BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ THÙY LINH
ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU VÀ
CÁCH XỬ TRÍ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ
TỪ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN
TẠI VIỆT NAM
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ THÙY LINH
ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU VÀ
CÁCH XỬ TRÍ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ
TỪ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN
TẠI VIỆT NAM

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60 72 04 05
Nơi thực hiện đề tài: Trung tâm DI & ADR Quốc gia
Thời gian thực hiện: từ 10/2014 đến 09/2015
HÀ NỘI 2014
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
PHẦN I : TỔNG QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADR Adverse drug reactions – Phản ứng có hại của thuốc

Tại nhiều quốc gia, các nghiên cứu về các trường hợp phản vệ dựa trên dữ liệu báo
cáo ADR tự nguyện đã được thực hiện . Đây là nguồn dữ liệu quan trọng để đánh giá
việc hình thành tín hiệu và đưa ra những cảnh báo kịp thời liên quan đến an toàn trong
sử dụng thuốc. Tại Việt Nam, theo tổng kết của Trung tâm DI & ADR Quốc gia, trong
năm 2010 đã có 209 báo cáo về các trường hợp phản vệ (chiếm tỷ lệ 5,49% trong tổng
số báo cáo được gửi về) [2]. Tỷ lệ này tuy không lớn, nhưng đối với phản ứng nghiêm
trọng, đe dọa tính mạng như phản vệ thì rất đáng chú ý. Tuy nhiên, cho đến nay chưa
có nghiên cứu nào đánh giá chi tiết về báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp
phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam.
Trong thực hành lâm sàng, để giảm thiểu tối đa hậu quả của các trường hợp phản
vệ, bên cạnh việc phát hiện sớm thì việc dự phòng, xử trí kịp thời cũng hết sức cần
thiết. Trên thế giới cũng như tại Việt Nam, các hội chuyên môn đã đưa ra những hướng
dẫn rất rõ ràng về cách dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ. Tuy nhiên, theo
một nghiên cứu trên báo cáo tự nguyện của Pháp cho thấy tỷ lệ xử trí không theo
hướng dẫn khá cao (chỉ có 57% bệnh nhân được dùng adrenalin - chỉ định đầu tay
trong tất cả các trường hợp phản vệ) [20]. Xuất phát từ thực tế trên, với mục đích
hướng đến việc thực hành dự phòng, phát hiện và xử trí phản vệ tốt, chúng tôi thực
hiện đề tài “Đánh giá sự hình thành tín hiệu và cách xử trí các trường hợp phản vệ từ
dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam” với ba mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm báo cáo phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các trường hợp
phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam trong giai đoạn 2006 -
2014.
2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ với một số thuốc cụ thể
dựa trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện.
3. Đánh giá sự phù hợp giữa cách xử trí các trường hợp phản vệ ghi nhận từ bệnh án
tương ứng với báo cáo ADR tại một số bệnh viện so với các hướng dẫn hiện hành.
PHẦN I. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các trường hợp phản vệ
1.1.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ
Theo định nghĩa của Hội hồi sức Anh, phản vệ là một là phản ứng dị ứng nghiêm

Bệnh nhân sẽ được chẩn đoán là phản vệ khi thỏa mãn một trong ba tiêu chí sau:
Tiêu chí 1. Khởi phát cấp tính, có tổn thương của da/niêm mạc, hoặc cả hai (ví dụ,
ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)
VÀ ÍT NHẤT MỘT TRONG CÁC TRIỆU CHỨNG SAU
a. Tổn thương đường hô hấp (ví dụ khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít,
giảm PEF, giảm oxy máu)
b. Giảm huyết áp, hoặc có triệu chứng liên quan với (ví dụ ngất, tiểu không tự chủ)
Tiêu chí 2 . Hai hoặc nhiều triệu chứng sau đây xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc
với một dị nguyên có khả năng gây dị ứng:
a. Tổn thương trên da/niêm mạc (ví dụ ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch,
sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)
b. Tổn thương đường hô hấp (ví dụ khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít,
giảm PEF, giảm oxy máu)
c. Giảm huyết áp hoặc các triệu chứng liên quan (ví dụ ngất, tiểu không tự chủ)
d. Triệu chứng tiêu hóa kéo dài (ví dụ như đau quặn bụng, nôn)
Tiêu chí 3. Giảm huyết áp xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng đã
được biết đến:
a. Trẻ sơ sinh và trẻ em: huyết áp tâm thu thấp (tùy theo độ tuổi) hoặc giảm hơn
30% huyết áp tâm thu *
b. Người lớn: huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm hơn 30% so với huyết áp bình
thường
* Huyết áp tâm thu thấp ở trẻ em được định nghĩa là nhỏ hơn 70 mmHg với trẻ em 1 tháng đến 1 năm; nhỏ
hơn (70 mmHg + [2 x số tuổi]) với trẻ em 1 đến 10 tuổi và nhỏ hơn 90 mmHg với trẻ 11-17 tuổi.
1.1.2. Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ
Với mục tiêu giảm thiểu các tai biến, tử vong do các trường hợp phản vệ gây ra,
các hội chuyên môn đã đưa ra những hướng dẫn rất đầy đủ về cách dự phòng và xử trí
các trường hợp phản vệ. Tại Việt Nam, ngày 4/5/1999, Bộ Y tế cũng ban hành thông tư
08/1999/TT-BYT để hướng dẫn các thầy thuốc tại các cơ sở khám chữa bệnh trong cả
nước về cách dự phòng và xử trí [1].
1.1.2.1 Dự phòng phản vệ

tế.
• Đối với liều nhắc lại: Bộ Y tế yêu cầu dùng adrenalin liều lặp lại sau mỗi
10-15 phút sau cho đến khi huyết áp ổn định. Còn theo khuyến cáo của
châu Âu và của Anh thì adrenalin nên được tiêm nhắc lại sau ít nhất 5 phút.
Tương tự hai hướng dẫn trên, khoảng thời gian tiêm nhắc lại adrenalin theo
WAO và của các chuyên gia từ hội thảo là 5-15 phút. Các chuyên gia cũng
cho rằng có thể tiêm sớm hơn nếu thấy cần thiết trên lâm sàng [17, 27].
• Đối với đường truyền tĩnh mạch để duy trì huyết áp: Các hướng dẫn trên
thế giới khuyến cáo thời điểm nên sử dụng đường truyền tĩnh mạch là sau 1
đến 2 liều nhắc lại nếu huyết áp không ổn định. Tuy nhiên trong hướng dẫn
của Bộ Y tế, thông tin về thời điểm thiết lập đường truyền tĩnh mạch không
được yêu cầu cụ thể
1.1.2.3 Các biện pháp khác
Bên cạnh, adrenalin là thuốc đầu tay trong cấp cứu các trường hợp phản vệ, trong
Hướng dẫn của Bộ Y tế thì tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân, điều kiện trang thiết bị
và trình độ chuyên môn của từng bệnh viện mà có dùng thêm những nhóm thuốc hoặc
biện pháp can thiệp khác như:
- Tránh tiếp xúc với dị nguyên
- Các biện pháp đảm bảo oxy cho bệnh nhân (thở oxy, bóp bóng Ambu,
đặt nội khí quản, không khí nhân tạo) hoặc sử dụng aminophyline hoặc
terbutalin trong suy hô hấp,
- Sử dụng thuốc kháng beta-2 đường hít tác dụng ngắn (salbutamol)
- Sử dụng thuốc kháng histamin H
1
(diphenhydramine)
- Sử dụng corticoid đường toàn thân (methylpredníolone1 hoặc
hydrocortisone hemisuccinate)
- Truyền dịch [1].
Trong các hướng dẫn xử trí các trường hợp phản vệ khác, tùy theo tình trạng lâm
sàng, bệnh nhân cũng sẽ được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tương tự (đảm bảo

Tại Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện đã được triển khai từ năm 1994
với sự ra đời của 2 trung tâm theo dõi ADR phía Bắc và phía Nam. Năm 2009, Trung
tâm DI & ADR Quốc gia được Bộ Y tế thành lập với mong muốn hoạt động của hệ
thống báo cáo ADR tự nguyện sẽ ngày càng có hiệu quả [34].
1.2.2. Ưu điểm và hạn chế của báo cáo tự nguyện
Hệ thống báo cáo tự nguyện đã hình thành tại nhiều quốc gia và trở thành phương
pháp phổ biến nhất bởi những ưu điểm nổi bật sau:
- Cơ cấu đơn giản, chi phí thực hiện thấp hơn so với các phương pháp theo dõi
ADR khác.
- Phạm vi áp dụng rộng rãi với tất cả các thuốc, tất cả các thời điểm, với số lượng
lớn dân số, không phân biệt các đối tượng, áp dụng được cho cả bệnh nhân nội
trú và ngoại trú.
- Khả năng nắm bắt nhanh các biểu hiện lâm sàng chưa được ghi nhận, đặc biệt
là các ADR hiếm gặp và nghiêm trọng, do đó, hỗ trợ tốt cho hệ thống cảnh báo
sớm.
- Ít có khả năng bị ảnh hưởng bởi thói quen kê đơn của cán bộ y tế [19],[32].
Tuy nhiên bên cạnh đó, báo cáo tự nguyện vẫn tồn tại những hạn chế nhất định:
- Thông tin trong báo cáo không đầy đủ, thiếu dữ liệu chính và ghi chép hạn chế.
- Nhận thức chưa đúng về báo cáo ADR như không báo cáo ADR đã biết, những
ADR nghiêm trọng đã được ghi nhận, không chắc liệu thuốc có phải là nguyên
nhân gây ADR không.
- Khó phát hiện những ADR xuất hiện muộn, với những ADR hiếm gặp có tỷ lệ
mắc nền của biến cố cao [4], [19], [32].
Mặc dù tồn tại những hạn chế nhất định nhưng với những ưu điểm nổi trội, báo cáo
tự nguyện được coi là nguồn thông tin quan trọng nhất trong hệ thống giám sát phản
ứng có hại của thuốc ở các quốc gia.
1.3. Một số nghiên cứu về các trường hợp phản vệ trên cơ sở dữ liệu báo
cáo tự nguyện
Trên thế giới, tỷ lệ các trường hợp phản vệ được báo cáo hàng năm vào khoảng
3,2-49,8/100.000 dân, tỷ lệ này dường như ngày càng tăng trong những năm gần đây

(11) [31]. Trong các báo cáo ADR, phản vệ do kháng sinh, các thuốc NSAID và thuốc
gây mê là những nhóm nguyên nhân có tỷ lệ cao và được quan tâm nhất [5, 16, 23].
Dự phòng là biện pháp quan trọng nhằm giảm thiểu những hậu quả đáng tiếc của
phản vệ. Nhưng theo kết quả từ nghiên cứu tại Pháp, thì việc làm test thử phản ứng
trên da chỉ được thực hiện với 72,9% bệnh nhân, 2,4 % bệnh nhân được làm xét
nghiệm và thử phản ứng đường uống (với thuốc tránh thai) được áp dụng cho 3,9%
bệnh nhân. Bên cạnh dự phòng, khi xảy ra phản vệ, việc xử lý nhanh chóng hợp lý là
việc quan trọng nhất giúp bệnh nhân thoát khỏi tình trạng nguy hiểm, đe dọa tính
mạng. Trong đó, adrenalin là thuốc quan trọng hàng đầu trong việc xử trí phản vệ, có
tác dụng trên nhiều hệ cơ quan. Tuy nhiên, cũng theo kết quả từ nghiên cứu trên thì chỉ
có 57,9% trường hợp phản vệ được sử dụng adrenalin [20]. Một kết quả khác trên
nghiên cứu tại Hà Lan cho thấy trên tổng số 850 báo cáo các trường hợp phản vệ chỉ
có 89 báo cáo (10%) có sử dụng adrenalin. Đáng chú ý là trong nghiên cứu có tới 66
báo cáo (8%) không được điều trị và 500 báo cáo chiếm 50% không được mô tả phần
xử trí trong báo cáo [31]. Những kết quả trên cho thấy mặc dù cách xử trí và dự phòng
đã được mô tả đầy đủ và rõ ràng trong nhiều hướng dẫn, tuy nhiên trên thực tế, việc
không tuân thủ hướng dẫn vẫn còn nhiều tồn tại gây ra nhiều hậu quả đáng tiếc cho
bệnh nhân. Thông tin trong báo cáo ADR có thể giúp đưa ra cái nhìn chung, tuy nhiên
không thể đánh giá sâu do thông tin nghèo nàn.
Tại Việt Nam, theo tổng kết báo cáo ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia,
trong giai đoạn 2010 đã có 209 báo cáo về các trường hợp phản vệ (chiếm tỷ lệ 5,49%
trong tổng số báo cáo) được gửi về [2]. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá chi
tiết về các báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống
báo cáo tự nguyện của Việt Nam.
PHẦN II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tương nghiên cứu của mục tiêu 1 và mục tiêu 2 là tất các báo cáo tự nguyện về
phản ứng có hại của thuốc (báo cáo ADR) liên quan đến các trường hợp phản vệ trên
phạm vi cả nước giai đoạn 2006 – 2014. Báo cáo tự nguyện do cán bộ y tế gửi về, gồm

loại khỏi
nghiên cứu
không
có
có
không
loại khỏi
nghiên cứu
không
có
case
Non case
Non-case
Thời gian xuất
hiện ADR tính từ
lần dùng thuốc
cuối cùng > 1
ngày
Không có thông
tin về thời gian
xuất hiện ADR
tính từ lần dùng
thuốc cuối cùng
case
Thêm v n ấ đề
lo i báo cáoạ
ph n v mả ệ à
không rõ th iờ
Hình 1: Quy trình lựa chọn báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ
2.2. Phương pháp nghiên cứu

trường hợp phản vệ
- Mức quy kết thuốc –ADR
2.2.2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ với một số
thuốc cụ thể dựa trên cơ sở dữ liệu
Các thuốc hoặc nhóm thuốc được lựa chọn sẽ được đánh gía sự hình thành tín hiệu
với các trường hợp phản vệ thông qua tỷ suất chênh báo cáo (ROR) hiệu chỉnh theo
phương pháp case/non-case trên cơ sở kết nối dữ liệu về báo cáo của thuốc hoặc nhóm
thuốc được lựa chọn với toàn bộ dữ liệu về báo cáo ADR nói chung ở Việt Nam. Trong
18
đó, các báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ đã đươc xác định theo tiêu
chuẩn trên sẽ được xếp là case, các báo cáo ADR còn lại là non-case. Các thông tin về
đặc điểm tuổi, giới của bệnh nhân, năm gửi báo cáo và thông tin về các thuốc nhóm
thuốc được lựa chọn sẽ được thống kê theo 2 nhóm case và non-case qua các năm, trị
số ROR sẽ được hiệu chỉnh theo các thông số trên.
ROR được tính theo công thức: ROR = (a/b) : (c/d), với a, b, c, d được định nghĩa
như trong bảng sau:
Bảng 2: Cách tính ROR
Thuốc/nhóm thuốc được lựa chọn
Tất cả các thuốc còn lại trong cơ sở dữ
liệu
Case a b
Non-case c d
Sự hình thành tín hiệu về các trường hợp phản vệ đối với các thuốc trong cơ sở dữ
liệu và trong các năm được xác định thông qua giá trị ROR. Tín hiệu được hình thành
đối với một thuốc trong một khoảng thời gian nhất định khi:
- Có ít nhất 3 báo cáo các trường hợp phản vệ liên quan tới thuốc đó
- Và cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR lớn hơn 1 (CI
95%
>1).
2.2.3. Mô tả cách xử trí trên bệnh án và đánh giá sự phù hợp so với các hướng dẫn

2. Sử dụng hợp lý adrenalin
- Liều đầu (ngay sau khi phát hiện phản vệ)
Đường dùng: tiêm dưới da
Liều dùng: 0,01 mg/kg hoặc 0,5 – 1mg ở người lớn và tối
đa 0,3 mg ở trẻ em
- Liều lặp lại: Tiếp tục tiêm liều như trên 10 - 15 phút/lần đến khi
huyết áp trở lại bình thường (thể hiện bằng cách theo dõi huyết áp
hoặc đến khi bệnh nhân tử vong hoặc ra viện)
- Trong trường hợp cần thiết, để duy trì huyết áp: truyền tĩnh mạch
adrenaline bắt đầu với 0,1mcg/kg/phút, sau đó điều chỉnh tốc độ
theo huyết áp (khoảng 2mg/giờ cho người lớn 55 kg) kết hợp với
theo dõi chặt chẽ huyết áp bênh nhân.
3. Trong trường hợp cần thiết (bệnh nhân có suy hô hấp
*
), sử dụng một
trong các biện pháp sau đây:
- Thở oxy mũi - thổi ngạt
1. Ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ.
2. Sử dụng hợp lý adrenalin
- Liều đầu (ngay sau khi phát hiện phản vệ)
Đường dùng: tiêm bắp đùi
Liều dùng: 0,01 mg/kg. Liều tối đa: 0,15 mg với bệnh
nhân 7,5–25 kg; 0,3 mg với 25–30 kg và 0,5 mg với trên
30 kg
- Liều lặp lại: Tiêm nhắc lại sau ít nhất 5 phút đồng thời theo dõi
huyết áp của bệnh nhân (thể hiện bằng cách theo dõi huyết áp hoặc
đến khi bệnh nhân tử vong hoặc ra viện)
- Trong trường hợp huyết áp không hồi phục sau ít nhất 2 liều tiêm
bắp: truyền tĩnh mạch adrenaline kết hợp với theo dõi chặt chẽ
huyết áp của bệnh nhân.

2
với được sử dụng để so sánh tỷ lệ. Giá trị ROR tương ứng với từng thuốc và
khoảng tin cậy 95% được tính toán và hiệu chỉnh theo tuổi, giới và năm báo cáo tính
trên nguyên tắc tính tỷ suất chênh OR bằng mô hình phân tích hồi quy logistic trong
SPSS 16.0.
17
PHẦN III. NỘI DUNG VÀ DỰ KIẾN KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC
3.1. Nội dung thực hiện để giải quyết mục tiêu 1
3.1.1. Thu thập báo cáo ADR vào nghiên cứu
Trên cơ sở báo cáo ADR từ năm 2006-2014 được lưu trữ tại Trung tâm DI & ADR
Quốc gia, báo cáo sẽ được lựa trọn vào nghiên cứu theo tiêu chuẩn trên dựa trên các
thông tin về : Biểu hiện ADR, thời gian xuất hiện phản ứng kể từ lần dùng thuốc cuối
cùng và thông tin về thuốc nghi ngờ.
Với báo cáo loại trừ ghi rõ lý do loại (do thời gian khởi phát không rõ hoặc hơn 1
ngày, không có thông tin về thuốc nghi ngờ và không thỏa mãn tiêu chí 1hoặc có thông
tin về thuốc nghi ngờ nhưng không thỏa mãn tiêu chí 2 và 3)
3.1.2. Thu thập và xử lý thông tin từ báo cáo ADR đã lựa chọn
Với các báo cáo được lựa chọn, sẽ được thu thập các thông tin về: hành chính
(ngày gửi và nhận báo cáo, đơn vị và đối tượng gửi báo cáo), bệnh nhân (tuổi, giới,
tiền sử dị ứng, bệnh mắc kèm và bệnh sử), thông tin về ADR (thời điểm xuất hiện
ADR so với lần dùng thuốc cuối cùng, biểu hiện trên các hệ cơ quan, cách xử trí và
hậu quả), thông tin về thuốc nghi ngờ (biệt dược, hoạt chất, đường dùng, ngày bắt đầu
sử dụng, mức quy kết thuốc – ADR theo ý kiến thẩm định của chuyên gia).
Dữ liệu sau khi được thu thập sẽ được xử lý, mô tả và phân loại theo các tiêu chí
(xem phần Phương pháp nghiên cứu) và thang phân loại trình bày tại Phụ lục 1.
3.2. Nội dung thực hiện để giải quyết mục tiêu 2
Việc lựa chọn thuốc hoặc nhóm thuốc để đánh giá sự hình thành tín hiệu với các
trường hợp phản vệ dựa trên thông tin về thuốc nghi ngờ ghi nhận từ báo cáo ADR.
Theo đó, những thuốc hoặc nhóm thuốc được lựa chọn là những thuốc hoặc nhóm
thuốc có tỷ lệ báo cáo liên quan đến các trường hợp phản vệ cao.

án
3
Làm sạch dữ liệu, truy hồi
những dữ liệu thiếu sót
4 Xử lý dữ liệu
5 Báo cáo kết quả
4.2. Kinh phí
Dự kiến nguồn cấp kinh phí: Ngân sách Trung tâm DI và ADR Quốc gia
4.3. Người hướng dẫn
Tiến sỹ Nguyễn Hoàng Anh - Trường Đại học Dược Hà Nội
Phó giáo sư. Tiến sỹ Nguyễn Văn Đoàn - Giám đốc Trung tâm Dị ứng-miễn
dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai.
20