BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ HẰNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN HAI LỚP
AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ HẰNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI

Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể
các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ
bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn
luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014
Sinh viên

Lê Thị Hằng

MỤC LỤC
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình ảnh, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1.

Đại cương về amoxicilin 2

1.1.1.

Liều dùng, cách dùng 4

1.2.

Acid clavulanic 4

1.2.1.

Công thức hóa học 4

1.2.2.

Tính chất vật lý 5

1.2.3.

Dược động học 5

1.2.4.

Cơ chế tác dụng 5

1.2.5.

Chỉ định 6

1.2.6.

Chống chỉ định 6



1.4.2.

Phân loại 10

1.4.3.

Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 10

1.4.4. Một số dạng hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống 11
1.4.5.

Vai trò của thuốc tác dụng kéo dài đối với nhóm β – lactam 13

1.5.

Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa amoxicilin và acid
clavulanic 13

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 15

2.1.

Nguyên liệu, thiết bị 15

2.1.1.

Nguyên liệu 15


Độ tuyến tính 21

3.1.2.

Độ đúng 23

3.1.3.

Độ lặp lại 24

3.2.

Khảo sát sự giải phóng amoxicillin và acid clavulanic từ viên đối chiếu
Augmentin SR 1000mg/62,5mg 24

3.3.

Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố lên sự giải phóng amoxicilin và acid
clavulanic từ viên nén hai lớp 27

3.3.1.

Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay 27
3.3.2.

Khảo sát ảnh hưởng của tá dược talc trong lớp giải phóng ngay 31


GPKD : Giải phóng kéo dài
GPN : Giải phóng ngay
GSK : GlaxoSmithKline
HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose
MCC : Cellulose vi tinh thể
MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu
Na CMC : Natri carboxy methyl cellulose
PVP : Polyvinyl pyrolidon
SSG : Natri starch glycolat
T : Thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương
TB : Trung bình
Danh mục các bảng
Bảng

Tên Trang

1 Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường
Việt Nam
7
2 Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 15
3 Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm 15
4 Các dung dịch chuẩn và nồng độ 21
5 Liên quan giữa diện tích pic và nồng độ amoxicilin 21
6 Liên quan giữa diện tích pic và nồng độ acid clavulanic 22

Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat
37
21 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của
magnesi stearat trong lớp GPN
38
22 Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của
magnesi stearat trong lớp GPN
39
23 Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV

40
24 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của
HPMC K100LV trong lớp GPN
40
25 Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của
HPMC K100LV trong lớp GPN
41
Danh mục các hình ảnh, đồ thị.
Hình Tên Trang
1 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GPN 17
2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ
amoxicilin
22
3 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic nồng độ acid
clavulanic
22
4 Đồ thị giải phóng acid clavulanic từ viên đối chiếu Augmentin SR

K100LV trong lớp GPN
41
15 Đồ thị GP acid clavulanic của các CT khảo sát ảnh hưởng của
HPMC K100LV trong lớp GPN
42
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu và đặc biệt nổi trội ở các
nước đang phát triển như Việt Nam. Mà nguyên nhân phổ biến nhất là do sử dụng
không hợp lý hoặc lạm dụng kháng sinh.
Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm β - lactam. Hiện nay do sử dụng
không hợp lý đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc
biệt là nhóm vi khuẩn sinh  - lactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị  -
lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả
đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối
hợp amoxicilin với các chất ức chế  - lactamase là acid clavulanic.
Tại Việt Nam, nhiều công ty nghiên cứu bào chế sản phẩm thuốc phối hợp chứa
hai thành phần amoxicilin và kali clavulanat. Các dạng bào chế chủ yếu là viên nén,
thuốc bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm với các tỷ lệ phối hợp khác nhau. Tuy nhiên,
amoxicilin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và có thời gian bán thải ngắn. Do
đó đối với các dạng bào chế quy ước, để duy trì nồng độ thuốc trong máu thì đòi hỏi
phải tăng số lần dùng thuốc trong ngày, điều này có thể làm cho bệnh nhân khó tuân
thủ khi dùng thuốc, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và thường có hiện
tượng đáy đỉnh dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Trong khi đó, các thuốc giải phóng
kéo dài được cho là có thể khắc phục được những nhược điểm này. Với ý nghĩa đó,
chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và
kali clavulanat giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế
viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài.


 Độ tan: Khó tan trong nước (1/370), alcol (1/2000); thực tế không tan trong
ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng (do là
một acid amin).
 Nhiệt độ nóng chảy: 194
o
C.
 Hóa tính [14]:
 Tính chất của amino acid: tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd
kiềm loãng, phản ứng với thuốc thử Fehling.
 Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37
o
C.
3

1.1.3. Dược động học [3], [6], [14]
 Bền vững với acid dịch vị, hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, thức
ăn không làm giảm hấp thu thuốc. Sinh khả dụng đường uống cao 70 - 90%.
 Đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 1 - 2 giờ.
 Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 17 - 20%, phân bố nhanh vào
các mô và dịch cơ thể, qua được nhau thai và sữa mẹ, ít đi qua hàng rào máu não
vào dịch não tủy trừ khi màng não bị viêm.
 10 - 25% thuốc chuyển hóa thành acid peniciloic.
 Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải khoảng 1 - 1,5 giờ, dài hơn
ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận. Trong suy thận nặng, thời gian bán
thải của thuốc có thể kéo dài khoảng 7 - 20 giờ.
1.1.4. Cơ chế tác dụng [3], [6]
 Acyl hóa các D - alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp
peptidoglycan không được thực hiện, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại.
 Ngoài ra còn hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân
hủy vách tế bào vi khuẩn, làm vi khuẩn bị tiêu diệt.

thiếu máu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin,
giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt.
1.1.9. Liều dùng, cách dùng [4]
 Người lớn: Uống 250 – 500mg x 3 lần/ngày; tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x 2 – 3
lần/ngày, tối đa 6g/ngày.
 Trẻ em: uống 125 – 250 mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50 – 100mg/kg thể trọng/
ngày, chia 3 – 4 lần.
1.2. Acid clavulanic
1.2.1. Công thức hóa học [5]
Acid clavulanic do sự lên men của Streptomyces clavuligerus, có cấu trúc β –
lactam gần giống với penicilin.
 Cấu tạo hóa học (dạng muối kali):
5  Công thức phân tử: C
8
H
8
KNO
5
.
 Phân tử lượng: 237,3.
 Tên khoa học: kali (2R,3Z,5R) – 3 – (2 – hydroxyethyliden) – 7 – oxo – 4 – oxa
– 1 – azabicyclo[3.2.0]heptan – 2 – carboxylat.
1.2.2. Tính chất vật lý [14]
 Dạng bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm, kém bền với ẩm và nhiệt.
 Độ tan: Dễ tan trong nước, ít tan trong rượu, rất ít tan trong aceton.
 Dung dịch 1% trong nước có pH 5,5 – 8,0.
1.2.3. Dược động học [15]

Nhiễm khuẩn khác: nhiễm khuẩn do nạo thai, nhiễm khuẩn máu sản khoa,
nhiễm khuẩn xương khớp
1.2.6. Chống chỉ định [6]
 Chú ý đến người bệnh có tiền sử vàng da hay rối loạn chức năng gan do dùng
amoxicilin và clavulanat hay các penicilin vì acid clavulanic gây tăng nguy cơ ứ
mật trong gan.
1.2.7. Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt
Nam

7

Bảng 1: Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường
Việt Nam.
TT Tên biệt dược Nhà sản xuất
Hàm lượng
(Amoxicilin/acid
Clavulanic)
Dạng bào
chế
1
AmogenTine
1200mg
Công ty cổ phần dược
phẩm TW1, VN
1000/200 mg Thuốc tiêm
2
Klamentin
875/125mg
Công ty cổ phần dược
Hậu Giang

 Kết hợp được nhiều chương trình giải phóng (GP) khác nhau của cùng một
DC hoặc của nhiều DC khác nhau, thường là một lớp giải phóng ngay (GPN) và
một lớp giải phóng kéo dài (GPKD).
 Giảm số viên thuốc phải uống cho bệnh nhân, từ đó tăng việc tuân thủ điều
trị, nâng cao hiệu quả điều trị.
 Tăng hiệu quả của các hoạt chất thông qua tác dụng hiệp đồng của chúng.
 Nhược điểm [17]
 Kiểm soát khối lượng của từng lớp riêng biệt không chính xác, phân phối tỉ
lệ khối lượng giữa các lớp không đều làm giảm liều lượng.
 Nhiễm chéo giữa các lớp, năng suất thấp hơn viên nén đơn lớp.
 Thiếu lực liên kết bề mặt giữa các lớp, các lớp dễ tách nhau.
 Độ cứng không đạt.
 Viên kích thước lớn có thể ảnh hưởng đến khả năng nuốt.
 Thiết bị dập viên phức tạp và đắt tiền.
1.3.2. Phương pháp bào chế [2]
 Dập thẳng.
 Tạo hạt khô.
 Tạo hạt ướt.
1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về viên nén nhiều lớp
 Nguyễn Thị Nguyên [7] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin hai lớp
GPKD và GPN, được so sánh với viên đối chiếu là Augmentin SR. Lớp GPKD
được khảo sát sử dụng các loại polyme HPMC và tỷ lệ, ngoài ra tác giả còn khảo sát
tỷ lệ tá dược độn và tá dược trơn. Kết quả cho thấy viên chứa 20% HPMC K100LV
trong lớp GPKD cho viên GP hết sau 6h, gần với mô hình GP của viên đối chiếu.
Lớp GPN được khảo sát ảnh hưởng của natri starch glycolat (SSG) ở tỉ lệ 0%, 1%,
2%, ảnh hưởng của Avicel PH 101 và magie stearat. Kết quả cho thấy tá dược siêu
rã và magie stearat không ảnh hưởng nhiều đến sự giải phóng dược chất khi trong
lớp GPN có chứa Avicel PH 101 cũng đóng vai trò như một tá dược rã tốt. Nghiên
9


tá dược độn (gồm tinh bột, lactose và dicalci phosphat) để viên đạt độ cứng, độ rã
10

và có thể GP thuốc trong vòng 1 giờ. Công thức tối ưu chứa 4% tinh bột cho viên có
độ cứng đạt, thời gian rã nhỏ nhất, GP thuốc tốt nhất và được sử dụng để kết hợp
với lớp GPKD. Lớp GPKD được khảo sát ảnh hưởng của loại polyme, tỷ lệ polyme.
Kết quả cho thấy viên chứa 11% HPMC K4M và 12,5% HPMC K100M cho viên
duy trì giải phóng trong vòng 12h và có đồ thị giải phóng gần với đồ thị đối chiếu
nhất.
1.4. Thuốc tác dụng kéo dài
1.4.1. Khái niệm [1]
 Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu lực điều trị của thuốc.
 Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng
thuốc cho người bệnh.
1.4.2. Phân loại [1]
 Theo các tài liệu chính thống, có thể chia thành các loại sau:
 Thuốc giải phóng kéo dài.
 Thuốc giải phóng có kiểm soát.
 Thuốc giải phóng theo chương trình.
 Thuốc giải phóng nhắc lại.
 Thuốc giải phóng tại đích.
1.4.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [1]
 Ưu điểm:
 Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được
dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy) nên giảm được
tác dụng không mong muốn của thuốc.


 Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước, đóng vai
trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan trong đường tiêu hóa để
giải phóng dược chất [1].
 Cơ chế GP dược chất từ cốt hòa tan [1]:
 Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
 Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình GP dược
chất.
 Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan
dược chất và cốt.
 Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.
Sự giải phóng của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, tỉ
lệ tá dược và dược chất. Lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [1].
 Nguyên liệu tạo cốt: là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa
tan trong nước như dẫn xuất cellulose (MC, HPMC, NaCMC ), thạch, gôm,
alginat, chitosan, tinh bột biến tính, polyme của acid acrylic (Carpopol)… [14].
Trong đó, HPMC được sử dụng phổ biến vì đặc điểm chịu nén tốt ngay cả
khi dập thẳng, chi phí thấp, được công nhận là an toàn và có đặc tính trương nở
thích hợp cho phép hình thành nhanh chóng một lớp gel kiểm soát giải phóng thuốc
bên ngoài [11].
HPMC có một số đặc điểm sau [21]:
 Là polyme bán tổng hợp, dẫn xuất không ion hóa của ether cellulose.
 Dạng bột hoặc dạng sợi, không mùi, không màu, trắng hoặc kem. Hút ẩm.
 Tan trong nước lạnh, trương nở tạo dung dịch nhớt, rất khó tan trong nước
nóng, thực tế không tan trong chloroform, ethanol 95% và ether.
 Thường được sử dụng để tạo cốt trong viên nén, tá dược tạo màng bao
phim và tá dược dính. Ngoài ra một số tác dụng khác cũng được sử dụng như chất
nhũ hóa, tác nhân treo, tác nhân ổn định trong gel và thuốc mỡ, chất bảo vệ hỗn
dịch…
13

14

clavulanat tan tốt trong khi amoxicilin là ít tan nên để việc GP hai lớp xảy ra cùng
một lúc thì tá dược siêu rã cross povidon được thêm vào lớp thứ nhất và cellulose vi
tinh thể (MCC) được thêm vào lớp thứ hai. Tác giả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ hai
tá dược này lên sự GP hoạt chất. Kết quả cho thấy viên chứa MCC và cross povidon
ở tỷ lệ 2:9 cho viên giải phóng tốt nhất (99,09 % đối với amoxicilin và và 99,18 %
với kali clavulanat).
 Wardrop J. và cộng sự [26] đã nghiên cứu, xây dựng công thức (CT) viên nhai
đa lớp chứa amoxicilin và kali clavunalat và khảo sát độ ổn định về ẩm khi so sánh
với viên Augmentin. Có 3 công thức được khảo sát: CT 1 gồm hai lớp với nhân là
kali clavulanat và lớp ngoài là amoxicilin; CT 2 gồm 3 lớp với lớp nhân là kali
clavunalat, lớp giữa là Avicel và lớp ngoài cùng là amoxicilin; CT 3 tương tự CT 2
nhưng lớp giữa là Avicel và 20% acid stearic. Viên nén được sản xuất với quy mô
phòng thí nghiệm theo phương pháp dập thẳng. Kết quả cho thấy, độ ổn định về
hàm ẩm của amoxicilin trong các viên dập đa lớp tương đương viên đối chiếu, trong
khi của acid clavulanic tăng lên. Khảo sát độ ổn định về hàm ẩm ở độ ẩm tương đối
75% của các CT cho thấy tại cùng thời điểm thì hàm lượng của acid clavunalic ở
CT3 là cao nhất.
 Storm K.H. và cộng sự [24] đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa
amoxicilin và acid clavulanic, có màng bao. Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/
kali clavulanat, tỷ lệ khối lượng của amoxicilin giữa hai lớp, lựa chọn các tá dược
và lượng thích hợp trong viên. Một số công thức đã nghiên cứu, trong đó có công
thức chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng 1000mg và 62,5mg. Lớp GP
ngay có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid
clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin), TD siêu rã
là SSG tỷ lệ 2%. Lớp GPKD có khối lượng 700mg chứa amoxicilin ở dạng muối
natri (tương đương 437,5mg amoxicilin), sử dụng gôm xanthan (2%) và acid citric
(11%) giúp kéo dài GP. Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô.
Viên sau đó được bao, với tá dược tạo màng là HPMC phối hợp loại 6 cps và 15

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
 Máy dập viên SHAKTI LP2 (Ấn Độ).
 Cân kĩ thuật Sartorius TE3102S (Đức).
 Cân phân tích Sartorius TE3120 (Đức).
16

 Máy đo độ cứng PTB – 511E (Đức).
 Hệ thống máy HPLC Agilen Technologies 1200 Infinitive (Mỹ).
 Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức).
 Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức)
 Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H.
 Bình định mức, rây, pipet, chày, cối sứ.
2.2. Nội dung
 Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời amoxicilin và acid clavulanic
(khảo sát độ tuyến tính, độ đúng, độ chính xác), khảo sát mô hình giải phóng của
viên đối chiếu.
 Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược đến sự GP của amoxicilin và acid
clavulanic từ viên nén hai lớp.
2.3. Đối tượng nghiên cứu
Viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat GPKD.
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Phương pháp bào chế
Dập thủ công từng viên một, quy mô 50 viên / CT.
 Lớp GPN: Bao gồm DC là amoxicilin trihydrat, kali clavulanat và các tá dược
độn (Avicel PH 101, DCP), trơn (talc, magnesi stearat). Các tá dược được rây qua
rây 0,15 mm trước khi được trộn đều với dược chất.
 Lớp GPKD: Bao gồm DC là amoxicilin trihydrat, tá dược độn (Avicel PH 101),
polyme GPKD (HPMC K100LV) và các tá dược trơn (Aerosil, magnesi stearat).
Các tá dược cũng được rây qua rây trước khi trộn đều với dược chất.
 Phối hợp hai lớp: