BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THANH LIÊM

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG
THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN
AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ


Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện
Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa
Vô Cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực
nghiệm tại bộ môn.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng
toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội
đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã
luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành kháo luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015
Sinh viên
PHẠM THANH LIÊM
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2


2.1.1.

Nguyên vật liệu 13

2.1.2.

Thiết bị 14

2.2.

Nội dung nghiên cứu 14

2.3.

Phương pháp nghiên cứu 15

2.3.1.

Phương pháp bào chế 15

2.3.2.

Phương pháp đánh giá 18

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21

3.1.

Kết quả đánh giá viên nhân 21

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatography)
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
PEG Polyethylen glycol
PVA Polyvinyl alcohol

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2. 1 Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế 13

Bảng 2. 2 Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm 14

Bảng 2. 3 Thành phần màng bao bảo vệ 15

Bảng 2. 4 Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly 17Bảng 3. 1: Công thức bào chế viên nhân 21

Bảng 3. 2 Kết quả khảo sát độ cứng, độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn 22

Bảng 3. 3 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của polyme 24

Bảng 3. 4 Hàm lượng dược chất của mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày 24


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3. 1 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày 25

Hình 3. 2 Hàm lượng dược chất từ mẫu F6-F9 và viên trần sau 3 ngày 27

Hình 3. 3 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F11-F12 và viên trần sau 3 ngày29

Hình 3. 4 Hàm lượng dược chất các mẫu từ F13-F15 và viên trần sau 3 ngày
31

Hình 3. 5 Hàm lượng dược chất F13-F17-F18 và viên trần sau 3 ngày 33

Hình 3. 6 Hàm lượng dược chất các mấu F13-F19-F20 và viên trần sau 3 ngày
35

Hình 3. 7 Hàm lượng dược chất của các mẫu màng bao có độ dày lần lượt
4%-5%-6% sau 3 ngày 37

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng. Hiện nay do sử dụng không hợp lý
đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là
nhóm vi khuẩn sinh beta-lactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị beta-
lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu
quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta
thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế beta-lactamase ví dụ nhưkali
clavulanat[13].
Tuy nhiên, kali clavulanat là một hoạt chất nhạy cảm với nhiệt độ và độ

H
19
N
3
O
5
S. 3H
2
O
- Khối lượng phân tử: 419,4.
- Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – ((R) – 2 – amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –
azabicyclo(3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic[3].
1.1.1.2. Tính chất vật lý
- Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng.
- Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực
tế không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc
hydroxyd kiềm loãng. Amoxicilin dạng muối natri tan tốt trong nước, ít tan
trong ethanol và aceton.
- Điểm chảy: 194°C[3],[18].
3

1.1.1.3. Tính chất hóa học
 Tính chất của amino acid.
- Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng.
- Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling).
 Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3].
 Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/mL trong nước có pH: 3,5-5,5.
Dung dịch 10% trong nước của amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10[18].
1.1.1.4. Dược động học

1.1.1.7. Chỉ định
- Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm như viêm xoang,
viêm tai giữa, viêm phế quản…và do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β –
lactamase.
- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.
- Bệnh lậu.
- Nhiễm khuẩn đường mật.
- Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2],[4].
 Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: Dạng viên giải phóng kéo dài
(GPKD) chứa amoxicilin 1000mg (Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2
trường hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn
đã xác định hoặc nghi ngờ là do tác nhân gây bệnh có sinh β-lactamase.
Trường hợp tác nhân gây ra hai bệnh này là phế cầu, chỉ cần điều trị bằng
amoxicilin. Trường hợp tác nhân có thêm chủng sinh β-lactamase thì mới
dùng loại phối hợp với kali clavulanat[11].
1.1.1.8. Chống chỉ định
- Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [4].
5

1.1.1.9. Tác dụng không mong muốn
- Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%).
- Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy; và phản
ứng quá mẫn như ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson.
- Hiếm gặp là biểu hiện trên gan: Tăng nhẹ SGOT; trên thần kinh trung
ương gây kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn; trên máu gây thiếu máu,
giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid [4].
Liều dùng, cách dùng
- Người lớn uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch:
1g/lần x 2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày.
- Trẻ em uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể

H
8
KNO
5

- Khối lượ
ng phân t
- Tên khoa họ
c: Kali (2R,3Z,5R)
azabicyclo (
3.2.0] heptan
1.1.2.2. Tính chấ
t v
- Bột kế
t tinh màu tr
nước, khó tan trong
c
1.1.2.3. Dược độ
ng h
Hấp thu
- Dễ hấ
p thu qua đư
đạt tối đa sau 1 –
2 h u
bình khoảng 3
g/mL
ảnh hưởng bởi thứ
c ăn và t
qua đường uố
ng là 75%

-2-carboxylat [5].
t v
ật lý
t tinh màu tr
ắng hoặc gần như trắng, dễ
hút
c
ồn 96
0
, rất khó tan trong aceton[5].
ng h
ọc
p thu qua đư
ờng uống. Nồng độ
kali clavulanat
2 h u
ống thuốc. Với liều 5mg/kg kali
clavulanat
g/mL
kali clavulanat trong huyết thanh. S
ự
c ăn và t
ốt nhất là uố
ng sau khi ăn. SKD c
ng là 75%
[4],[7].
Kali clavulanat
phân bố vào phổi, dịch phế quản, dị
ch
i qua s

7

Chuyển hóa
- Chuyển hóa của kali clavulanat trên cơ thể người chưa được nghiên cứu
đầy đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa
chính là 1-amino-4-hydroxybutan-2-one. Chất chuyển hóa này cũng được tìm
thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [7].
Thải trừ
- Kali clavulanat thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua
cầu thận. Khoảng 30-40% thuốc được thải dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian
bán thải của kali clavulanat khoảng 1h. Probenecid không ảnh hưởng đến thải
trừ của kali clavulanat [4],[7].
Cơ chế tác dụng
- Bản thân kali clavulanat có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu
trúc -lactam gần giống với penicilin nên thuốc ái lực cao và liên kết mạnh
với -lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì
vậy enzym không còn khả năng hoạt động [3],[4],[7].
1.2. Hệ màng bao bảo vệ
 Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm
polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác lên bề mặt viên.
Màng bao phim thường có độ dày từ 10-100 micromet, quá trình bao nhanh ít
ảnh hưởng tới viên nhân.
 Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất
màng bao. Trong bao bảo vệ thường sử dụng HPMC E6, HPMC E15, PVA,
Eudragit E.
 Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng
độ mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao
và nhân bao. Thường phối hợp với các chất hóa dẻo và các polyme tương đối
giống nhau về mặt hóa học. Một số chất hóa dẻo thường được hay sử dụng


a viên.
 HPMC E6: Đ
ộ
8
như: glycerin, polyethylen glycol (PEG) 200
-
6000, dibutyl phtalat, triethyl
n vô cơ
: có tác dụng cải thiện màu sắc
màng bao, ch
dày màng bao, gi
ảm lượng polyme cầ
n s
: làm tăng v
ẻ đẹp cho sản phẩm, dễ
dàng phân bi
làm tăng đ
ộ ổn định của thuốc.
: Có vai trò quan tr
ọ
ng trong quá trình bao, vì chún
hình thành l
ớ
p màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân
tán polyme và các ch
ất khác để thu đượ
c màng bao liên t
ể
dùng nước hay dung môi hữ
u cơ như methanol, ethanol,

ục, nhẵn và có độ
u cơ như methanol, ethanol,

i nhóm th
ế là methyl và
các nhóm th
ế khác nhau,
c tính hóa lý khác nhau. Màng bao HPMC c
ứng, có sức căng
và ít
ảnh hưởng tới

nhớt 6 mPas.
9

 HPMC E15: Độ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt
15mPas[14].
1.3.2 Eudragit E
Eudragit E100:

 Công thức
 Là sản phẩm trùng hợp của dimethylaminoethyl methacrylat,
butyl methacrylat, và methyl methacrylat.
 Tính chất vật lý: Hạt trắng tới vàng, mùi amin,độ nhớt thấp, tan

clavulanat (sản xuất từ hãng Galena) và dung dịch chuẩn do Sigma–Aldrich
cung cấp. Các mẫu được tiến hành theo dõi độ ổn định trongdung dịch đệm
Mcilvain ở các pH 4,0; 6,0; 6,5; 7,2 và 8,0, các nhiệt độ từ 20, 25, 30 và 45
0
C,
sau đó định lượng phần acid claulanic còn lại tại thời điểm 3h và 6h. Kết quả
nghiên cứu cho thấy kali clavulanat bền nhất trong pH 6,5 và nhiệt độ thấp,
đồng thời kết luận pH ảnh hưởng tới độ ổn định của kali clavulanat mạnh hơn
nhiệt độ[17].
1.4.2. Các nghiên cứu về hệ màng bao và quá trình bao
BleyO. và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao bảo vệ các dược chất
nhạy cảm với độ ẩm. Viên được bao bảo vệ là viên nén chứa 100-300 mg bột
tỏi đông khô Các polyme được khảo sát trong nghiên cứu bao gồm PVA
(Opadry AMB), PVA-PEG (Kollicoat IR), HPMC (Methocel
®
E5; Sepiphim
®

LP010, Sepiphim
®
LP761 white, Sepiphim
®
LP770 white), hỗn dịch bao EC
11

pha sẵn (Aquacoat
®
ECD), polymethacrylat methylmethacrylat(Eudragit
®


dụng. HPMC E5 cho kết quả tốc độ hấp thu nước vào viên nén cao nhất. Điều
này giải thích bằng tính thân nước của polyme và sự trương nở của HPMC
trong quá trình nước hấp thụ vào trong viên. Eudragit E có tốc độ hấp thu
chậm nhất. Còn PVA có đồ thị tốc độ hấp thu nước khác hẳn với 2 polyme
trên. Giai đoạn đầu, màng bao PVA có khả năng ngăn hơi nước khá tốt,
nhưng sau đó tốc độ hấp thu nước của viên tăng lên theo thời gian, tới một giá
12

trị cực đại rồi giảm xuống. Hiện tượng được giải thích bằng việc thay đổi cấu
trúc của PVA trong quá trình hơi nước thấm vào trong, sau giai đoạn này,
lượng nước trong viên tăng lên, làm giảm gradien của độ ẩm và làm giảm
động lực của quá trình thấm nước, do đó tốc độ hấp thụ nước giảm xuống.
Nghiên cứu chỉ ra tốc độ hấp thu nước của màng bao PVA tại các độ ẩm và
nhiệt độ khác nhau. Với cả độ ẩm và nhiệt độ, tốc độ hấp thu đều chia làm 2
vùng tuyến tính riêng biệt. Tại nhiệt độ phòng, môi trường có độ ẩm dưới
66%, tốc độ hấp thu nước của viên gần như không đáng kể (đồ thị có độ dốc
thấp). Khi độ ẩm tăng, tốc độ hấp thu nước tăng mạnh. Khi khảo sát ảnh
hưởng của yếu tố nhiệt độ, tại môi trường độ ẩm 75%, khi nhiệt độ dưới 16
0
C
thì tốc độ hấp thu nước của viên rất thấp Khi nhiệt độ tăng lên, tốc độ hấp thu
nước của viên cũng tăng mạnh.[9].
13

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2. 1Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế
STT


15 HPMC E15 Mỹ TCNSX
16 PVA 205 Mỹ TCNSX
17 Eudragit E100 Mỹ TCNSX
18 Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TCNSX
19 Ethanol
Trung Quốc
TCNSX
14

20 Dicloromethan
Trung Quốc
TCNSX

Bảng 2. 2Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Natri hydroxyd
Trung Quốc
TCNSX
2 Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TCNSX
3 Methanol Merck Dùng cho HPLC
4 Acid phosphoric đặc Merck Dùng cho HPLC
5 Kali dihydrophosphat Merck Dùng cho HPLC
6 Nước cất hai lần Việt Nam TCNSX
2.1.2. Thiết bị
- Máy bao phim mini Caleva (Anh).
- Cân phân tích Sartorius (Đức).

0
C. Các
viên này được sử dụnglàm viên nhân trong các thí nghiệm bao bảo vệ sau
này.
2.3.1.2. Bào chế dịch bao
Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay
đổi như trong bảng 2.3.
Bảng 2. 3Thành phần màng bao bảo vệ
Thành phần Tá dược Khối lượng (g)
Polyme Thay đổi 4,0
Chất hóa dẻo PEG 400 Thay đổi
16

Chất màu, cản quang Titan dioxyd Thay đổi
Chất chống dính Talc Thay đổi
Dung môi Thay đổi Thay đổi

17

Mô tả quy trình
 Chuẩn bị dịch bao bảo vệ
+ Hòa tan, ngâm trương nở polyme trong dung môi thích hợp tạo thành
dung dịch đồng nhất, tùy thuộc vào dung môi và polyme có các cách tiến
hành cụ thể như sau
 Với các dung môi là hỗn hợp ethanol/nước hoặc hỗn hợp ethanol/
đệm: chuẩn bị một thể tích nước/đệm thích hợp, gia nhiệt đến khoảng 70
o
C,
rắc từ từ polyme kèm khuấy từ để hòa tan thu được dung dịch A. Sau đó phối
hợp thêm ethanol vàodung dịch A, khuấy tới đồng nhất thu được dung dịch