừ khi có stress hoặc
nhiễm trùng. Nồng độ insulin máu bình thường hoặc cao trong trường hợp đề kháng
insulin chiếm ưu thế hoặc nồng độ insulin giảm trong trường hợp có khiếm khuyết
chức năng tiết insulin. Bệnh có yếu tố gia đình rõ [8].
Các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2 là: tuổi lớn, béo phì, ít hoạt động thể lực,
tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tiền sử gia đình bị ĐTĐ, tiền sử bị ĐTĐ thai
nghén và 1 số chủng tộc có nguy cơ cao mắc ĐTĐ (như: các người Hispanic, da

nhất 1 ngày):
7
1. Nồng độ glucose huyết tương tĩnh mạch lúc đói G
0
≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
(đói có nghĩa là không ăn trong vòng 8h).
2. Nồng độ glucose huyết tương tĩnh mạch 2h sau uống 75 gam glucose G
2
≥
200 mg/dl (11.1 mmol/l) khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường
uống.
Giai đoạn trung gian:
 Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG: Impaired Fasting Glucose): khi G
0
≥ 110
mg/dl (6,1 mmol/l) nhưng < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) và G
2
(nếu đo) < 140 mg/dl
(7,8 mmol/l).
 Giảm dung nạp glucose (IGT: Impaired Glucose Tolerance): khi G
2
≥ 140 mg/dl
( 7,8 mmol/l), nhưng < 200mg/dl (11,1 mmol/l) và G
0
< 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
 G
0
< 110 mg/dl (7,0 mmol/l): glucose đói bình thường
 G
0

8
1.1.5. Cận lâm sàng
Các xét nghiệm cận lâm sàng không chỉ có ý nghĩa trong chẩn đoán và điều trị
mà còn có ý nghĩa tiên lượng bệnh trong quá trình điều trị.
1.1.5.1. Glucose huyết tương tĩnh mạch
Nếu nồng độ glucose huyết tương tĩnh mạch ≥ 200 mg/dl là dấu hiệu ĐTĐ.
Đái tháo đường trên động vật thực nghiệm nói chung được chia thành 2 mức
độ, ngưỡng glucose huyết lúc đói từ 180-250 mg/dl (10-13,8 mmol/l) được coi là
biểu hiện ĐTĐ nhẹ, và trên 250 mg/dl (>13,8 mmol/l) được coi là ĐTĐ nặng [32].
1.1.5.2. Insulin máu
Định lượng insulin máu có ý nghĩa lớn không những trong việc chẩn đoán
phân biệt ĐTĐ phụ thuộc hay không phụ thuộc insulin mà cả ở những người béo
phì và những bệnh nhân có u tụy.
Ở người bình thường nồng độ insulin khi đói trong khoảng 20-30 U/ml huyết
tương. Trong thời gian làm nghiệm pháp tăng glucose máu, nồng độ đỉnh là 60
U/ml trong khoảng 30-60 phút. Ở người béo phì nồng độ insulin huyết tương khi
đói > 30 U/ml. Nồng độ đỉnh thường cao hơn người bình thường, nồng độ này
vượt quá 200, đôi khi 300 U/ml. Sau khi giảm cân, trọng lượng trở về bình
thường, nồng độ insulin giảm tới mức bình thường < 70 U/ml. Ở bệnh nhân ĐTĐ
thể béo, nồng độ insulin hoặc cao như người béo phì hoặc gần bình thường [8],
[20].
1.1.5.3. Nồng độ Peptid C
Peptid C là thành phần cầu nối 2 chuỗi A và B của phân tử proinsulin do tụy sản
xuất:
Proinsulin Insulin + Peptid C
Nồng độ peptid C giúp đánh giá nồng độ insulin nội sinh.
1.1.5.4. HbA1c
Hemoglobin (Hb) khi kết hợp với glucose một cách bền vững thì được gọi là
HbA1c. Nồng độ HbA1c tỷ lệ thuận với nồng độ glucose huyết nhưng không bị ảnh
hưởng nhất thời của dao động glucose huyết các ngày khác nhau, không bị ảnh

huyết tốt, với tỷ lệ HbA1c < 7%, kết hợp điều chỉnh rối loạn lipid, protid tốt,
10
trọng lượng ổn định bình thường và tránh nhiễm ceton, tránh tăng biến chứng
thoái hóa, huyết áp, béo phì.
 Tránh tai biến do điều trị (teo mô mỡ, hạ glucose huyết) và giáo dục bệnh
nhân biết bệnh của họ.
1.1.6.1. Điều trị ĐTĐ type 1 [8]:
Điều trị tổng quát và chiến lược điều trị:
 Giáo dục bệnh nhân về bệnh ĐTĐ: giáo dục cho bệnh nhân biết cách dùng
thuốc, điều chỉnh chế độ ăn uống và các tai biến của thuốc nhất là dấu hiệu hạ
glucose huyết để kịp thời xử trí như: dùng đường nhanh hoặc báo cho bác sĩ,
chuyên khoa biết hoặc nhập viện ngay.
 Chế độ ăn uống và vận động: bệnh nhân ĐTĐ type 1 thường là gầy, nên phải
tăng nhu cầu calo hàng ngày. Vận động và tập thể dục vừa phải, đương nhiên phải
phối hợp với insulin. Theo dõi kỹ glucose huyết và cẩn thận liều insulin vì dễ nguy
cơ hạ glucose huyết.
 Điều trị bằng insulin: Insulin do tế bào  đảo Langerhan tiết ra với lượng
thấp và tỷ lệ cao hơn dưới tác nhân kích thích đặc biệt là glucose và một số tác nhân
khác như: đường, một số amino acid, glucagon. Insulin có vai trò quan trọng trong
điều trị ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2 khi các thuốc chống ĐTĐ tổng hợp không còn
hiệu quả. Khi uống insulin bị thuỷ phân ở đường tiêu hóa và mất tác dụng. Dùng
đường tiêm: tiêm bắp hấp thu nhanh hơn tiêm dưới da, khi thật khẩn cấp có thể tiêm
tĩnh mạch, nhưng chỉ có insulin nhanh là có thể tiêm tĩnh mạch, còn các loại trung
gian, chậm, kẽm thì không dùng đường tiêm tĩnh mạch. Gan và thận là 2 cơ quan
chính đào thải insulin ra khỏi vòng tuần hoàn. Với insulin nội sinh, gan là cơ quan
đào thải chính (60%), còn insulin ngoại sinh được đào thải chủ yếu qua thận (60%).
Thời gian bán thải ngắn (3-5 phút) [43]. Các chế phẩm insulin (phụ lục - bảng 1.3).
Các tác dụng không mong muốn của insulin như hạ glucose huyết, dị ứng
insulin, đề kháng insulin, loạn dưỡng mô mỡ tại chỗ tiêm, tăng glucose huyết mâu
thuẫn (hiệu ứng Somogyi: quá liều insulin làm hạ glucose huyết), gây kích thích các

K
+
- ATP của tế bào  tụy, vì vậy làm mất khả năng phân cực của tế bào. Kết quả là
tăng Ca
2+
vào tế bào β tụy làm cho các hạt chứa insulin chuyển động về phía bề mặt
tế bào và làm tăng giải phóng insulin ra khỏi tế bào  tụy. Ngoài ra, sulfonylureas
12
còn ức chế nhẹ sự bài tiết glucagon, làm tăng nồng độ insulin bằng cách làm giảm
thải trừ hormone ở gan. Nó cũng có tác dụng làm tăng số lượng các receptor của
insulin ở các tế bào, đặc biệt là các tế bào mỡ, hồng cầu, bạch cầu đơn nhân, do đó
càng làm tăng thêm tác dụng của insulin [1], [38].
 Nhóm Meglitinides:
Meglitinides là nhóm thuốc mới điều trị ĐTĐ có cơ chế tương tự nhóm
sulfonylureas: kích thích bài tiết insulin thông qua cơ chế làm đóng kênh K
+
- ATP
của tế bào  tụy. Repaglinide là một thuốc đầu tiên của nhóm, là dẫn xuất của acid
benzoic, có cấu trúc hoàn toàn khác với cấu trúc của sulfonylureas và được sử dụng
trên lâm sàng vào năm 1998. Repaglinide hấp thu rất nhanh qua đường tiêu hóa, đạt
được nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1h sau khi uống và duy trì tác dụng
trong khoảng 5-8h. Đào thải chủ yếu ở gan thông qua hệ CYP3A4, thời gian bán
thải khoảng 1h. Do tác dụng nhanh nên thuốc hay được dùng để kiểm soát glucose
huyết sau bữa ăn. Tác dụng không mong muốn chủ yếu của thuốc là hạ glucose
huyết. Nên thận trọng với những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, thận. Có thể
dùng đơn độc hoặc phối hợp với nhóm Biguanides. Do không có S trong phân tử
nên có thể dùng Repaglinide cho bệnh nhân ĐTĐ type 2 dị ứng với S hoặc
Sulfonylureas [1], [38].
 Nhóm Nateglinide:
Nateglinide (Starvix), một dẫn chất của D- phenylalanine, là thuốc chữa ĐTĐ

khác, giảm huyết sắc tố A1C 0,5-0,8% hay gây rối loạn tiêu hóa [1], [34], [38].
 Nhóm Thiazolidinedione: Rosiglitazon, Pioglitation, Ciglitatio
vàTroglitation.
Các thuốc này có tác dụng làm giảm tính kháng insulin, tăng nhạy cảm của
insulin ở mô đích, tăng gia nhập glucose vào tế bào cơ và mô mỡ bằng cách tăng
tổng hợp và hoán đổi vị trí của hệ thống vận chuyển glucose, đồng thời làm tăng
chuyển hóa glucose ở các mô cơ và mô mỡ, do đó được sử dụng trong điều trị ĐTĐ.
Có thể dùng kết hợp với Insulin và các thuốc chống ĐTĐ uống khác.
Thiazolidinedions được ADA duyệt năm 1999, có hiệu quả trung bình, giảm
huyết sắc tố A1C 0,8-1%, thường dùng kết hợp. Tác dụng không mong muốn hay
gặp của thiolidinediones là gây phù nề, có thể tăng nguy cơ suy tim, gây thiếu máu.
14
Trong số 4 thuốc trên thì Troglitation bị hạn chế sử dụng hơn do nghi ngờ có độc
tính trên gan [1], [34], [38].
 Các nhóm thuốc khác
 Chất đồng vận amylin: (Pramlintide) được ADA chấp nhận 2005, là kích thích
tố do tế bào bêta của tuyến tụy tiết ra có tác dụng bổ túc cho insulin. Amylin giảm
co bóp dạ dày, ức chế tiết glucagon do đó giảm sự sản xuất đường của gan, giảm
cảm giác đói, tăng cảm giác no. Pramlintide là chất đồng vận của amylin, tiêm dưới
da, bắt đầu bằng 60 mcg 2 lần mỗi ngày vào bữa ăn ở người đang điều trị bằng
insulin, giảm huyết sắc tố A1C 0.6%. Khi thêm pramlintide, cần giảm 50% liều
insulin rồi điều chỉnh lên. Tác dụng phụ là buồn nôn, hạ đường huyết [2], [33], [34].
 Chất đồng vận GLP-1: Exenatide (Byetta) được ADA chấp nhận năm 2005.
Glucagon Like Peptide-1 kích thích sự tiết insulin từ tụy tạng do tác động của
glucose, giảm co bóp dạ dày, ức chế tiết glucagon và giảm hấp thu thức ăn. GLP-1
có thời gian bán thải ngắn từ 1-2 phút vì bị phân hủy bởi men DDP-IV. Exendin-4
có cấu trúc phân tử gần giống GLP-1 và không bị phân hóa bởi men DDP-IV.
Exenatide là chất tổng hợp của exendin-4, kết hợp với thụ thể của GLP-1, tăng tiết
insulin dưới tác động của glucose, giảm sự bóp của dạ dày, giảm glucagon, giảm
cân. Tác dụng giảm huyết sắc tố A1C 0.6% nhẹ. Exenatide tiêm dưới da 5-10 mcg 2

nghĩa là ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều và sút cân nhanh. Về trị liệu, cổ nhân
thường lấy biện chứng “tam tiêu” làm cơ sở, nghĩa là phân chia thành 3 thể: thượng
tiêu (phần trên cơ thể, gồm tâm và phế), trung tiêu (phần giữa cơ thể, gồm tỳ và vị)
và hạ tiêu (phần dưới của cơ thể, gồm can, thận, tiểu trường, đại trường và bàng
quang).
Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh: Theo cổ nhân, tiêu khát phát sinh chủ yếu do
các nguyên nhân như bẩm thụ tiên thiên bất túc, ẩm thực bất điều (ăn uống bất hợp
lý), tình chí thất điều (yếu tố tâm thần kinh), ngoại cảm lục dâm (yếu tố môi trường,
nhiễm khuẩn), cửu phục đan dược (dùng thuốc bất hợp lý), trường kỳ ẩm tửu,
phòng lao bất điều (tửu sắc và lao lực quá độ) Các nguyên nhân này tác động trực
tiếp hoặc gián tiếp làm rối loạn công năng các tạng phủ, trong đó đặc biệt là ba tạng
tỳ, phế và thận, từ đó mà phát sinh tiêu khát.
16
Nguyên tắc trị liệu: dưỡng âm thanh nhiệt, sinh tân dịch là cơ sở nhưng trên lâm
sàng, hội chứng của bệnh ĐTĐ có khi thiên về khát nhiều, thiên về đói nhiều, tiểu
nhiều nên cách chữa còn tùy theo chứng mà có trọng điểm gia giảm, vì thận là
nguồn gốc của âm dịch và là nơi tàng trữ tinh vi của ngũ cốc nên vẫn lấy bổ thận âm
làm chính [14].
Theo kinh nghiệm dân gian, 1 số thuốc đã được sử dụng để điều trị ĐTĐ như lá
ổi, rễ cây dâm bụt, rễ cây dâu tằm, mướp đắng, thiên hoa phấn, củ mài, hoàng liên
sắc uống; dùng dưa hấu, cà rốt, lê, dưa chuột, bí đao, mướp đắng ép lấy nước
uống hằng ngày; dùng con gián hoặc cương tàm sao vàng tán bột uống.
Theo thống kê của Đặng Thị Phương Nga, trên thế giới có khoảng 198 loài
thuộc 171 chi, 79 họ được nhắc tới hoặc được nghiên cứu chữa ĐTĐ, trong đó các
họ có nhiều loài nhất là: họ Đậu (Fabaceae, 27 loài), họ Bầu bí (Cucurbitaceae, 14
loài), họ Cúc (Asteraceae, 14 loài), họ Sim (Myrtaceae, 7 loài) [11]. Danh mục một
số cây thuốc được nghiên cứu trên thế giới và có tác dụng hạ đường huyết: xem phụ
lục 4- bảng 4.
Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu xác định hoạt chất có tác dụng hạ glucose
huyết được thực hiện như:

dung môi rửa giải là hỗn hợp n-hexan/ethyl acetate theo tỷ lệ tăng dần lượng ethyl
acetate (0-100%), Trần Thị Minh, Nguyễn Thị Hoàng Anh, Vũ Đào Thắng, Trần
Văn Sung đã phân lập và nhận dạng được 3 chất triterpen từ cặn dịch chiết n-hexan
của cành cây Salacia chinensis là: 29-nor-21- H-hopan-3,22-dion; 21-H-hop-
22(29)-en-3,30-diol; và 20(29)-lupen-3,28-diol, có tên là Betulin. Betulin là một
triterpen có mặt trong nhiều loài thực vật thuộc các họ khác nhau. Betulin thể hiện
hoạt tính gây độc tế bào trên 2 dòng Hela và Hep-2 cùng với giá trị IC
50
là 40
g/ml. Betulin cũng thể hiện hoạt tính chống HIV với giá trị IC
50
là 6,1 g/ml. Các
nghiên cứu của Miura còn cho thấy Betulin có tác dụng bảo vệ gan và làm giảm khả
năng gây độc của CdCl
2
ở nồng độ thấp 0,1 g/ml. Cơ chế có thể là do Betulin thúc
đẩy sự tổng hợp các protein có tác dụng bảo vệ các tế bào gan khỏi ảnh hưởng của
CdCl
2
. Đây là lần đầu tiên 3 triterpen khung hopan và lupan được phân lập từ loài
cây này [5].
18
Vài báo cáo từ những nghiên cứu trên động vật miêu tả tác dụng hạ glucose
huyết của loài Salacia, bao gồm: Salacia oblonga (Augusti và cộng sự, 1995;
Krishnakumar và cộng sự, 2000; Matsuura và cộng sự, 2004); Salacia reticulate
(Karunanayake và cộng sự, 1984; Sirasinghe và cộng sự, 1990; Shimoda và cộng
sự, 1998; Kumara và cộng sự, 2005). Salacia prinoides, Salacia chinensis và
Salacia macrosperma (Venkateswartu và cộng sự, 1993). Tác dụng hạ glucose
huyết sâu hơn của chế phẩm thảo dược chứa Salacia cũng đã được báo cáo
(Kajimoto và cộng sự, 2000; Collene và cộng sự, 2005; Heacock và cộng sự, 2005;

chiết rễ Salacia oblonga làm giảm phì đại tim bằng cách giảm tích lũy collagen thừa
và sự rộng của bạch cầu đơn nhân của tim [36].
Ức chế

-glucosidase: Trong test dung nạp surcarose ở người tình nguyện cho
thấy dịch chiết rễ cây Salacia reticulate, Salacia oblonga, Salacia chinensis làm
giảm nhanh chóng glucose huyết ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 sau bữa ăn giàu
carbohydrate [36]. Dịch chiết rễ Salacia oblonga và Mangiferin ức chế hoạt động
của -glucosidase in vitro phụ thuộc nồng độ (Li, 2004). Dịch chiết nước của rễ cây
Salacia reticulate ức chế mạnh hoạt động của -glucosidase và -amylase không
ức chế -glucosidase. Salacinol, kotalanol và kotalagenin 16-acetate cho thấy sự ức
chế sự tăng glucose huyết thanh của chuột dung nạp sucrose và maltose mạnh hơn
Acarbose (Matsuda và cộng sự , 2002) [36].
Ức chế aldose reductase: Aldose redutase một enzyme quan trọng trong con
đường polyol, xúc tác cho sự giảm của aldo-sugar, những aldehyd no và không no
khác. Sự tăng hoạt động của aldose reductase liên quan đến sự tiến triển của các
biến chứng tim mạch và ĐTĐ, nguyên nhân trong sự suy yếu chuyển hóa các chất
cơ bản và chức năng của chúng (Hwang và cộng sự, 2004). Dịch chiết methanol
nước của Salacia chinensis và Salacia reticulata được công nhận là ức chế aldose
reductase (Yoshikawa, 2003). Triterpenoid và diterpenoid phân lập từ dịch chiết
phân đoạn trong ethyl acetate của Salacia cho thấy hoạt động ức chế aldose
reductase chuột, trong khi đó thành phần tan trong nước ít tác dụng hơn (Matsuda
và cộng sự, 1999) [36]. Dịch chiết cuống của S.reticulata cho thấy hoạt động ức chế
aldose reductase, trong khi đó Mangiferin có khả năng ức chế mạnh nhất
(Yoshikawa, 2001) [36].
Ức chế Lipase tụy: Lipase tụy là enzyme quan trọng nhất cho sự tiêu hóa chất
béo. Dịch chiết rễ S.oblonga đã được báo cáo là có thể ức chế sự tăng glyceride
20
huyết tương sau khi nạp dầu Oliu vào chuột ĐTĐ béo phì Zucker, trong khi đó
không có tác dụng trên triglyceride huyết tương của chuột nhịn ăn (Huang và cộng

và áp dụng, các mô hình này đều làm tăng glucose huyết nhờ một trong các cơ chế
sau:
- Đưa glucose từ bên ngoài vào cơ thể
- Tăng lượng glucose nội sinh bằng cách: Giảm sử dụng glucose ở tổ chức và
ngoại vi, tăng phân hủy glycogen thành glucose ở gan.
- Gây tổn thương hoặc phá hủy cơ quan bài tiết insulin
1.3.1. Gây tăng glucose huyết bằng glucose ngoại sinh
Việc đưa glucose từ bên ngoài vào cơ thể với liều thích hợp là phương pháp
đơn giản và an toàn nhằm gây tăng glucose huyết. Nghiệm pháp tăng glucose huyết
là một xét nghiệm kinh điển và được sử dụng nhiều trong chẩn đoán ĐTĐ ở người.
Dựa vào nồng độ glucose huyết sau 2h uống 75 gam glucose (hoặc 85 gam
saccharose), có thể chẩn đoán được bệnh nhân bị ĐTĐ hay ở tình trạng rối loạn
dung nạp glucose.
Với thí nghiệm trên động vật, glucose được đưa vào cơ thể theo đường uống
hoặc đường tĩnh mạch. Mức tăng glucose huyết phụ thuộc vào liều lượng glucose.
Theo kết quả nghiên cứu của ThS. Phùng Thanh Hương, mức liều hợp lý nhất để
gây tăng glucose huyết trên chuột cống trắng là 3g/kg thể trọng. Với liều này có thể
gây tăng mức glucose huyết vừa phải và không kéo dài, thích hợp cho các thử
nghiệm sàng lọc tác dụng điều trị của thuốc điều trị ĐTĐ [10].
1.3.2. Gây tăng glucose huyết bằng một số hormone
1.3.2.1. Hormon tăng trưởng (tuyến yên)
Cotes và cộng sự (1949) đã mô tả khả năng gây ĐTĐ của hormone tăng
trưởng của tuyến tiền yên. Cho trên chó và mèo trưởng thành, uống nhắc lại
hormone tăng trưởng sẽ gây ra tình trạng ĐTĐ nặng với tất cả các triệu chứng của
bệnh bao gồm ceton niệu và ceton máu. Trên chuột ở bất kỳ độ tuổi nào, khi làm thí
nghiệm tương tự đều không bị ĐTĐ nhưng lớn nhanh hơn và đặc biệt đáng chú ý
nhất là phì đại tiểu đảo tụy [27]. Cơ chế làm giảm sử dụng glucose cho mục đích
sinh năng lượng, giảm dự trữ glycogen, giảm vận chuyển glucose vào tế bào và
giảm bài tiết insulin ở tụy.
22

nhau và đưa ra mức liều hợp lý nhất được sử dụng là 0,5 mg/kg [10]. Năm 2000,
Nguyễn Ngọc Xuân, Đào Văn Phan, Nguyễn Duy Thuần đã dùng adrenalin tiêm
màng bụng với liều 0,6 mg/kg đều gây ĐTĐ rõ ở các lô chuột thí nghiệm [22].
1.3.3. Gây tăng glucose huyết bằng Alloxan
23
Năm 1943, Dunn Sheehan và Letchie trong khi nghiên cứu độc tính của alloxan
trên thận lần đầu tiên đã phát hiện ra tác dụng gây ĐTĐ của alloxan. Và kể từ đó
alloxan được sử dụng rộng rãi để gây ĐTĐ thực nghiệm trong các nghiên cứu về
thuốc điều trị ĐTĐ và được thực hiện trên nhiều loài khác nhau như: chó, chuột, thỏ
và nhiều loài khác. Liều dùng để gây ĐTĐ trên động vật thực nghiệm tùy thuộc vào
từng loài và từng nghiên cứu. Ở hầu hết các loài sau khi dùng thuốc đều có biểu
hiện đầu tiên là giảm glucose huyết, có lẽ do insulin giải phóng nhiều từ tiểu đảo
tụy khi tiểu đảo tụy tổn thương mất dịch, tiếp sau đó là giai đoạn tăng glucose huyết
ổn định và kéo dài [28]. Truyền tĩnh mạch vành tai thỏ, cân nặng 2,0 đến 3,5 kg với
liều 150mg/kg alloxan monohydrate (5,0 g/100ml, pH 4,5) trong 10 phút, kết quả
thu được là 70% thỏ thí nghiệm xuất hiện glucose huyết tăng cao và đường niệu. Số
thỏ còn lại hoặc là chết hoặc là chỉ tăng glucose huyết tạm thời [27].
Chuột cống Wistar hoặc Sprague- Dawley trọng lượng 150-200 g được tiêm
dưới da với liều 100-170 mg/kg alloxan để gây ĐTĐ (Blum và Schmid 1954;
Katsumata 1990, 1993). Chó Đực dòng Beagle nặng 15-20 kg được tiêm tĩnh mạch
alloxan với liều 60 mg/kg để gây ĐTĐ [26]. Chuột đực dòng Sprague-Dawley 2,4
hoặc 6 ngày tuổi được tiêm màng bụng alloxan monohydrate sau 16 giờ nhịn ăn với
liều 200mg/kg, hầu hết các triệu chứng của bệnh ĐTĐ đều xảy ra vào ngày thứ 6
sau khi tiêm [26].
Alloxan là một hợp chất pyrimidin triketon có cấu trúc tương tự glucose và acid
uric, tích lũy, gây độc trực tiếp và chọn lọc trên tế bào  của tiểu đảo tụy thông qua
hệ thống vận chuyển glucose GLUT2. Bên trong tế bào xảy ra quá trình tương tác
giữa alloxan và các nhóm SH nội bào, đặc biệt là glutathione, sinh ra sản phẩm là
acid dialuric có khả năng tự oxi hóa. Quá trình tự oxi hóa của chất này đã sản sinh
ra các gốc superoxid: hydrogen peroxide và gốc hydroxyl. Gốc hydroxyl là tác nhân

khoa học áp dụng rộng rãi khi sử dụng các mức liều STZ khác nhau hoặc sử dụng
kết hợp với các chất có tác dụng bảo vệ tế bào  như Nicotinamid. Nicotinamid có
khả năng bảo vệ tế bào  chống lại các độc tính của các chất độc như alloxan và
STZ, và nó còn có tác dụng ngăn sự xuất hiện ĐTĐ trên chuột NOD (chuột ĐTĐ
thể không béo phì) [38]. Chang KC và cộng sự đã gây ĐTĐ type 2 trên chuột đực
25
dòng Wistar bằng cách cho chuột uống 150mg/kg nicotinamid 30 phút trước khi
tiêm tĩnh mạch STZ với liều 50mg/kg [39].
Trong luận án tiến sĩ của P.Murugan (người Ấn Độ), ông đã gây mô hình ĐTĐ
type 2 trên chuột bằng cách sử dụng kết hợp STZ và nicotinamid nhưng mức liều
khác với Chang KC đã làm: STZ được pha trong hệ đệm pH 4,5 và nicotinamid
được pha trong nước muối sinh lý. chuột để đói qua đêm được cho uống
nicotinamid liều 110 mg/kg, 15 phút sau tiêm màng bụng STZ với liều 65 mg/kg.
Sau 72h tiến hành đo nồng độ glucose huyết, những con có nồng độ glucose huyết
cao hơn 250 mg/dl được chọn nghiên cứu tiếp [29].
Khi sử dụng liều đơn STZ 100 mg/kg cho chuột cống 2 ngày tuổi cũng gây ra
ĐTĐ type 2 trên chuột. Sau đó 10-12 tuần, chuột có trọng lượng >150g sẽ được
đem đo đường huyết và lựa chọn [30].
Wang HJ và các cộng sự (Trung Quốc) đã gây ra một mô hình ĐTĐ type 2 bằng
cách dùng STZ liều thấp (30mg/kg) kết hợp cung cấp nhiều năng lượng để gây
ĐTĐ type 2 thông qua sự thay đổi mối quan hệ giữa hệ gen nhạy cảm với các chyển
hóa trên gan, cơ và mô mỡ [31].
Cơ chế gây ĐTĐ của STZ cũng giống như alloxan, STZ là một chất độc có cấu
trúc gần giống glucose và gây độc chọn lọc lên tế bào  tiểu đảo tụy thông qua
protein vận chuyển glucose là GLUT2. Sau khi xâm nhập vào tế bào, STZ sẽ tách
thành 2 thành phần là glucose và methylnitrosourea. Methylnitrosourea là tác nhân
alkyl hóa mạnh gây biến đổi cấu trúc phân tử và bẻ gãy sợi AND, ức chế sự sao
chép AND do đó cũng ức chế sự nhân lên của tế bào , cuối cùng phá hủy tế bào 
gây ra tình trạng ĐTĐ phụ thuộc insulin [35].
1.3.5. Một số phương pháp gây tăng glucose huyết khác