Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế
Trờng đại học y H Nội
[\

Nguyễn Thị Hồng
NGHIÊN CứU GIá TRị CủA test Bộ BA (AFP, hCG, uE )
3
TRONG SNG LọC MộT Số Dị TậT BẩM SINH CủA
THAI NHI TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG

luận văn thạc sỹ y học
luận văn thạc sỹ y học Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. Lấ ANH TUN Hà Nội - 2009
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn ngoài sự nỗ
lực của bản thân, tôi còn được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh
chị, các bạn đồng nghiệp, những người thân trong gia đình và các cơ quan có
liên quan.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
- Đảng uỷ, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Phụ sản
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu.
- Đảng uỷ, Ban giám đốc, Trung tâm chẩn đoán trước sinh Bệnh viện
Phụ Sản Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá
trình học tập và nghiên cứu tại Bệnh viện.
- Đảng uỷ, Ban giám hiệu, Bộ môn Phụ Sản Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi được học tập và bồi dưỡng chuyên môn
sau đại học.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS.BS. Lê Anh Tuấn - Phó giám đốc Bệnh viện - Giám đốc Trung tâm
chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương. Người thầy đã tận tâm
hướng dẫn, giúp đỡ và cho tôi nhiều kiến thức quý báu trong suốt quá trình


Tác giả
Nguyễn Thị Hồng

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1 . Khái niệm và tình hình dị tât bẩm sinh 3
1.1.1. Khái niệm về dị tật bẩm sinh. 3
1.1.2. Tình hình dị tật dị tật bẩm sinh 3
1.2 . Nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh ở người 4
1.2.1. Nguyên nhân di truyền 4
1.2.2. Nguyên nhân do môi trường 7
1.2.3. Nguyên nhân do bất thường ở cơ thể bố mẹ 7
1.3. Thời gian có khả năng phát sinh dị tật 7
1.3.1. Thời kỳ tạo giao tử 8
1.3.2. Thời kỳ tiền phôi 8
1.3.3. Thời kỳ phôi 8
1.3.4. Thời kỳ thai 9
1.4. Các phương pháp sàng lọc và chẩn ñoán trước sinh 9
1.4.1. Test sàng lọc trước sinh 9
1.4.2. Siêu âm thai 18
1.4.3. Kết hợp siêu âm và test sàng lọc chẩn ñoán bất thường NST 20
1.4.4. Các phương pháp chẩn ñoán xác ñịnh thai bất thường di truyền 21
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu 25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 25

3.4.4. Tai biến của chọc hút nước ối 40
3.5. Đánh giá giá trị của sàng lọc với kết quả NST tế bào ối 41

3.5.1. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai hội chứng Down 41
3.5.2. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc hội chứng Down theo tuổi mẹ 42
3.5.3. Giá trị của kết hợp nguy cơ HC Down theo test bộ ba và nguy cơ
HC Down theo tuổi mẹ trong sàng lọc thai HC Down 43
3.5.4. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai hội chứng Edwards 44
3.5.5. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai bất thường NST 45
3.5.6. Giá trị của sàng lọc bằng siêu âm với thai HC Down 46
3.5.7. Giá trị của sàng lọc bằng siêu âm với thai bất thường NST 47
3.5.8. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai hội
chứng Down 48
3.5.9. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai bất
thường NST 49
3.7. Đối chiếu kết quả sàng lọc với kết quả phân tích NST thai 50
3.8. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai dị tật ống thần kinh 53
Chương 4: BÀN LUẬN 55
4.1. Đặc ñiểm của ñối tượng nghiên cứu 55
4.1.1. Đặc ñiểm ñộ tuổi 55
4.1.2. Đặc ñiểm nơi ở của thai phụ 55
4.1.3. Đặc ñiểm nghề nghiệp của thai phụ 56
4.2. Bàn luận về kết quả sàng lọc: 56
4.2.1. Kết quả sàng lọc bằng test bộ ba 56
4.2.2. Kết quả sàng lọc bằng siêu âm 59
4.3. Kết quả chọc hút nước ối 60
4.3.1. Chỉ ñịnh và tuổi thai khi chọc hút nuớc ối 60
4.3.2. Kết quả nhiễm sắc ñồ thai từ tế bào ối 61
4.3.3. Các tai biến của chọc hút nước ối 62
4.4. Giá trị của sàng lọc với kết quả phân tích NST tế bào ối 64

CĐHT Chỉ điểm huyết thanh
DTBS Dị tật bẩm sinh
DTÔTK Dị tật ống thần kinh
FISH Fluorescence In Situ Hybridization - Lai tại chỗ huỳnh quang
hCG Human chorionic gonadotropin
HC Hội chứng
MoM Multiples of the Median - Bội số của giá trị trung vị
NST Nhiễm sắc thể.
NSĐ Nhiễm sắc đồ
NĐRMM Nang đám rối mạch mạc
OAPR Odds of being affected given a positive result
Khả năng có bệnh với kết quả sàng lọc dương tính.
PAPP-A Pregnancy- Associated Plasma Protein A.
PCR Polymerase chain reaction - ph
ương pháp nhân bản ADN
uE
3
unconjugated Estriol- Estriol không liên hợp
SÂ Siêu âm
TS Tiền sử
TTCĐTS Trung tâm chẩn đoán trước sinh
GT(+) Giá trị tiên đoán dương tính
GT(- ) Giá trị tiên đoán âm tính

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các loại test sàng lọc hội chứng Down 11

Bảng 1.2. Giá trị của các test 11

Bảng 1.3. Sự thay ñổi của AFP, hCG và uE

Bảng 3.14. Giá trị của siêu âm trong sàng lọc thai HC Down 46

Bảng 3.15. Giá trị của siêu âm trong sàng lọc thai bất thường NST 47

Bảng 3.16. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai
HC Down 48Bảng 3.17. Giá trị của kết hợp test bộ ba và siêu âm trong sàng lọc thai
bất thường NST 49

Bảng 3.18. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Down 50

Bảng 3.19. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Edwards 51

Bảng 3.20. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai bất thường
nhiễm sắc thể khác 52

Bảng 3.21. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai dị tật ống thần kinh 54

Bảng 4.1. Tỉ lệ dương tính với HC Down theo test bộ ba trong các nghiên cứu
ở Việt Nam và một số nước trên thế giới 58

Bảng 4.2. Giá trị của test bộ ba trong sàng lọc thai HC Down 64
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu ñồ 3.1. Phân bố theo nơi ở 35
Biểu ñồ 3.2. Đặc ñiểm nghề nghiệp của thai phụ 35

sinh với mục ñích phát hiện bất thường thai nhi ngay từ khi thai còn ở trong
tử cung. Siêu âm là một biện pháp phát hiện dị tật hình thái thai nhi có hiệu

2

quả cao. Gần ñây, các xét nghiệm chất chỉ thị trong máu mẹ từ 15 - 20 tuần
(test bộ ba gồm 3 chất AFP, hCG, uE
3
) có hiệu quả cao ñặc biệt trong sàng
lọc các DTBS nguyên nhân do bất thường NST [3].
Từ những năm 1980 trở ñi ở một số nước trên thế giới ñã ứng dụng test
bộ ba (AFP, hCG, uE
3
) trong sàng lọc các bệnh lý di truyền và dị tật ống thần
kinh [45] và cho ñến nay ñã có thêm xét nghiệm PAPP-A kết hợp với siêu âm
quý ñầu ñể phát hiện sớm DTBS nhất là hội chứng Down [12]. Nhiều nghiên
cứu trên thế giới ñã cho thấy ñể phát hiện sớm thai nhi bất thường nhiễm sắc
thể và dị tật ống thần kinh, sử dụng test sàng lọc bộ ba là cần thiết và có hiệu
quả [43]. Nếu thai phụ chỉ làm test bộ ba ñơn thuần thì ñã phát hiện 80% thai
HC Down. Kết hợp test này với siêu âm ñã phát hiện 98% dị tật ống thần kinh
(DTÔTK) [12], [29]. Việc phối hợp siêu âm với test sàng lọc và xét nghiệm di
truyền học giúp việc phát hiện sớm, chẩn ñoán các DTBS ngày càng trở nên
chính xác hơn.
Tại Việt Nam, một số trung tâm sản khoa lớn như: Bệnh viện Từ Dũ,
Bệnh viện Hùng Vương sử dụng phần mềm T21(Gamma), Bệnh viện Phụ sản
Trung ương hiện ñang sử dụng phần mềm Prisca 4.02 phân tích kết quả test
bộ ba (AFP, hCG, uE
3
) ñể tính nguy cơ trong sàng lọc các bệnh lý di truyền
và DTÔTK trong vài năm gần ñây. Bởi vậy, tôi thực hiện ñề tài: “Nghiên cứu

ñoạn muộn hơn

[2], [3], [4].
1.1.2. Tình hình dị tật dị tật bẩm sinh
1.1.2.1. Trên thế giới
Thai bất thường là nguyên nhân hàng ñầu gây tử vong chu sinh, sau ñẻ và
gây tàn phế trẻ. Tổ chức y tế thế giới nghiên cứu tại 25 trung tâm thống kê dị tật
của 16 nước thấy tỉ lệ DTBS là 1,73%. Tại Hoa kỳ (1980) Chen và CS nghiên
cứu trên 52332 trẻ sơ sinh thấy tỉ lệ DTBS khi mới sinh là 15,27% [40].
1.1.2.2. Tại Việt Nam

Tại Việt Nam ñã có những nghiên cứu về DTBS của nhiều tác giả.
Theo Trần Danh Cường (2002) [5], tỉ lệ dị dạng thai nhi ñược phát hiện tại
phòng siêu âm 3D là 5,4%. Nguyễn Việt Hùng (2006) [18], tỉ lệ thai nhi bị

4

DTBS là 0,51%. Lưu Thị Hồng (2008) tỉ lệ thai nhi bị DTBS phát hiện trên
siêu âm là 4,55% [15]. Theo Nguyễn Ngọc Minh (2009) tỉ lệ dị tật thai nhi
trên siêu âm của nhóm thai phụ doạ sẩy thai là 4,98% [23].
DTBS là một vấn ñề lớn ñược cả xã hội quan tâm. Trên thế giới cũng
như ở Việt Nam có nhiều trung tâm chẩn ñoán trước sinh ra ñời và ngày càng
góp phần tích cực trong hoạt ñộng chăm sóc sức khỏe và nâng cao chất lượng
dân số.
1.2 . Nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh ở người
1.2.1. Nguyên nhân di truyền
DTBS do yếu tố di truyền thường ñược chia thành 2 loại, các DTBS do
bất thường nhiễm sắc thể và ñột biến gen.
1.2.1.1. Bất thường NST
Bất thường NST là những bất thường liên quan ñến những sai lệch so

ñoạn. HC Edwards với triệu chứng lâm sàng: bị dị tật ở ñầu, mặt thường kèm
theo dị tật tim, tâm thần vận ñộng kém, bàn tay gập vào cẳng tay, ngón cái
gấp vào bàn tay, tay nắm lại, ngón trỏ trùm lên ngón giữa, ngón út trùm lên
ngón nhẫn. Dị tật kèm theo: thường có dị tật ở tim, cơ quan sinh dục, thoát vị
rốn [2], [3].
• Hội chứng Patau hay hội chứng 3 NST 13 (trisomy 13): tần suất
1/5.000 ñến 1/10.000 lần sinh, 80% thuần, 20% thể khảm, gặp ở nữ nhiều hơn
nam [2], [3].
• Hội chứng Klinefelter: là dạng lệch bội thể 3 nhiễm hoặc 4 nhiễm,
thuộc cặp NST giới tính XY (47,XXY; 48,XXXY). Đặc ñiểm là vô sinh nam,
teo tinh hoàn, thoái hoá ống sinh tinh, nam vú to. Tần suất là 1,8/1000 trẻ sơ
sinh nam [2], [3].6

• Hội chứng 3 NST X: (47,XXX). Biểu hiện lâm sàng thường là kinh
nguyệt ít, mãn kinh sớm, có thể bị thiểu năng trí tuệ. Tần suất gặp 0,8/1.000 trẻ
sơ sinh gái [2], [3].

• Hội chứng Turner hay hội chứng 1 NST giới tính X (45,XO). Lệch
bội thuần 57%. Do bất thường cấu trúc 1 NST X như mất ñoạn X, NST toàn
nhánh ngắn hoặc nhánh dài (Xp-, Xq-, ….) là 27%, các trường hợp khảm
16%. Tần suất gặp là 0,4/1.000 trẻ ñẻ sống [2], [3].

- Bất thường cấu trúc NST bao gồm mất ñoạn, chuyển ñoạn, ñảo ñoạn,
NST vòng, lặp ñoạn [2], [3].
+ Đứt ñoạn NST: ñứt ñoạn NST số 5 gây hội chứng mèo kêu. Trẻ bị tật
này có ñầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ.
+ NST vòng: khi một NST mất ñoạn ở cả hai ñầu và hai ñầu còn lại dính

sinh trùng trong thời kỳ thai nghén.
1.2.3. Nguyên nhân do bất thường ở cơ thể bố mẹ
- Tuổi của cha mẹ: tuổi mẹ quá trẻ cũng tăng nguy cơ ñẻ con DTBS,
người ta giải thích là do cơ quan sinh dục của mẹ chưa phát triển hoàn thiện vì
không cân bằng hormon ảnh hưởng ñến sự phát triển không bình thường của
thai gây ra các bất thường về hình thái. Ngược lại, tuổi mẹ cao cũng là tăng
nguy cơ ñẻ con DTBS liên quan ñến bất thường NST. Tuổi cha quá cao cũng
là yếu tố làm tăng nguy cơ con DTBS, tuổi cha cao cũng ảnh hưởng tới sự
xuất hiện ñột biến mới [16].
- Các bất thường của cơ thể mẹ khi mang thai: các bệnh chuyển hóa của
mẹ, chế ñộ dinh dưỡng trong thời kỳ có thai, yếu tố tâm lý tinh thần, ñiều kiện
sống [2], [3].
1.3. Thời gian có khả năng phát sinh dị tật
Trong quá trình hình thành phát triển phôi thai, tế bào mô và quá trình
sắp xếp hình thành các cơ quan ñều có thời kỳ dễ nhạy cảm với tác ñộng của

8

các yếu tố gây ra bất thường cho thai. Đặc ñiểm của thời kỳ phôi thai có thể
chịu ảnh hưởng của yếu tố gây hại là:
1.3.1. Thời kỳ tạo giao tử
Giai ñoạn tạo giao tử là một giai ñoạn ngắn trong quá trình phát triển cá
thể, tuy nhiên các giao tử bất thường khá cao cho nên ñây có thể là giai ñoạn
các tế bào dễ mẫn cảm với các tác nhân gây ñột biến. Tuy nhiên, các giao tử
bất thường thì ít hoặc không có khả năng thụ thai, vì vậy tỉ lệ bất thường bẩm
sinh của phôi thai do giao tử bất thường không cao [3], [4].
1.3.2. Thời kỳ tiền phôi
- Giai ñoạn hợp tử: hợp tử hình thành và tồn tại trong một giai ñoạn rất
ngắn nên các ñột biến xuất hiện lúc hình thành hợp tử rất ít. Hợp tử chết sớm
thường do noãn hoặc tinh trùng bất thường gây nên.

ảnh hưởng tới hình thái và chức năng của những cơ quan này [3], [4].
1.4. Các phương pháp sàng lọc và chẩn ñoán trước sinh
1.4.1. Test sàng lọc trước sinh
1.4.1.1. Mục ñích của test sàng lọc
- Test sàng lọc trước sinh, nhằm mục ñích xác ñịnh những thai phụ có
nguy cơ cao sinh con DTBS. Việc sàng lọc chỉ là bước ñầu phải có phương
pháp chẩn ñoán xác ñịnh tiếp theo thì sàng lọc mới có hiệu quả [3], [19].
- Sàng lọc các DTBS trong thời kỳ thai nghén hay gặp [3]:
+ Hội chứng Down (Trisomy 21).
+ Hội chứng Edwards (Trisomy 18).
+ Dị tật ống thần kinh.
1.4.1.2. Lịch sử test sàng lọc
- Yếu tố tuổi mẹ ñã ñược nhiều quan sát và nghiên cứu chứng minh là có
liên quan với hội chứng Down và ñược xem như một yếu tố sàng lọc ñầu tiên
trong chương trình sàng lọc ban ñầu. Cho ñến nay, tại một số nước châu Âu,

10

châu Mỹ vẫn ñề nghị thực hiện chọc dò ối thường quy trên các bà mẹ lớn tuổi
≥ 35 tuổi. Tuy nhiên, với một lượng dân số ñông và tỉ lệ sinh cao, chương
trình sàng lọc dựa trên tuổi mẹ ñơn thuần không khả thi, không kinh tế và
không hiệu quả. Hơn nữa, số sinh trong dân số phụ nữ trẻ lại cao hơn số phụ
nữ lớn tuổi, vì vậy mặc dù tần xuất sinh con hội chứng Down thấp ở các bà
mẹ trẻ nhưng không thể bỏ qua việc sàng lọc ở nhóm bà mẹ trẻ. Một thống kê
về trẻ Down ở một số vùng của Anh trong thời gian 9 năm cho thấy hơn 40%
số trẻ Down ñược sinh ra từ các bà mẹ < 35 tuổi [12].
- Những năm tiếp theo, người ta nhận thấy có sự liên quan giữa thai nhi
có hội chứng Down với sự tăng hoặc giảm một số chất sinh lý (ñược gọi là chỉ
ñiểm huyết thanh - CĐHT) trong khi có thai. Các chất này theo thứ tự lần lượt
phát hiện là AFP (alpha fetoprotein) (1984), hCG (human Chorionic


CĐHT ñược sử dụng Thời ñiểm
Double test 1988 AFP, hCG/uE
3
15- 20 tuần
Triplet test 1988 AFP, hCG, uE
3
15 - 20 tuần
Quadrpup test 1996 AFP, hCG, uE
3,
InhA 15 - 20 tuần
Combined test 1997 KSSG + hCG + PAPP-A 11-13 tuần 6 ngày

Intergated test 1999 PAPP-A + KSSG
Triple/Quadrpup
11-13 tuần 6 ngày

+ 15 - 20 tuần

Bảng 1.2. Giá trị của các test
Loại test Tỉ lệ phát hiện(%) Giá trị OARP
Double test 45- 54 1/85-1/70
Triplet test 59- 69 1/65-1/55
Quadrpup test 67-76 1/55-1/50
Combined test 85 1/45
Intergated test 94 10/13- 1/9

- Giá trị OAPR (Khả năng có bệnh với kết quả sàng lọc dương tính): tỉ lệ
số người có bệnh trên số người không bệnh khi có kết quả sàng lọc dương
tính.