B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC DC H NI NGUYN TH HUYN TRANG ĐáNH GIá HIệU LựC CủA THUốC ARTERAKINE
(DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUIN) TRONG ĐIềU TRị
BệNH NHÂN SốT RéT DO
PLASMODIUM FALCIPARUM

CHƯA BIếN CHứNG TạI TỉNH QUảNG NAM LUN VN THC S DC HC

H NI 2014
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC DC H NI


LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào
Tạo sau đại học, Bộ môn Dược lực và Bộ môn Dược lâm sàng cùng các quý thầy
cô Trường đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình truyền đạt những kiến thức quý
báu cho tôi trong suốt quá trình học tập tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành tới:
PGS.TS. Đào Thị Vui (Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội) và
TS. Bùi Quang Phúc (Khoa nghiên cứu điều trị sốt rét – Viện Sốt rét – Ký sinh
trùng – Côn Trùng TW) – người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo,
tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận
văn tốt nghiệp.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới BS. Nguyễn Vân Hồng (Khoa nghiên
cứu điều trị sốt rét – Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn Trùng TW) cùng tập
thể cán bộ trong khoa nghiên cứu điều trị sốt rét và khoa sinh học phân tử, Viện
Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng TW đã chỉ bảo tận tình và tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong
gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên tôi, giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 10 tháng 11 năm 2014
Học viên

Nguyễn Thị Huyền Trang
MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 27
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu 27
2.2.3. Nội dung và phương pháp tiến hành nghiên cứu 28
2.2.4. Xử lý số liệu 38
2.2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 39
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN
CỨU 40
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 40
3.1.2. Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo mức độ sốt 40
3.1.3. Đặc điểm về mật độ ký sinh trùng trong máu bệnh nhân trong mẫu
nghiên cứu 41
3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường 42
3.2. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT CỦA ARTERAKINE Ở QUẢNG
NAM 42
3.2.1. Thời gian cắt sốt 43
3.2.2. Thời gian sạch ký sinh trùng 44
3.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương tính ở các thời điểm
khác nhau 44
3.2.4. So sánh đặc điểm của nhóm bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương
tính và âm tính ở thời điểm D
3
45
3.2.5. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường
trong quá trình điều trị 46
3.2.6. Kết quả điều trị trên lâm sàng 47
3.2.7. Phân biệt tái phát hay nhiễm mới ký sinh trùng ở bệnh nhân bị thất
bại điều trị 48
3.2.8. Đặc điểm của 2 bệnh nhân bị tái phát sau thời gian theo dõi 42 ngày 51


Chữ viết tắt Chú giải
ACPR Adequate Clinical and Parasitological Response (khỏi bệnh)
ACT Artemisinin – based combination therapy (liệu pháp kết hợp
dựa trên dẫn xuất artemisinin)
ADN Acid Deoxyribonucleic
BN Bệnh nhân
D Day (ngày)
dNTP Desoxyribonucleotide triphosphat
EC Effective Concentrations
ETF Early Treatment Failure (thất bại điều trị sớm)
FADH
2
Flavin adenin dinucleotide hydroquinone
GLURP Glutamate Rich Protein (kháng nguyên giàu glutamat)
GPARC Global Plan for Artemisinin Resistance Containment (kế hoạch
toàn cầu cho ngăn chặn kháng artemisinin)
KST Ký sinh trùng
KSTSR Ký sinh trùng sốt rét
LCF Late Clinical Failure (thất bại điều trị lâm sàng muộn)
LPF Late Treatment Failure (thất bại ký sình trùng muộn)
Max Giá trị lớn nhất
Min Giá trị nhỏ nhất
MSP1 Merozoite Surface Protein 1 (kháng nguyên bề mặt Merozoite 1)
MSP2 Merozoite Surface Protein 2 (kháng nguyên bề mặt Merozoite 2)
P.falciparum
Plasmodium falciparum
P.knowlesi Plasmodium knowlesi
P.malariae
Plasmodium malariae


Thành ph
ầ
n trong 1
ố
ng nghi
ệ
m đ
ể

th
ự
c hi
ệ
n ph
ả
n
ứ
ng PCR l
ầ
n 1

34

2.5 Chương trình nhiệt độ cho phản ứng PCR lần 1 35
2.6 Thành phần trong 1 ống nghiệm để thực hiện phản ứng PCR lần 2 35
2.7 Chương trình nhiệt độ cho phản ứng PCR lần 2 36
2.8 Nồng độ thuốc piperaquin và dihydroartemisinin ở giếng A đến
giếng H
37

ngày
51
3.14 Tỷ lệ mẫu nuôi cấy sạch ký sinh trùng ở các nồng độ piperaquin
khác nhau
52
3.15 Giá trị EC khác nhau của thuốc piperaquin 53
3.16 Tỷ lệ mẫu nuôi cấy sạch ký sinh trùng ở các nồng độ
dihydroartemisinin khác nhau
54
3.17 Giá trị EC khác nhau của thuốc dihydroartemisinin 55

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Hình Tên hình Trang

3.1 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình
thường trong quá trình điều trị
47
3.2 Hình ảnh điện di sản phẩm PCR chứa mồi cho kiểu gen K1,
MAD20, RO33 trên locus MSP1 của mẫu nghiên cứu ở thời
điểm xuất hiện lại KSTSR và thời điểm D
0

49
3.3

Hình
ả
nh đi
ệ


ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng (KST) Plasmodium
của người gây nên, bệnh được truyền từ người bệnh sang người lành bởi muỗi
Anopheles. Có 5 loài KST gây bệnh cho người trong đó loài Plasmodium
falciparum (P.falciparum) là nguyên nhân chính gây ra SR có biến chứng và gây
tử vong [13].
Bệnh sốt rét là một bệnh xã hội nghiêm trọng đe dọa tính mạng người dân
trên toàn cầu, nhất là các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, trong đó có Việt Nam.
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO): năm 2012, trên thế giới có
khoảng 207 triệu trường hợp mắc bệnh SR và có khoảng 627.000 ca tử vong,
80% là ở châu Phi. Ước tính 3,4 tỉ dân trên thế giới (chủ yếu ở châu Phi và Đông
Nam Á) vẫn bị bệnh SR đe dọa [67]. Tổng số bệnh nhân SR 12 tháng năm 2013
của cả nước ta là 35.406 trường hợp, trong đó tỉnh Quảng Nam có 1062 ca (tăng
23,06% so với năm 2012 là 863 ca) và đứng thứ 6 so với cả nước [8].
Trên 50 năm qua, ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) đã kháng với hầu hết các
thuốc SR, đặc biệt là chủng P.falciparum [59]. Hiện tượng P.falciparum kháng
artemisinin và dẫn xuất – một trong những loại thuốc điều trị SR hiệu quả nhất
hiện nay, đang ngày càng lan rộng ở nhiều quốc gia Đông Nam Á bao gồm Thái
Lan, Việt Nam, Myanmar và Campuchia [8].
Nhằm ngăn chặn sự lan rộng P.falciparum kháng artemisinin và các dẫn
xuất, WHO đã khuyến cáo sử dụng phối hợp thuốc SR với thành phần cơ bản là
các dẫn xuất của artemisinin trong điều trị P.falciparum thay artemisinin và dẫn
xuất đơn thuần [69]. Ở Việt Nam, chiến lược này đã được thể hiện trong tài liệu
hướng dẫn chẩn đoán và điều trị SR của Bộ Y tế năm 2009 và năm 2013 với
phối hợp giữa dihydroartemisinin và piperaquin (biệt dược: Arterakine, CV
artecan). Phối hợp này đã được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu của Chương
trình quốc gia phòng chống SR, sử dụng ở tuyến cơ sở và là thuốc điều trị ưu
tiên (first line) trong trường hợp SR chưa biến chứng do P.falciparum [5], [6].


3

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH SỐT RÉT
1.1.1. Vài nét về bệnh sốt rét
Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do KST Plasmodium ở người gây nên. Có
5 loài KSTSR gây bệnh ở người, nhưng chủ yếu là 4 loài: P.falciparum,
Plasmodium vivax (P.vivax), Plasmodium malariae (P.malariae) và Plasmodium
ovale (P.ovale), còn loài Plasmodium knowlesi (P.knowlesi) gặp ở một số nước
Châu Á [13].
Ở Việt Nam bệnh sốt rét chủ yếu do P.falciparum (là loài thường gây SR có
biến chứng) chiếm 80 – 85%, P.vivax chiếm 15 – 20%, P.malariae chiếm 1 – 2
% [37].
Bệnh sốt rét có thể lan truyền theo ba phương thức chính: Truyền qua vector
là muỗi Anopheles, truyền qua đường máu hoặc từ mẹ truyền sang con trong lúc
mang thai [15].
Bệnh SR thường phân ra hai loại: SR chưa biến chứng và SR có biến chứng.
Ngoài ra, có một số thể SR đặc biệt khác: SR ở trẻ em, SR ở phụ nữ có thai, SR
do truyền máu, SR mạn tính, SR nội tạng tiến triển [15].
1.1.2. Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét
Ký sinh trùng sốt rét là loài đơn bào ký sinh bắt buộc trên cơ thể sinh vật.
Phương thức sinh sản của KST gồm hai giai đoạn: Giai đoạn phát triển, sinh sản
vô tính trên cơ thể người và giai đoạn sinh sản hữu tính trên cơ thể muỗi
Anophenles truyền bệnh:
 Giai đoạn phát triển và sinh sản vô tính trên cơ thể người
Ở người, KSTSR thực hiện sự nhân bản vô tính, bao gồm các chu kỳ sau:
- Chu kỳ tiền hồng cầu: muỗi đốt người, thoa trùng sẽ truyền từ muỗi vào
người, tới tế bào gan, phát triển rồi phân chia thành tiểu thể hoa cúc gọi là

trong vùng SR lưu hành).
 Sốt liên tục hoặc dao động trong 5 – 7 ngày đầu, rồi thành cơn (hay
gặp ở trẻ em, người bị bệnh SR lần đầu).
5

- Những dấu hiệu khác: có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình
thường, gan to, lách to.
 Xét nghiệm: Xét nghiệm máu có KSTSR bằng phương pháp giemsa hoặc xét
nghiệm chẩn đoán nhanh phát hiện kháng nguyên SR [6].
1.1.3.2. Chẩn đoán sốt rét có biến chứng
Các dấu hiệu dự báo sốt rét có biến chứng:
- Rối loạn ý thức nhẹ thoáng qua (li bì, cuồng sảng, vật vã…).
- Sốt cao liên tục.
- Rối loạn tiêu hóa: Nôn nhiều lần trong ngày, tiêu chảy mất nước, đau
bụng cấp.
- Nhức đầu dữ dội.
- Mật độ KST cao (≥ 100.000 thể vô tính/µl máu).
- Thiếu máu nặng: da xanh, niêm mạc nhợt [6].
1.2. ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT RÉT VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT
1.2.1. Nguyên tắc điều trị
- Điều trị sớm, đúng và đủ liều.
- Điều trị cắt cơn sốt kết hợp với chống lây lan (SR do P.falciparum) và điều
trị tiệt căn (SR do P.vivax, P.ovale).
- Các trường hợp SR do P.falciparum không được dùng một thuốc SR đơn
thuần, phải điều trị thuốc SR phối hợp để hạn chế kháng thuốc và tăng hiệu
lực điều trị.
- Điều trị thuốc SR đặc hiệu kết hợp với điều trị hỗ trợ và nâng cao thể trạng.
- Trường hợp SR có biến chứng, chuyển về đơn vị hồi sức cấp cứu từ tuyến
huyện trở lên, theo dõi chặt chẽ và hồi sức tích cực [6].
1.2.2. Phác đồ điều trị sốt rét hiện nay

(1)

Từ 3 tuổi
trở lên
DHA –PIP
(1)

DHA –PIP
(1)

+ Primaquin
Chloroquin
+Primaquin

Chloroquin DHA –PIP
(1)

+ Primaquin
Ph
ụ

n
ữ

có thai ≤
3 tháng
Quinin +
Clindamycin

Quinin +

dưới 8 tuổi.
1.2.2.2. Điều trị sốt rét có biến chứng
Sử dụng một trong các thuốc theo thứ tự ưu tiên sau:
- Artesunat tiêm: liều giờ đầu 2,4 mg/kg, tiêm nhắc lại vào giờ thứ 12, sau đó
mỗi ngày tiêm 1 liều cho đến khi người bệnh tỉnh thì chuyển sang uống
dihydroartemisinin – piperaquin trong 3 ngày.
7

- Quinin dihydrochlorid: tiêm hoặc truyền tĩnh mạch, liều 20 mg/kg 8 giờ
đầu, sau đó 10 mg/kg cho mỗi 8 giờ tiếp theo, khi BN tỉnh cho uống quinin
+ doxycyclin × 7 ngày hoặc dihydroartemisinin – piperaquin × 3 ngày [6].
1.2.3. Phân loại thuốc điều trị sốt rét theo tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét
 Thuốc cắt cơn sốt (thuốc diệt thể phân liệt trong hồng cầu):
- Nhóm 4 – amino quinolein: chloroquin, amodiaquin, piperaquin ….
- Nhóm artemisinin và dẫn xuất: artemisinin, dihydroartemisinin, artesunat,
arthemether….
- Các thuốc khác: quinin, mefloquin, fansidar….
 Thuốc chống tái phát (diệt thể vô tính ở chu kỳ ngoại hồng cầu của P.vivax và
P.ovale): primaquin.
 Thuốc chống lây truyền (diệt giao bào): primaquin.
 Thuốc dự phòng (diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu): chloroquin,
cloguanid, pyrimethamin, fansidar, mefloquin [26], [37].
1.2.4. Tác dụng của một số thuốc điều trị sốt rét
 Piperaquin
- Dược động học:
Thời gian bán thải dài, từ 17 – 25 ngày (Vennerstrom và cộng sự, 1992) [11].
- Tác dụng:
Diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.vivax, P.malariae và hầu hết các thể
của P.falciparum (trừ thể giao bào) [12].
- Cơ chế tác dụng:

qua thận dưới dạng các sản phẩm chuyển hóa. Một tỷ lệ nhỏ chất mẹ đào thải
qua nước tiểu.Thời gian bán thải trên người tình nguyện là 2,0 ± 0,5 giờ và trên
bệnh nhân SR là 2,1 ± 0,5 giờ [17].
- Tác dụng:
Thuốc diệt thể vô tính trong máu của mọi KSTSR đặc biệt tốt với SR thể não
do chủng P.falciparum gây ra, kể cả P.falciparum kháng chloroquin. Một thử
nghiệm in vitro cho thấy thuốc có tác dụng yếu trên thể giao bào, có tác dụng
trên giao bào non nhưng không có tác dụng trên giao bào trưởng thành.
9

Artemisinin và dẫn xuất không có tác dụng lên chu kỳ ngoại hồng cầu.
Thời gian bán thải của artemisinin và dẫn xuất rất ngắn nên không dùng làm
thuốc dự phòng và không dùng chống tái phát.
Mặc dù artemisinin và dẫn xuất có tác dụng cắt cơn sốt nhanh và giảm KST
nhanh nhưng dễ bị tái phát nếu dùng các thuốc này đơn thuần [17].
- Cơ chế tác dụng:
Ký sinh trùng tiêu hóa hemoglobin của tế bào vật chủ, giải phóng ra một số
chất là sắt, Feriprotoporphyrin IX (FP IX), acid amin, hem [37].
 Gốc peroxide trong artemisinin kích hoạt phản ứng oxi hóa khử hem
không thuận nghịch. Phản ứng oxi hóa khử hem sản sinh ra gốc carbon
trung tâm hoặc cacbon cation gây alkyl hem, dẫn đến phản ứng oxi hóa
tiêu hủy màng tế bào KSTSR [48], [56].
 Ngoài ra, artemisinin oxy hóa FADH
2
và oxy hóa khử flavoenzymes ở
KST; hoặc hoạt hóa chất khử trong ty lạp thể KST, làm chết KST [56].
 Một cơ chế khác cho rằng artemisinin ức chế PfATP6 là một gen Ca
2+
–
ATPase được mã hóa bởi P.falciparum [56].

lẻ trong dự phòng P.falciparum kháng chloroquin. Sự phối hợp
dihydroartemisinin và piperaquin (biệt dược Arterakine, CV artecan) đã khắc
phục được nhược điểm của cả hai thuốc khi dùng đơn lẻ và có hiệu quả, an toàn
với tất cả các thể SR, kể cả SR do P.falciparum đa kháng ở Việt Nam [12].
Dihydroartemisinin – piperaquin dung nạp tốt và đã chứng tỏ hiệu quả tốt nhằm
chống lại các chủng KSTSR đa kháng thuốc ở Đông Nam Á với tỷ lệ BN khỏi
bệnh từ 97% đến 98% [52]. Phối hợp này đã được đưa vào danh mục thuốc thiết
yếu của Chương trình Quốc gia phòng chống SR và sử dụng ở tuyến cơ sở ở
nước ta từ năm 2009 đến nay [5], [6].
1.3. TÌNH HÌNH P.FALCIPARUM KHÁNG THUỐC
1.3.1. Tình hình P.falciparum kháng thuốc trên thế giới
Lần đầu tiên Bruce Chwat L.J phát hiện P.faciparum kháng thuốc quinin tại
Braxin năm 1908 – 1910. Từ năm 1948, đã có hàng loạt các thông báo về hiện
tượng KSTSR kháng với hầu hết các thuốc SR [20].
11

Bảng 1.2. Thời gian xuất hiện P.falciparum kháng với các loại thuốc sốt rét
(theo Peters, 1987)
Loại thuốc
Thời gian bắt
đầu sử dụng
Thời gian và nơi xuất hiện kháng trên
in vitro in vivo Quốc gia
Quinin 1630 1921 1910 Brazil
Chloroquin 1945 1956 1960 Colombia
Amodiaquin 1947 1957 1961 Brazil
Proguanin 1948 1949 1949 Brazil
Pyrimethamin 1951 1951 1952 Gambia
Primaquin 1951 1961 1963 –
Fansidar 1964 1968 1980 Thái Lan – Campuchia

Kennya, Tanzania, Chi Lê, Malaysia, Indonesia và Việt Nam (Peter, 1970).
 Pyrimethamin
Chỉ sau một năm đưa vào sử dụng, đã phát hiện P.falciparum kháng
pyrimethamin ở Gambia năm 1952, tiếp đó ở Venezuela và Chi Lê (Peter, 1970).
 Chloroquin
Chloroquin, một loại thuốc lý tưởng được sử dụng phổ biến do có hiệu quả,
rẻ tiền, dễ điều trị, được các nhà khoa học Đức nghiên cứu tìm ra vào năm 1934
và năm 1946 được đưa vào sử dụng. Năm 1957, thuốc được sử dụng rộng rãi để
12

điều trị SR trên toàn cầu, nhưng chỉ 4 năm sau, Miere và Lanier (1960) đã thông
báo có 2 trường hợp P.falciparum kháng chloroquin ở biên giới Colombia –
Venezuela và tiếp sau đó ở Thái Lan (Harinasuta, 1961) [71].
Trong 20 năm, P.falciparum kháng chloroquin đã lan ra nhiều nước láng
giềng với Thái Lan như Lào, Campuchia và Việt Nam. Tới năm 1978 xuất hiện
P.falciparum kháng chloroquin ở Kenya, Tanzania, phát triển dần ra Đông Phi,
Trung Phi và Tây Phi. Đến cuối năm 1982, P.falciparum kháng chloroquin đã
lan ra nhiều vùng ở Nam Mỹ, Tây Thái Bình Dương, Ấn Độ và Nam Trung
Quốc [20].
Năm 1989, Tổ chức Y tế Thế giới thông báo P.falciparum đã kháng ở mức
độ cao với chloroquin ở 40 nước trên thế giới, trong đó có 15 nước thuộc khu
vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương, 10 nước ở Nam Mỹ và 15 nước ở
Châu Phi [20].
Tỷ lệ P.falciparum kháng chloroquin rất cao ở các nước trên thế giới giai
đoạn từ năm 1990 – 2001: Từ những năm 1990, các tỉnh phía Tây Bắc –
Campuchia, tỷ lệ P.falciparum kháng thuốc tới 97%. Ở Lào, năm 1980 – 1997 tỷ
lệ kháng là 12 – 43% tăng lên 33 – 78% năm 2000 – 2002. Tỷ lệ P.falciparum
kháng chloroquin ở Malaysia từ 29% năm 1963 tăng lên 60% năm 1990. Ở
Papua New Guinea từ 20 – 40% những năm 1980 và tăng trên 50% vào những
năm 1990. Tại Solomon tỷ lệ kháng từ 17 – 28% vào những năm 1994 – 1995 và

Hiện tượng KSTSR kháng artemisinin xuất hiện đầu tiên từ năm 2001 ở
Campuchia, Thái Lan và Myanmar [68]. Năm 2006 – 2007 ở khu vực phía Tây –
Campuchia đã ghi nhận 4 bệnh nhân bị thất bại điều trị với artesunat [45] và đến
năm 2008 có 3,3% bệnh nhân bị thất bại điều trị với artemisinin [53].
Như vậy, artemisinin và các dẫn xuất – loại thuốc hàng đầu được sử dụng
trong điều trị SR P.falciparum hiện nay cũng đã bị P.falciparum kháng với mức
độ ngày càng nghiêm trọng tại các quốc gia ở Đông Nam Á [65]. Năm 2001,
WHO khuyến cáo sử dụng liệu pháp kết hợp dựa trên dẫn xuất artemisinin
(ACT) thay artemisinin và dẫn xuất đơn thuần để làm giảm sự lan rộng kháng
thuốc. ACT (artemisinin – based combination therapy) là sự kết hợp của
14

artemisinin hoặc một dẫn xuất artemisinin (như artesunat, artemether,
dihydroartemisinin) và một loại thuốc kết hợp (như amodiaquin, mefloquin,
piperaquin, lumefantrin, sulfadoxin – pyrimethamin) có thời gian bán thải cao
hơn artemisinin [62].
 Liệu pháp kết hợp dựa trên dẫn xuất artemisinin: ACT
- Artesunat – mefloquin
Artesunat – mefloquin là ACT được dùng rộng rãi đầu tiên và triển khai ở
các vùng biên giới của Thái Lan năm 1994 nhằm kiềm chế SR có mức kháng
mefloquin cao [25]. Tuy nhiên, sau 9 năm (năm 2003), một báo cáo chỉ ra có
21,4% bệnh nhân ở tỉnh Trat, gần biên giới Campuchia bị thất bại điều trị [60].
Hiệu lực điều trị của artesunat – mefloquin giảm rõ rệt theo thời gian với tỷ lệ
BN khỏi bệnh là 96,8% năm 2008 giảm xuống 90,4% và 91,2% trong năm 2009
và 2010 tương ứng ở Tak – Thái Lan và giảm từ 96,8% năm 2008 xuống 87,5%
năm 2009 và 90,9% năm 2010 tại Ranong – Thái Lan [66].
- Artemether – lumefantrin
Artemether – lumefantrin là ACT dùng phổ biến nhất ở Châu Phi với hơn 30
quốc gia lựa chọn là thuốc ưu tiên hàng đầu trong điều trị SR vào năm 2009 [25].
Theo dõi hiệu lực điều trị của artemether – lumefantrin trên các thợ mỏ vàng ở