ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di
truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của
hemoglobin.
Thalassemia là bệnh di truyền có tần suất cao nhất ở loài người.
Ước tính đến năm 2004, thế giới có trên 300 triệu người mang gen này và
phân bố rất rộng rãi ở bờ Tây Châu Phi, Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông
Nam Á, Tỷ lệ người mắc bệnh β Thalasemia chiếm 4% dân số thế giới [
5].
Ở Việt Nam, Thalassemia phân bố khắp các tỉnh và dân tộc trong cả
nước, đặc biệt là các dân tộc ít người ở các tỉnh miền núi. Tỷ lệ mang gen
bệnh β Thalasemia 5 - 25%: Mông (25%), Catu (14%), Tày (11%), Pako
(8.3%) [
10]. β Thalasemia là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% các
trường hợp thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam [8].
Bên cạnh Thalassemia lưu hành cao, các nước Đông Nam Á và Việt
Nam còn có tỷ lệ lưu hành bệnh HbE cao. Chính sự đồng thời lưu hành cao
này đã tạo ra nhiều thể bệnh nặng ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt
Nam nói riêng. Nghiên cứu gần đây của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2004)
HbH chiếm 4,3%, HbE/β Thalassemia chiếm 25,7% và β Thalassemia chiếm
60% [
16], Theo Phạm Thị Thuận (2008) có 56,7% HbE/beta Thalassemia,
29,6% beta Thalassemia thể nặng và 14,7% bệnh HbH đến truyền máu ngoại
trú thường xuyên tại viện Nhi trung ương từ tháng 11/2007-10 /2008 [
17].
Hàng năm, theo thống kê tại bệnh viện trẻ em Hải Phòng có khoảng 100
bệnh nhi bị bệnh về máu đến khám bệnh trong đó khoảng 1/3 cháu bị bệnh về
hemoglobin chiếm chủ yếu là bệnh Thalassemia. Bệnh viện Trẻ em Hải
Phòng đã có những nỗ lực nhất định về chẩn đoán sớm và điều trị bệnh
Thalassemia nhưng hiệu quả điều trị còn chưa cao, việc điều trị còn gặp nhiều

TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh của Thalassemia.
Beta Thalassemia được phát hiện tương đối sớm, ngay từ năm 1910 bởi
Jame Henrick và năm 1925 bởi Lee và Cooley. Những biểu hiện lâm sàng
được coi như những chứng cớ phát hiện đầu tiên của bệnh, hai ông đã miêu tả
5 trẻ bị thiếu máu, kèm theo có lách to và gan to giống như bệnh mà Von
Jaksch mô tả năm 1989. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp
khác, ngoài triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc
tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp
beta-thalassemia mô tả đầu tiên, sau này được gọi là thiếu máu Cooley [
26].
Tiếp nối những phát hiện lâm sàng đầu tiên của Cooley, rất nhiều
nghiên cứu về lâm sàng đươc công bố, nhất là nghiên cứu ở Italia của Rietti
(1925), Greppi (1928), Michcheli (1935), Wintrobe và cộng tác viên
(1940)…Năm 1936 Whipple và Bradford đã đề nghị từ “thalassemia” để gọi
bệnh mà Cooley mô tả.
Năm 1944 Valentine và Neel phân tích về di truyền gia đình đã đề nghị
từ “major” và “minor” cho hai thể “nặng” và “nhẹ” của thalassemia. Vecchio
(1948) đã chứng minh có tăng hemoglobin F trong bệnh thalassemia. Năm
1955 Stugerol và cộng tác viên đã mô tả thể thalassemia trung gian giữa thể
nặng và nhẹ trên lâm sàng. Cho tới nay các tác giả đều thống nhất có 3 thể
lâm sàng của beta-thalassemia, đó là thể nặng (major), thể nhẹ (minor), và thể
trung gian (intermedia) [47].
Trong khi bệnh beta-thalassemia được phát hiện tương đối sớm, thì
bệnh α Thalassemia được phát hiện chậm hơn nhiều. Năm 1954 Minich và
cộng sự đã có bước nghiên cứu đầu tiên về α Thalassemia. Đó là một bệnh
thiếu máu ở người Thái Lan với một đặc điểm là có nhiều thể vùi trong hồng 4

các thể nặng của Thalassemia. Các nước trong khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ
mắc bệnh thay đổi từ 3 đến 10% [9].
Theo ước tính cua WHO (1981) Châu Á có khoảng 60,231,000 người
mang gen beta Thalassemia, Châu Âu là 4,800,000 người, còn ở Bắc Phi
khoảng 2,577,000 người [44].

Biểu đồ 1.1 Phân bố bệnh HbE và β thalassemia ở Đông Nam Á.
6

Bảng 1.1. Uớc tính số người mang gen bệnh trên thế giới của WHO (1981)
Khu vực HbS
(10
HbE
(10
Cộng
α-thal
(10
β-thal
(10
6 6
)
6
)
6

là 10.67% [
20]. Theo Bùi Văn Viên (2000), tần suất người mang gen bệnh β
Thalassemia ở dân tộc Mường - Hoà Bình là 20,6% [20].
Song song với tỷ lệ lưu hành cao của beta thalassemia sự lưu hành
HbE cũng cao ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh: bệnh HbE gặp nhiều ở
dân tộc miền Trung và Nam: Êđê 41%, Khơme 36,8%; Stieng 55,9% [10],
Dương Bá Trực và cộng sự (2009) thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở nhóm người dân
tộc Mường - Hoà Bình là 11,65% [
20]. Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE
ở người Mường - Hòa Bình (2001) là 12,3% [21]. Qua khảo sát 124 người
dân tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng và cộng sự (2001) nhận thấy tỷ lệ lưu
hành bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành HbE là 34% [4]. 7
Vì sự lưu hành đồng thời cao của gen β thalassemia và HbE nên đã tạo
ra nhiều thể lâm sàng nặng. Theo Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2002) khi nghiên
cứu 84 bệnh nhân Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng I nhóm nghiên cứu đã
chỉ ra β Thalassemia/HbE chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4%
[
15]. Nghiên cứu gần đây nhất của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2005) HbH
chiếm 4,3%; β Thalassemia/HbE: 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [
16].
Sự phân bố α Thalasemia cũng phổ biến ở khu vực Đông Nam Á. Tần
suất gen bệnh này cao nhất ở vùng Đông Nam Á như Lào, Thái Lan, Miến
Điện, dao động từ 10-30 % dân số [
3]. Do điều kiện khó khăn và kỹ thuật nên
không có nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành người mang gen α Thalassemia ở Việt
Nam. Tuy nhiên, theo Dương Bá Trực khi nghiên cứu máu cuống rốn ở trẻ sơ
sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh sống ở Hà Nội gồm 2 thể bệnh

do giảm mRNA đối với chuỗi β globin. Mỗi loại chuỗi globin, alpha, beta,
delta, gamma đều được kiểm soát bằng một gen cấu trúc. Kết quả nghiên cứu
hồng cầu lưới ở người bình thường cho thấy sự tổng hợp chuỗi α và β globin
theo một tỷ lệ cân xứng 1: 1. Heywood cùng cộng sự, Weathrall cùng cộng sự
(1965), Gilbert và cộng sự (1970) đều thấy giảm chuỗi β trong β thalassemia.
Ở thể β thalassemia đồng hợp tử, HbA1 không có hoặc giảm trên điện di và
sắc kí là do hậu quả của việc giảm tổng hợp chuỗi β globin này.
Do chuỗi β globin tổng hợp kém nên thừa nhiều chuỗi α, ảnh hưởng mạnh
đến đời sống hồng cầu, gây thiếu máu tan máu trên lâm sàng. Trong nghiên cứu
của Kan và Nathan (1968) cho thấy sự giảm tổng hợp chuỗi β globin β
thalassemia bị thiếu hụt ngay từ tuổi sơ sinh. Đây là cơ sở cho việc nghiên cứu,
chẩn đoán sớm bệnh β thalassemia ngay từ thời kì bào thai trước đây. 9
Sự thiếu hụt này chủ yếu do đột biến điểm, rất ít khi do đứt đoạn gen β
globin, làm cho gen điều hòa không hoạt động, do sai sót trong cắt đoạn và
vận chuyển RNA thông tin ra khỏi nhân, hoặc do RNA thông tin không được
giải mã, kết quả cuối cùng là giảm tổng hợp chuỗi β globin. Nghiên cứu gần
đây nhất của Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2008) [5] khi áp dụng kĩ thuật
ARM - PCR trong chẩn đoán trước và sau sinh tại bệnh viện Nhi trung ương
cho thấy kết quả trong bảng sau:
Bảng 1.2. Tên đột biến trên gen Hb
Tên đột
biến
CD17 CD41
/42
-28M IVS1-1 IVS1-5 CD71/
72
IVS20

globin (β
o
-thal).
+ Những đột biến tạo ra chuỗi β-globin không bền vững.
Bệnh β Thalasemia được chẩn đoán xác định dựa vào đặc điểm lâm sàng và
các xét nghiệm huyết học. Tuy nhiên, các xét nghiệm di truyền phân tử xác
định các đột biến trên gen Hb là điều kiện thiết yếu để thực hiện chẩn đoán
trước sinh bệnh β thalassemia hiện nay [19].

Biểu đồ 1.2. Vùng đột biến gen Hb. 11
Khác với gen β-globin, đột biến gen α-globin chủ yếu là đột biến đứt đoạn.
Đột biến gen α-globin nằm trên cánh ngắn NST 16 (16p13.3) [3]. Thường
trên mỗi nhiễm sắc thể 16 có 2 gen α, đứt một gen α trên nhiễm sắc thể 16
thường gặp ở người da đen, còn người Đông Nam Á thường đứt 2 gen α trên
nhiễm sắc thể 16.

HS- 40 Biểu đồ 1.4 NST 16 ( 50 KB)

Cho đến nay có khoảng hơn 35 loại đột biến đã được phát hiện trên vùng gen
α-globin trong đó có hơn 20 loại mất đoạn lớn ( mất đoạn 2 gen ) và 15 đột
biến mất đoạn nhỏ và đột biến điểm ( mất đoạn 1 gen ).

2
β
2
HbA2 Thai nhi gần đẻ, Hb ở người bình thường
α
2
δ
2
HbF Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi
α
2
γ
2
Hb Gower 1 Phôi thai 2-3 tuần, có trong 2 tháng đầu
của thai
ε
2
ζ
2
Hb Gower 2 Xuất hiện và có cùng Hb Gower 1
α
2
ε
2
Hb Porland Phôi thai 2-3 tuần
ζ
2
γ
2


lâm sàng.

14
Hiện tượng thứ hai: mất cân bằng giữa hai loại chuỗi globin.
Hiện tượng này là hậu quả thứ hai của việc thiếu hụt một loại chuỗi
globin nào đó. Việc thiếu hụt một loại chuỗi globin sẽ gây ra dư thừa tương
đối loại kia [
35].
Trong β thalassemia do thiếu hụt chuỗi β gây ra dư thừa chuỗi alpha.
Trong alpha Thalassemia do thiếu chuỗi alpha gây ra dư thừa các chuỗi
gamma, beta, delta [49].
Do tính chất lý hóa của các chuỗi alpha và không alpha khác nhau nên
những rối loạn do các chuỗi thừa dư gây ra cũng khác nhau. Các chuỗi alpha
thừa dư sẽ tạo thành những hạt tủa xuống màng hồng cầu, nguyên sinh chất
của các hồng cầu trưởng thành và hồng cầu non trong tủy.
Đối với các hồng cầu ở máu ngoại vi các tủa này làm cho màng hồng cầu
mất độ mềm dẻo, hồng cầu trở thành một tế bào cứng đờ nên khó vượt qua
các “màng lọc” ở lách. Mặt khác các hạt tủa này ở màng hồng cầu làm cho
màng này tăng diện tích tiếp xúc và dễ bị các tác nhân oxy hóa, phá hủy màng
hồng cầu. Các hạt tủa này còn làm cho tính thấm màng hồng cầu thay đổi gây
nên mất kali ở bên trong tế bào ra ngoài huyết tương. Những tác hại của các
hạt tủa như trên làm cho các hồng cầu có các hạt do các chuỗi dư thừa này bị
vỡ sớm gây nên hiện tượng tan máu.
Còn ở trong tủy xương, các hạt tủa trên gắn lên nguyên sinh chất, màng
của các hồng cầu non, làm cho các hồng non này bị chết trước khi trưởng
thành. Điều này làm tăng sinh mạnh các hồng cầu non trong tủy, gây lên các
biến dạng xương, tăng hấp thu sắt gây ra nhiễm sắt cho cơ thể. Hiện tượng
Rối loạn chuyển
hóa HEM
Thiếu hụt một
loại chuỗi globin
Giảm tổng hợp
lượng Hb
Dư thừa một
loại chuỗi kia
Hạt tủa

Hồng cầu
ngoại vi
Sinh hồn

vậy Ferrtin huyết thanh là xét nghiệm chỉ điểm để đánh giá tình trạng thừa sắt
[
27].
Biểu hiện lâm sàng của hiện tượng nhiễm sắt ở bệnh nhân Thalassemia
thường biểu hiện bởi dấu hiệu nhiễm sắc tố ở da và niêm mạc, da bệnh nhi
sạm và lợi thâm. Nhiễm sắt làm tim to. rối loạn dẫn truyền cơ tim, bệnh nhân
có thể chết vì suy tim loạn nhịp, gan to, chức năng gan rối loạn, đái đường
phụ thuộc insulin, chậm lớn do nhiễm sắt ở tuyến giáp, thượng thận, tuyến
yên và sinh dục.
Về phương diện điều trị, trước những năm 60 của thế kỷ 20, thì phương
pháp duy nhất để giảm bớt lượng sắt thừa trong cơ thể là trích máu tĩnh mạch.
Đến đầu những năm 70, Desferoxamine được áp dụng lâm sàng đã đặt một
mốc quan trọng trong việc điều trị quá tải sắt [27]. Từ đó đến nay đã nghiên
cứu được nhiều loại thuốc mới có tính năng vượt trội hơn Desferoxamine.
trong đó có Deferiprone (1984) và ICL 670 (deferasirox) (2004) [25]. Chelat 18
hóa là tên của phương pháp điều trị này với cơ chế chung các chất chelat trên
là các phân tử có các vị trí gắn kim loại, cho phép tạo phức hợp chặt chẽ với
sắt tự do. Phức hợp này sau đó được bài tiết ra khỏi cơ thể.
Trong nghiên cứu về sự tuân thủ điều trị thải sắt của bệnh nhân
Thalassemia, Gabutti và các cộng sự đã chỉ ra rằng 95% số bệnh nhân tuân
thủ điều trị còn sống đến 30 tuổi trong khi đó chỉ có 12% số bệnh nhân không
tuân thủ điều trị sống được đến tuổi này [
31].
1.2.4. Biến dạng xương trong Thalassemia
Các thay đổi về xương trong bệnh lý Thalassemia rất đặc trưng, biểu
hiện quá trình cơ thể phản ứng với sự thiếu máu nặng nề, kéo dài [
25]. Các

delta mà gọi là alpha-thalassemia, beta-thalassemia, delta-beta-thalassemia
[
42].
* α-thalassemia:
Gồm các thể:
- α thalassemia thể ẩn hay dị hợp tử α-thalassemia 2: mất 1 trong 4 gen
alpha, không có biểu hiện lâm sàng và huyết học.
- α thalassemia thể nhẹ hay dị hợp tử α-thalassemia 1: mất 2 trong 4 gen
alpha, biểu hiện lâm sàng và huyết học nhẹ hoặc rất nhẹ.
- Bệnh HbH hay còn gọi thể dị hợp tử kép α-thalassemia 1/α-thalassemia
2: mất 3 trong 4 gen alpha biểu hiện lâm sàng và huyết học như một
thalassemia trung gian.
- Bệnh Hb Bart′s, thể phù bào thai, hay còn gọi thể đồng hợp tử α-
thalasemia1/α-thalassemia 1: mất cả 4 gen alpha, biểu hiện bệnh này rất nặng,
thường gây tử vong ngay từ thời kỳ thai nhi hoặc sau đẻ.
* Beta-thalassemia:
- β-thalassemia thể ẩn (Thalasemia minima): còn gọi là thể Silvestroni-
Bianco do gen beta Thalassemia ẩn. 20
- β-thalassemia thể nhẹ hay thể dị hợp tử (Thalassemia minor): Là thể dị
hợp tử, còn gọi là bệnh Rietti –Greppi –Micheli.
o
+ Dị hợp tử β
-thalassemia
+
+ Dị hợp tử β -thalassemia
- β-thalassemia thể nặng hay bệnh Cooley hay β-thalassemia đồng hợp
tử (Thalassemia major):


21
+ Thiếu máu ngày càng nặng
+ Vàng da nhẹ hay không rõ
+ Lách to
+ Biến dạng xương nếu tan máu lâu ngày, đặc biệt xương sọ
+ Chậm phát triển thể chất
+ Nhiễm sắt: Bệnh thường có gan to, suy gan, tim to, suy tim
- Các chỉ số hồng cầu cho thấy thiếu máu nặng, Hb < 6g/dl, hồng cầu
nhỏ, nhược sắc và biến dạng nặng nề với nhiều hồng cầu to nhỏ không đều,
nhiều hồng cầu hình nhẫn, hình bia, hình giọt nước, hồng cầu mảnh…
- Thay đổi thành phần Hb trên điện di là đặc hiệu cho chẩn đoán β-
thalassemia thể nặng:
+ HbF tăng.
+ HbA
1
giảm nặng hay không còn.
+ HbA
2
tăng.
* β-thalassemia thể trung gian
+
- Về di truyền phân tử thể này được thừa hưởng hai đột biến β
nhẹ hay
có sự phối hợp với alpha-thalassemia.
- Lâm sàng: bệnh nhân có thiếu máu mức độ vừa hoặc nhẹ mà vẫn không
phải truyền máu. Lách to và vàng da ở mức độ nhẹ, các biểu hiện biến dạng
xương và chậm phát triển thể chất rất ít. Biểu hiện nhiễm sắt muộn.
- Thiếu máu mức độ vừa. Biến đổi hồng cầu như thể nặng.
- Thành phần Hb trên điện di thấy:

Chỉ định truyền máu cho bệnh nhi thalassemia khi bệnh nhi có bằng
chứng rõ ràng về kết quả điện di hemoglobin máu ở thể nặng và thể trung
gian kết hợp với nồng độ hemoglobin máu và biểu hiện lâm sàng [28]. Có
chẩn đoán chắc chắn và Hb < 7 g/dl qua hai lần xét nghiệm cách hai tuần hay
khi Hb > 7 g/dl, hay khi: biến dạng mặt, chậm lớn, thấp cân, gãy xương hay
tạo máu ngoài tuỷ. Theo TIF khối hồng cầu được chỉ định tốt nhất cho bệnh
nhi. 23
Liều lượng truyền máu phụ thuộc vào tuổi, cân nặng, tình trạng sức
khỏe (có hay không dấu hiệu suy tim) và mức độ mong muốn nâng của
hemoglobin sau truyền, thông thường theo TIF liều khuyến cáo được sử dụng
là 10 - 15 ml/kg khối hồng cầu trong vòng 3 - 4 giờ và 2 - 5 tuần truyền một
lần. Với những bệnh nhi chưa cắt lách lượng máu truyền có thể xấp xỉ
180ml/kg/năm, trong khi bệnh nhi đã cắt lách là 133ml/kg/năm. Với những
bệnh nhi có tình trạng suy tim 2 - 5 ml/kg/giờ.
Cũng theo khuyến cáo của TIF, nên duy trì nồng độ hemoglobin của
bệnh nhi trước truyền máu từ 9 - 10,5g/dl và sau truyền không được quá
15g/dl. Truyền máu như vậy nhằm mục đích để trẻ phát triển bình thường,
hạn chế tăng hấp thu sắt ở ruột, không có tạo máu ngoài tủy, hạn chế lách to
và ức chế tăng sinh hồng cầu trong tủy xương.
Bảng 3.1. Mức Hb cần nâng theo Hematocrit của hồng cầu người cho

Hematocrit của hồng cầu người cho Lượng Hb
cần nâng
50% 60% 75% 80%
1 g/dl
4,2 ml/kg 3,5 ml/kg 2,8 ml/kg 2,6 ml/kg
2 g/dl

40 mg /kg cân nặng/24 giờ. DFO thải sắt hiệu quả ở gan hơn.
Deferiprone (1.2 dimethyl-3hydroypyrid-4-one. L1) là thuốc thải sắt
dược dùng đầu tiên năm 1995 tại Ấn Độ và được dùng phổ biến tại Châu Âu
vào những năm 2000. Thuốc dùng đường uống được sử dụng cho những bệnh
nhi có hiệu quả thấp với DFO. Thuốc được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ
tối đa sau 45 đến 60 phút và được thải trừ hoàn toàn qua thận. Điều trị bằng
L1 với liều 75mg/kg /24 giờ chia làm 3 lần, mỗi lần cách nhau 8 giờ sẽ làm
tăng hiệu quả điều trị của thuốc. Theo Herhko, Deferipron thải sắt hiệu quả ở
tim hơn dù nó chỉ có 2 vị trí gắn sắt. Có thể kết hợp hai loại: DFO và Kelfer
làm tăng hiệu quả thải sắt.
ICL 670 (deferasirox) là thuốc thải sắt được sản xuất bởi Novartis.
Thuốc dùng qua đường uống với liều 20-40mg/kg/24 giờ sẽ giảm đuợc lượng
sắt ứ đọng trong gan tương đương với việc dùng DFO 40mg/kg/24 giờ. 25
Ưu điểm của ICL 670 là chỉ uống một lần duy nhất trong ngày với liều
trên, tuy nhiên đây là loại thuốc rất đắt tiền nên chưa được sử dụng ở Việt
Nam.
1.4.3 Cắt lách
Chỉ định cắt lách [
7]:
- Nhu cầu truyền máu hàng năm tăng > 1,5 lần
(trên 300mg/kg/năm)
- Lách quá to gây đau hạ sườn trái chèn ép dạ dầy, có nguy cơ vỡ lách
- Cường lách gây giảm bạch cầu hạt hay giảm tiểu cầu
Ngoài ra bệnh nhi phải tuân thủ nghiêm ngặt theo tiêu chuẩn cắt lách chung.
- Trẻ lớn hơn 5 tuổi
- Tiêm phòng và liệu pháp kháng sinh sau cắt lách
Nguy cơ sau cắt lách là dễ nhiễm khuẩn nặng do phế cầu, Hemophilus