BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ANH TUẤN NGHIÊN CỨU CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM
TRỌNG TRONG CÁC NGHIÊN CỨU THỬ
NGHIỆM LÂM SÀNG ĐƯỢC TIẾN HÀNH TẠI
VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội 2014
Hà Nội 2014 LỜI CẢM ƠN
Trƣớc tiên, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến
PGS.TS. Lê Thị Luyến - Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế, là
ngƣời thầy không những tận tình chỉ dạy tôi mà còn động viên tôi rất nhiều
trong quá trình thực hiện đề tài này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Nguyễn Hoàng Anh – giảng
viên Bộ môn Dƣợc lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, thầy là
ngƣời đã chỉ bảo và gúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thiện luận văn
này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Nguyễn Ngô Quang – Phó
Cục trƣởng Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế, ngƣời đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các cán bộ Ban Đánh giá vấn đề
đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế đã tạo điều kiện và giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian tôi hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS. Lƣơng Anh Tùng và
các cán bộ trung tâm DI&ADR đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình
thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những ngƣời
đã luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi vƣợt qua những khó khăn.
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 23
2.2. Địa điểm nghiên cứu 23
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 23
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 23
2.3.2. Tiêu chí đánh giá SAE của WHO, FDA 23
2.3.3. Tiêu chí lựa chọn SAE vào nghiên cứu 24
2.3.4. Các chỉ số nghiên cứu 24
2.3.5. Xử lý số liệu 26
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27
3.1. Tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng 27
3.1.1. Số lƣợng báo cáo 27
3.1.2. Thời gian gửi báo cáo 28
3.1.3. Chất lƣợng báo cáo 28
3.1.4. Đánh giá hiệu quả của quy định về báo cáo SAE đƣợc Bộ Y tế ban
hành… 29
3.1.4.1. So sánh về số lƣợng báo cáo 29
3.1.4.2. So sánh về thời gian gửi báo cáo 30
3.1.4.3. So sánh về chất lƣợng báo cáo 30
3.2. Phân tích các biến cố bất lợi nghiêm trọng đƣợc báo cáo 31
3.2.1. Tuổi và giới của đối tƣợng nghiên cứu trong các báo cáo SAE 31
3.2.2. Thông tin về sản phẩm nghiên cứu 32
3.2.3. Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 33
3.2.4. Mức độ nghiêm trọng của SAE 34
3.2.5. Tính chất của SAE 35
3.2.6. Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng bởi SAE 35
3.2.7. Mối liên quan giữa SAE và loại can thiệp của TNLS 37
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tên tiếng Anh
Tên tiếng Việt
ADR
Adverse Drug Reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
AE
Adverse Event
Biến cố bất lợi
BĐGĐĐ
Ban Đánh giá các vấn đề Đạo
đức trong Nghiên cứu Y sinh
học
CIOMS
The Council for International
Organisation of Medical Science
Hội đồng các tổ chức Quốc tế
về Khoa học Y học
EMA
Serious Adverse Event
Biến cố bất lợi nghiêm trọng
SOC
System Organs Classification
SUSAR
Suspected unexpected serious
adverse reaction
Phản ứng bất lợi nghiêm trọng
ngoài dự kiến
TNLS
Thử nghiệm lâm sàng
UADR
Unexpected Adverse Drug
Reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
ngoài dự kiến
WHO
World Health Organization
Tổ chức Y tế Thế giới
30
Bảng 3.6
Chất lƣợng báo cáo giữa 2 giai đoạn
31
Bảng 3.7
Phân bố theo tuổi của đối tƣợng nghiên cứu
32
Bảng 3.8
Phân bố theo giới của đối tƣợng nghiên cứu
32
Bảng 3.9
Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu
34
Bảng 3.10
Đánh giá mức độ nghiêm trọng của SAE
34
Bảng 3.11
Đánh giá về tính chất của SAE
35
Bảng 3.12
Phân bố SAE theo loại can thiệp của TNLS
37
Bảng 3.13
Phân bố số SAE tử vong theo loại can thiệp
38
Bảng 3.14
Tác động của SAE đến việc tham gia nghiên cứu của
đối tƣợng nghiên cứu
39
Bảng 3.15
mà thuốc tác dụng lên
33
Hình 3.3
Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng trong các báo cáo SAE
36 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay việc nghiên cứu và phát triển thuốc mới đƣợc quan tâm và đầu
tƣ nhiều trên thế giới. Phát triển thuốc mới là cấp thiết, song quá trình để đƣa
sản phẩm vào sử dụng trải qua rất nhiều các giai đoạn khó khăn, từ các khâu
thử nghiệm ban đầu nhƣ: in vivo, in vitro,… và quan trọng nhất chính là quá
trình thử nghiệm lâm sàng trên ngƣời.
Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP) là tiêu
chuẩn quốc tế về chất lƣợng khoa học và đạo đức cho việc thiết kế, tiến hành,
lƣu trữ và báo cáo các thử nghiệm mà trong đó có sự tham gia của đối tƣợng
con ngƣời. Tuân thủ tiêu chuẩn này sẽ đảm bảo quyền lợi, sự an toàn và sức
khỏe cho đối tƣợng nghiên cứu, phù hợp với các nguyên lý cũng nhƣ đảm bảo
sự tin cậy của dữ liệu thử nghiệm lâm sàng [26].
tế trong các Thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam từ năm 2006 đến
hết năm 2013.
2. Phân tích đặc điểm các biến cố bất lợi nghiêm trọng đƣợc báo cáo về Bộ
Y tế trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam. 3
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) đƣợc hiểu và diễn giải theo nhiều cách
khác nhau nhƣng nội dung chính đƣợc tập trung nói đến là:
TNLS là một phần của nghiên cứu lâm sàng và là trung tâm của tất cả các
tiến bộ y học. TNLS xem xét những cách thức mới để dự phòng, phát hiện,
điều trị bệnh. Phƣơng pháp điều trị có thể là loại thuốc mới hoặc sự kết hợp
mới của các loại thuốc, phƣơng pháp phẫu thuật mới hoặc các thiết bị, hoặc
cách thức mới để sử dụng phƣơng pháp điều trị hiện có. Mục đích của TNLS
là để xác định tính an toàn và hiệu quả của một thử nghiệm hoặc một phƣơng
pháp điều trị mới. TNLS cũng có thể đánh giá các khía cạnh khác của việc
chăm sóc, chẳng hạn nhƣ cải thiện chất lƣợng cuộc sống cho những ngƣời có
bệnh mạn tính [22], [38].
Thử nghiệm lâm sàng có thể đƣợc định nghĩa:
- Theo hƣớng dẫn của ICH
TNLS là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tƣợng con ngƣời nhằm phát hiện
Trung bình đối với một nghiên cứu thuốc mới, thời gian nghiên cứu lâm
sàng kéo dài từ 5 – 10 năm và trải qua bốn giai đoạn. Các pha thử lâm sàng
đều liên quan đến ngƣời tình nguyện khoẻ mạnh hoặc ngƣời bệnh, vì vậy phải
tuân theo các quy định nghiêm ngặt khi thử nghiệm trên ngƣời cũng nhƣ các
quy định về y đức [5].
Các giai đoạn trong TNLS
Nghiên cứu TNLS một sản phẩm thuốc mới bao gồm 4 giai đoạn (theo
hƣớng dẫn của WHO) [3], [10], [11], [12], [27], [34].
5
- Thử nghiệm lâm sàng pha I
TNLS pha I thƣờng đƣợc tiến hành trên ngƣời tình nguyện khoẻ mạnh.
Đối với một số nhóm thuốc đặc biệt nhƣ thuốc điều trị ung thƣ, thuốc kháng
virus, v.v… có thể tiến hành trên bệnh nhân.
Tổng số đối tƣợng ngƣời tình nguyện hoặc bệnh nhân TNLS pha I có thể
từ 10 đến 30 đối tƣợng.
Mục đích của TNLS pha I là đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dƣợc lực học
và dƣợc động học của thuốc trên đối tƣợng con ngƣời. Ngoài ra, TNLS pha I
cũng đánh giá tác dụng phụ, đƣa ra liều tối ƣu không gây độc để sử dụng cho
các giai đoạn thử lâm sàng tiếp theo. TNLS pha I cũng có thể đƣa ra đƣợc một
số bằng chứng sớm về tính hiệu quả của sản phẩm thuốc mới.
- Thử nghiệm lâm sàng pha II
Kết quả TNLS pha I đƣợc xem xét, đánh giá để quyết định có tiếp tục thử
nghiệm pha II hay không.
Mục đích nghiên cứu TNLS pha II là nhằm đánh giá tác dụng trị liệu, tính
an toàn của thuốc trên các bệnh nhân có bệnh, điều chỉnh liều lƣợng, cách
tục để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà có thể không phát hiện
đƣợc trong các giai đoạn thử trƣớc. Rất nhiều thuốc sau một vài năm lƣu hành
đã buộc phải rút lui khỏi thị trƣờng vì các tác dụng phụ. Thalidomid là một ví
dụ điển hình. Đây là một thuốc đƣợc nghiên cứu phát triển và đƣa ra thị
trƣờng lƣu hành với chỉ định an thần, tuy nhiên tại thời điểm thử lâm sàng đã
không phát hiện đƣợc tác dụng gây quái thai của thuốc. Thuốc lợi tiểu acid
tienilic cũng buộc phải rút khỏi thị trƣờng sau vài năm lƣu hành do phát hiện
khả năng gây hoại tử tế bào gan với tỷ lệ 1/10.000 bệnh nhân. Theo dõi tác
dụng phụ sau lƣu hành của phenylbutazon (thuốc chống viêm phi steroid) cho
thấy thuốc có độc tính hiếm gặp nhƣng có thể dẫn đến tử vong ở
22/10.000.000 bệnh nhân. Đây là những trƣờng hợp tác dụng phụ không thể
phát hiện trong TNLS ở quy mô vài ngàn bệnh nhân. Chính vì vậy, việc tiếp
7
tục theo dõi các tác dụng phụ của thuốc sau lƣu hành là việc làm vô cùng cần
thiết đối với tất cả các thuốc.
Giai đoạn TNLS pha IV còn đƣợc áp dụng để thiết kế các TNLS nhằm
đƣa ra các chỉ dẫn mới về cách dùng thuốc, phƣơng pháp dùng mới hoặc kết
hợp mới, tƣơng tự nhƣ những TNLS cho sản phẩm thuốc mới. Tuy nhiên đối
với các trƣờng hợp TNLS nêu trên không bắt buộc phải quay lại từ pha I mà
nó kế thừa các kết quả nghiên cứu ở các giai đoạn trên (nghiên cứu “bắc
cầu”).
1.3. Tình hình phát triển hiện nay của TNLS
1.3.1. Trên thế giới
Theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ
(the U.S. National Institutes of Health) số lƣợng TNLS đăng ký đã tăng lên
đáng kể trong những năm gần đây (Hình 1.1) [39].
Hình 1.1: Số nghiên cứu đăng ký theo thời gian [39].
Bên cạnh đó những nghiên cứu đã có kết quả cũng đƣợc đăng tải tại
Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (Hình 1.2) Hình 1.2: Số nghiên cứu đăng ký với kết quả đƣợc đăng trên Trung
tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ [39].
Trong nghiên cứu “Đặc điểm của TNLS đăng ký ở ClinicalTrials.gov,
2007-2010” cho thấy số lƣợng các TNLS can thiệp đăng ký tăng từ 28.881
(tháng 10 năm 2004, tháng 9 năm 2007) lên 40.970 (tháng 10 năm 2007,
tháng 9 năm 2010), số lƣợng nghiên cứu thiếu dữ liệu nói chung đã giảm. Các
TNLS đơn trung tâm (66%, 24.788/37.520) đƣợc tài trợ bởi các tổ chức khác
nhiều hơn so với trong ngành hoặc các Viện Y tế Quốc gia (NIH) (47%,
17.592/37.520) [32].
1840
3574
6008
8905
12240
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
2009 2010 2011 2012 2013
9
10
- Quy định về thử thuốc trên lâm sàng đƣợc ban hành kèm theo quyết định
số 01/2007/QĐ-BYT ngày 11/01/2007 là quy định đầu tiên của Việt Nam về
thử thuốc trên lâm sàng một cách toàn diện và tƣơng đối hoàn chỉnh trên cơ
sở tham khảo các hƣớng dẫn thực hành tốt TNLS của quốc tế [5].
- Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 của Bộ trƣởng Bộ Y tế về việc
ban hành “Hƣớng dẫn Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng”.
- Thông tƣ số 03/2012/TT-BYT ngày 2/2/2012 của Bộ Y tế “Hƣớng dẫn
thực hiện thử thuốc trên lâm sàng”.
- Công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 về việc hƣớng dẫn báo
cáo, ghi nhận SAE trong TNLS của Bộ Y tế.
- Thông tƣ số 08/2014/TT-BYT ngày 26/2/2014 của Bộ Y tế “Quy định
hoạt động hỗ trợ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam”.
1.4. Biến cố bất lợi trong TNLS
Trong quá trình TNLS, các biến cố bất lợi có thể xảy, nếu nghi ngờ các
biến cố bất lợi này liên quan đến sản phẩm nghiên cứu, có thể là quan trọng,
đủ để từ đó dẫn đến những thay đổi trong sự phát triển của thuốc (ví dụ, thay
đổi liều lƣợng, đối tƣợng, sự giám sát cần thiết, giấy chấp thuận). Điều này
đặc biệt quan trọng khi đó là các biến cố bất lợi nghiêm trọng đe dọa tính
mạng hoặc làm thay đổi chức năng. Những biến cố này phải đƣợc báo cáo kịp
thời để điều chỉnh [25].
12
- Theo định nghĩa tại công văn 6586/BYT-K2ĐT: AE là biến cố hay tình
trạng y khoa không thuận lợi xảy ra trên đối tƣợng tham gia thử nghiệm lâm
sàng, bất kể có hay không có liên quan đến sản phẩm thử nghiệm. Biến cố bất
lợi có thể là bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc giá trị xét
nghiệm theo chiều hƣớng xấu nào xuất hiện trong thời gian đối tƣợng tham
gia thử nghiệm lâm sàng, có thể có hoặc không có liên quan đến sản phẩm thử
nghiệm [9].
1.4.2. Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE)
1.4.2.1. Định nghĩa SAE
FDA, ICH, WHO đã đƣa ra định nghĩa chính thức về biến có bất lợi
nghiêm trọng nhƣ sau: Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event -
SAE) là biến cố bất lợi ở bất kỳ liều nào có thể dẫn đến một trong các tình
huống sau: tử vong hoặc đe dọa tính mạng, đối tƣợng tham gia nghiên cứu
phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây tàn tật hoặc mất khả năng
vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh, dị dạng thai nhi [8], [13], [24], [26].
1.4.2.2. Quy trình báo cáo SAE trên thế giới
- Báo cáo theo hƣớng dẫn của EMA [21].
Nghiên cứu viên báo cáo SAE cho nhà tài trợ
Tại Điểm 16(1) của Chỉ thị số 2001/20/EC, quy định: các nghiên cứu viên
nên báo cáo tất cả các SAE ngay lập tức với nhà tài trợ trừ trƣờng hợp những
SAE mà đề cƣơng hoặc sách thông tin cho ngƣời nghiên cứu xếp vào loại
không cần báo cáo khẩn cấp. Sau khi báo cáo khẩn cấp, cần tiến hành báo cáo
chi tiết bằng văn bản. Báo cáo khẩn cấp và các báo cáo chi tiết tiếp theo phải
có cùng một mã số.
Báo cáo ngay lập tức sẽ cho phép nhà tài trợ có những biện pháp thích
hợp để giải quyết những nguy cơ tiềm ẩn mới trong một TNLS. Do đó, báo
cáo ngay lập tức nên đƣợc tiến hành bởi các nghiên cứu viên trong một
14
Tất cả những ADR ngoài dự kiến, nghiêm trọng khác không gây tử vong
hoặc nguy hiểm đến tính mạng phải đƣợc lập hồ sơ trong vòng 15 ngày kể từ
khi có báo cáo và các báo cáo này phải hợp với tiêu chuẩn tối thiểu dành cho
báo cáo khẩn cấp.
Khi các bên liên quan và nhà nghiên cứu bị làm mù với việc điều trị cho
từng cá nhân (nhƣ trong 1 nghiên cứu mù đôi), sự xuất hiện SAE sẽ dẫn đến
việc phải mở mã số cho bệnh nhân trong nghiên cứu đó. Nếu nhà nghiên cứu
phá vỡ việc làm mù (mở mã số), thì phải giả sử là các bên liên quan khác
cũng biết đƣợc điều đó trong quá trình điều trị cho bệnh nhân. Thực tế việc
duy trì làm mù với bệnh nhân cho đến trƣớc phân tích nghiên cứu cuối cùng
là một lợi thế, tuy nhiên khi một SAE đƣợc đánh giá để báo cáo khẩn cấp,
việc phá vỡ làm mù với những bệnh nhân cụ thể nên đƣợc thực hiện bởi các
bên liên quan cho dù nhà nghiên cứu không phá vỡ làm mù. Ngƣời ta cũng
khuyến nghị rằng việc làm mù nên đƣợc tiếp tục duy trì cho các đối tƣợng
bệnh nhân khác.
Có những bất lợi khi duy trì việc làm mù trong trƣờng hợp đƣợc mô tả là
bất lợi vƣợt quá lợi thế. Khi làm mù bị phá vỡ, phải đảm bảo rằng cơ sở dữ
liệu cho công ty và cho cơ quan quản lý nên đƣợc xem xét lại. Nếu SAE mới
và có thể liên quan đến sản phẩm y tế, thì sách thông tin cho ngƣời nghiên
cứu cần phải bổ sung thông tin đó, kèm theo việc thông báo cho các bên liên
quan. Hơn nữa, phá vỡ việc làm mù với một bệnh nhân xác định thƣờng
không ảnh hƣởng nhiều đến việc tiến hành TNLS hoặc kết quả nghiên cứu
cuối cùng.
Tuy nhiên, khi biến cố gây tử vong hoặc nghiêm trọng khác là điểm kết
thúc về hiệu lực trong TNLS, thì tính toàn vẹn của TNLS cũng sẽ lại là một
vấn đề quan trọng nếu phá vỡ làm mù. Trong những trƣờng hợp tƣơng tự,
việc đi đến thỏa thuận giữa các cơ quan quản lý về những biến cố nghiêm
Copyright: Tài liệu đại học ©