BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐOÀN THOAN
KHẢO SÁT THỰC TRẠNG HOẠT ĐỘNG
BÁO CÁO CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI
NGHIÊM TRỌNG ĐƯỢC GHI NHẬN
TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
THUỐC TẠI VIỆT NAM NĂM 2014
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC HÀ NỘI – 2015
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới
ThS. Nguyễn Thị Phương Thúy – Bộ môn quản lý và kinh tế Dược, người Thầy đã
trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá
trình thực hiện đề tài này. Người không ngại khó khăn vất vả giúp tôi vượt qua những
ngày khó khăn nhất để tôi trưởng thành hơn.
Tôi xin bày tỏ lòng chân thành cảm ơn tới:
- Th.S Võ Thị Nhị Hà – Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế đã hướng
dẫn, chỉ ra những thiếu sót trong quá trình thực hiện nghiên cứu này.
- Th.S Nguyễn Vĩnh Nam và tập thể giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn quản lý và kinh
tế Dược, các thành viên Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
học – Bộ Y tế, Phòng quản lý thử nghiệm lâm sàng và sản phẩm – Bộ Y tế đã hết
lòng giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện đề tài.
- DS. Lương Anh Tùng, em Vũ Minh và em Trần Ngọc Anh đã cùng tôi tham gia
nghiên cứu và làm khóa luận tại bộ môn.
- Các bạn Nguyễn Thị Lương, Nguyễn Duy Thế, Nguyễn Tùng, Nguyễn Văn Tựa,
Nguyễn Thị Hương, Nguyễn Văn Hùng đã chia sẻ cùng tôi những lúc khó khăn.
Tôi xin dành lời cảm ơn sâu sắc nhất tới những người thân, anh chị, bạn bè thân
của tôi, những người vẫn luôn bên tôi, hỏi thăm quan quan tâm tôi.
Và tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Ban giám hiệu, các thầy
cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học
qua, cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên tôi.
Hà Nội, 14 tháng 5 năm 2015
Sinh viên
Nguyễn Đoàn Thoan
MỤC LỤC
Trang
3.1.4. Chất lượng báo cáo 26
3.2. Đặc điểm các SAE được ghi nhận trong nghiên cứu TNLS thuốc tại Việt Nam năm
2014 27
3.2.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trong các báo cáo SAE 27
3.2.2. Đặc điểm về sản phẩm nghiên cứu có SAE 29
3.2.3. Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 30
3.2.4. Mức độ nghiêm trọng 31
3.2.5. Hệ cơ quan bị ảnh hưởng bởi SAE 31
3.2.6. Tính chất SAE 33
BÀN LUẬN 34
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tên tiếng Anh
Tên tiếng Việt
ADR
Adverse Drug Reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
AE
Adverse Event
Biến cố bất lợi
BĐGĐĐ
Ban đánh giá các vấn đề đạo đức
trong Nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y
tế
CIOMS
Institutional Review Board
Hội đồng thẩm định/xét duyệt
NIH
National Institutes of Health
Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ
SAE
Serious Adverse Event
Biến cố bất lợi nghiêm trọng
SOC
System Organs Classification
Hệ thống phân loại cơ quan
TNLS
Thử nghiệm lâm sàng
WHO
World Health Organization
Tổ chức Y tế Thế giới
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Đặc điểm của Phase nghiên cứu trong TNLS thuốc 5
Bảng 1.2. Trách nhiệm của một số thành phần tham gia TNLS theo GCP 6
Bảng 1.3. Một số bệnh được nghiên cứu rộng rãi tại một số nước 7
Bảng 1.4. Số lượng TNLS được tiến hành tại một số nước giai đoạn 2007 – 2011 8
Bảng 1.5. Phân biệt AE và ADR 11
Bảng 2.1. Chỉ số nghiên cứu mục tiêu 1 17
Bảng 2.2. Chỉ số nghiên cứu mục tiêu 2 19
Bảng 2.3. Thời gian báo cáo 20
Hình 3.1. Phân loại theo vị trí đơn vị gửi báo cáo SAE 24
Hình 3.2. Phân loại tác dụng điều trị chính của thuốc trong nghiên cứu có báo cáo SAE 29
Hình 3.3. Đường dùng của thuốc nghiên cứu 30
Hình 3.4. Mối quan hệ giữa thuốc nghiên cứu và SAE 31
Hình 3.5. Mức độ nghiêm trọng của SAE 31
Hình 3.6. Hệ cơ quan bị ảnh hưởng trong các ca SAE 32
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, cùng với sự phát triển như vũ bão của khoa học công nghệ nói chung
và của ngành y – dược nói riêng, Việt Nam đang ngày càng tham gia nhiều hơn vào các
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) các sản phẩm thuốc mới bao gồm: thuốc tân
dược, vắc-xin, thuốc y học cổ truyền, chế phẩm sinh học Việc nghiên cứu TNLS được
yêu cầu tuân thủ các nguyên tắc hàng đầu của Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên
lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP).
Với mục tiêu tạo hành lang pháp lý, ban hành các tiêu chuẩn kỹ thuật cho việc
nghiên cứu, phát triển, ứng dụng những sản phẩm mới; bảo đảm an toàn, hiệu quả; bảo
vệ quyền lợi và sức khỏe cho người tham gia vào nghiên cứu, Bộ y tế đã xây dựng các
văn bản pháp luật, hướng dẫn có liên quan đến TNLS. Nhằm chuẩn hóa quy trình triển
khai nghiên cứu TNLS thuốc tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành quyết định số 799/QĐ-
BYT ngày 7 tháng 3 năm 2008 về “Hướng dẫn thực hành tốt thử nghiệm thuốc trên lâm
sàng” [6].
Trong thực hành tốt thử nghiệm thuốc trên lâm sàng, đảm bảo an toàn cho người
bệnh thông qua phát hiện, báo cáo sớm các biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm
trọng là một nguyên tắc quan trọng. Chính vì vậy, ngày 2/10/2012, Bộ y tế đã ban hành
công văn số 6586/BYT-K2ĐT về việc báo cáo, ghi nhận SAE trong thử nghiệm lâm
sàng. Theo đó, việc ghi nhận, đánh giá, theo dõi, xử lý, báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm
trọng (Serious Adverse Event – SAE) trong TNLS là một yêu cầu bắt buộc được ghi
trong bất kỳ đề cương nghiên cứu nào [8].
Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là hoạt động khoa học nghiên cứu một cách có hệ
thống trên người (bao gồm cả bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh) [6], [14],
[28].
Mục đích: xác minh hiệu quả lâm sàng, dược lý hoặc tác dụng dược lực học, phát
hiện phản ứng bất lợi do tác động của sản phẩm nghiên cứu; sự hấp thu, phân bố, chuyển
hóa và thải trừ của sản phẩm đó với mục tiêu xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc
[1], [6], [14].
Tại Việt Nam, theo quy định các tổ chức, cá nhân liên quan trong TNLS bao gồm
[7]:
Hình 1.1. Các tổ chức, cá nhân liên quan trong một TNLS [7]
Nghiên cứu viên chính/Chủ nhiệm đề tài là người chịu trách nhiệm tiến hành
nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng tại nơi thử nghiệm. Nếu nghiên cứu thử thuốc trên
lâm sàng được tiến hành bởi nhiều người thì người đứng đầu chịu trách nhiệm chính
trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng được gọi là chủ nhiệm đề tài .
Cơ quan chủ trì đề tài (Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng) là các cơ sở y tế
có chức năng nghiên cứu khoa học, đủ điều kiện về nhân lực, cơ sở vật chất cho việc thử
Chủ nhiệm đề tài
Cơ quan chủ trì đề tài (Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng)
Tổ chức, cá nhân có thuốc thử trên lâm sàng
Nhà tài trợ
Tổ chức nghiên cứu lâm sàng (CRO)
Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
4
thuốc trên lâm sàng, được Bộ Y Tế thẩm định và cho phép. Là cơ quan chịu trách nhiệm
chính về pháp lý liên quan đến toàn bộ quá trình thử thuốc trên lâm sàng.
Nhà tài trợ là một cá nhân, công ty, cơ quan, tổ chức chịu trách nhiệm hỗ trợ tài
chính cho nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng.
Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học (còn được gọi là Hội đồng đạo đức
10 – 30.
Xem xét sự dung nạp thuốc ở đối
tượng nghiên cứu và bước đầu xác
định liều dùng thích hợp đảm bảo sự
an toàn và có hiệu lực trên người.
Phase
II
Người bệnh lần đầu dùng thuốc
và sự chấp nhận mạo hiểm với
thuốc. Phase II được tiến hành
ít nhất trên 2 nhóm đối tượng
nghiên cứu. Một nhóm dùng
thuốc thử, một nhóm đối
chứng.
100 –
300 (tối
thiểu
50).
Thu thập thông tin về dược động học
của thuốc, và bất kỳ sự liên quan nào
của thuốc tới các phản ứng bất lợi.
Thông tin khởi đầu về hiệu quả có thể
có được của thuốc. Xác định liều
dùng hàng ngày và các chú ý đặc biệt
để thử nghiệm giai đoạn III chặt chẽ
hơn.
Phase
III
Người bệnh đồng ý tham gia
thử nghiệm lâm sàng. Các tiêu
Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) là một tài
liệu hướng dẫn mang tính chuẩn mực quốc tế nhằm hướng dẫn cho nhà nghiên cứu, nhà
6
tài trợ, các cơ quan quản lý, các hội đồng xét duyệt về đạo đức và khoa học trong thiết
kế, tiến hành, thực hiện, theo dõi, giám sát, kiểm định, ghi chép, phân tích và báo cáo
đối với các TNLS [20].
Hình 1.2. Mục đích của GCP [6], [24]
Các nguyên tắc đạo đức cơ bản của nghiên cứu y sinh học được phản ánh trong
tất cả các nguyên tắc và quy trình GCP, ảnh hưởng đến vai trò và trách nhiệm của các
thành phần tham gia TNLS [24].
Bảng 1.2. Trách nhiệm của một số thành phần tham gia TNLS theo GCP [20], [23]
Trách nhiệm
Cơ quan quản
lý/ Hội đồng
Đạo đức
(IRB/IEC)
- Bảo vệ quyền, sự an toàn và phúc lợi của đối tượng tham gia TNLS.
- Xem xét, phê duyệt/cung cấp ý kiến về đề cương thử nghiệm, sự phù
hợp của các nghiên cứu viên, trang thiết bị và các phương pháp, vật liệu
được sử dụng trong thu thập, ghi chép sự đồng ý của các đối tượng tham
gia TNLS.
Nghiên cứu viên
- Tiến hành các TNLS tại một điểm thử nghiệm.
Nhà tài trợ
- Thực hiện và duy trì chất lượng, đảm bảo và kiểm soát chất lượng các
đường
Bệnh đường
hô hấp
HIV
Tăng
huyết áp
Mỹ
6889
1541
9118
731
472
Nhật Bản
2558
494
275
26
302
Đức
908
395
304
110
99
Anh
950
334
301
118
40
Nhật Bản
8.462
7%
Đức
7.408
6%
Anh
6.465
5%
Trung Quốc
5.963
5%
Ấn Độ
3.106
3%
Hàn Quốc
2.888
2%
Tổng cộng
71.813
61%
Theo cơ sở dữ liệu từ clinicaltrials.gov tính đến 15/4/2015, có tổng số 188.494
TNLS đã và đang được triển khai tại 190 quốc gia [27].
Hình 1.3. Số nghiên cứu TNLS trên toàn thế giới đã được đăng ký trên
Clinicaltrials.gov theo thời gian (tính đến 15/4/2015) [27]
5635
6984
8573
10238
BYT về việc “Quy định thử thuốc trên lâm sàng” [5].
Quyết định này đã được thay thế bằng Thông tư 03/2012/TT-BYT ngày
02/02/2012 “Hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng” [9].
Mặt khác, nhằm quản lý các TNLS đang được tiến hành, trên cơ sở phù hợp với
Hướng dẫn thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO – World
Health Organization) và Hội nghị Quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật đối với đăng
ký dược phẩm sử dụng cho người (ICH – International Conference on Hamonization of
Technical Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human use), phù hợp với
tuyên ngôn Hensinki và các quy định pháp luật hiện hành, đảm bảo chất lượng của các
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn thực hành lâm sàng
tốt” tại Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 07/03/2008. Văn bản này hướng dẫn về việc
chuẩn bị hồ sơ, đề cương nghiên cứu, thẩm định, phê duyệt, tổ chức triển khai, theo dõi,
giám sát và kiểm tra các nghiên cứu TNLS tại Việt Nam [6].
10
Về số lượng TNLS tại Việt Nam: theo số liệu từ năm 2006 đến năm 2013, số
lượng TNLS tại Việt Nam có xu hướng ngày càng tăng (từ 8 TNLS năm 2006 – 98 TNLS
năm 2013 [12]).
Hình 1.5. Số lượng TNLS diễn ra tại Việt Nam giai đoạn 2006 – 2013 [12]
1.3. Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE) trong
TNLS thuốc
Trong các TNLS, theo dõi tính an toàn đóng vai trò quan trọng. Việc báo cáo tính
an toàn của thuốc trên đối tượng thử nghiệm cần được thực hiện đột xuất (trên các trường
hợp đơn lẻ) và thường quy (trên báo cáo cập nhật định kỳ về tính an toàn). Tất cả các
biến cố bất lợi (Adverse event – AE) dù nghiêm trọng (SAE) hoặc không nghiêm trọng;
định trước (expected) hoặc không định trước (unexpected) đều cần phải báo cáo. Trong
khuôn khổ đề tài này, chúng tôi chỉ đi sâu vào các báo cáo SAE trong TNLS thuốc tân
dược được ghi nhận và gửi về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
học – Bộ y tế.
Bảng 1.5. Phân biệt AE và ADR [3], [8]
Hình 1.6. Mối quan hệ giữa AE và ADR
1.3.1.3. Định nghĩa biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong TNLS
Là biến cố bất lợi ở bất kỳ liều nào dẫn đến một trong các tình huống sau:
Tử vong hoặc đe dọa đến tính mạng;
Đối tượng tham gia nghiên cứu phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện;
AE
ADR
Định
nghĩa
Biến cố hay tình trạng y khoa không
thuận lợi xảy ra trên bệnh nhân.
Đáp ứng gây hại ngoài ý muốn theo chiều
hướng xấu xảy ra trên đối tượng tham gia
TNLS, xuất hiện ở liều thường dùng để
phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh.
Nguyên
nhân
Nguyên nhân chưa xác định. Có thể
do thuốc hoặc tiến triển nặng thêm
của bệnh hoặc bệnh khác phát sinh.
Có liên quan nhân quả với thuốc.
[20].
1.3.2.1. Tại Mỹ
- Báo cáo ban đầu: nhà tài trợ phải báo cáo bất kỳ biến cố bất lợi nghi ngờ hoặc
biến cố bất lợi nghiêm trọng và không định trước.
+Các biến cố bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ không định trước: báo cáo cho FDA
báo cáo sớm nhất có thể nhưng không được muộn hơn 15 ngày sau khi nhà tài trợ nhận
thông tin ban đầu.
+ Biến cố bất lợi nghi ngờ gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: báo cáo cho FDA
báo cáo sớm nhất có thể nhưng không được muộn hơn 7 ngày sau khi nhà tài trợ nhận
thông tin ban đầu.
- Báo cáo theo dõi (báo cáo cập nhật): Bất kỳ thông tin bổ sung có liên quan gắn
liền với một báo cáo an toàn đã gửi được nộp sớm nhất có thể, không muộn hơn 15 ngày
sau khi nhà tài trợ nhận thông tin [16].
1.3.2.2. Tại Châu Âu
Nghiên cứu viên
Nhà tài trợ
Cơ quan chức năng
(FDA, EMA, )
13
Các nghiên cứu viên chính cần báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng ngay lập
tức và cần báo cáo trong vòng 24h kể từ lúc phát hiện.
Đối với các biến cố bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ ngoài dự kiến gây tử vong hoặc
đe dọa tính mạng, nhà tài trợ cần báo cáo cho cơ quan chức năng và Ủy ban Đạo đức
trong các nước thành viên có liên quan:
+ Báo cáo ban đầu: báo cáo sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày kể
từ ngày nhận thông tin và có kiến thức tối thiểu về các tiêu chuẩn cho việc báo cáo nhanh.
+ Báo cáo theo dõi: báo cáo sớm nhất có thể trong vòng 8 ngày tiếp theo.
Đối với các biến cố bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến không gây tử vong hoặc
đe dọa tính mạng, nhà tài trợ cần báo cáo cho cơ quan chức năng và Ủy ban Đạo đức ở
khi phát hiện. Báo cáo theo dõi tiếp theo được gửi trong vòng 15 ngày kể từ khi phát
hiện.
Đối với các SAE không gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: Nghiên cứu viên phối
hợp với nhà tài trợ hoàn thiện báo cáo và gửi về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong
nghiên cứu y sinh học (Bộ Y tế) sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 15 ngày kể từ
khi phát hiện [8].
Quy trình xét duyệt báo cáo SAE/ AE có thể tóm tắt theo sơ đồ hình 3.4
Hình 1.9. Quy trình xét duyệt báo cáo AE/SAE [26]
1.3.4. Tình hình báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam
Tại Việt Nam, ngày 19/12/2002, Bộ Y tế ban hành quyết định số 5129/2002/QĐ-
BYT về “Tổ chức và hoạt động của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học”.
Đơn vị gửi báo cáo
Cục Khoa học Công nghệ
và Đào tạo – Bộ Y tế
BĐGĐĐ – Bộ Y tế
Chuyên gia thẩm định
Thư điện
tử & mẫu
đánh giá
Trả lời
đánh giá
Phản hồi mặt
chuyên môn
Phản hồi mặt hành
chính & pháp lý
Biên bản
đánh giá
Gửi báo cáo
15
20
40
60
80
100
120
140
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
16
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tân
dược tại Việt Nam được gửi về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
học – Bộ Y tế.
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
2.2.1. Thời gian nghiên cứu
Từ 3/12/2014 đến 10/5/2015.
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
Ban đánh giá những vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế.
Cục Khoa học Công nghệ và đào tạo – Bộ Y tế.
Bộ môn quản lý và kinh tế dược – Đại học Dược Hà Nội.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang thông qua hồi cứu các báo cáo SAE
trong TNLS thuốc tại Việt Nam được gửi đến BĐGĐĐ – Bộ y tế.
2.3.2. Cỡ mẫu
Toàn bộ báo cáo SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam đã được gửi đến BĐGĐĐ
– Bộ y tế trong năm 2014 (từ 1/1/2014 đến 31/12/2014).
+ Tiêu chuẩn lựa chọn: báo cáo SAE trong TNLS thuốc tân dược tại Việt Nam
TNLS thuốc đã được báo cáo.
Tổng số báo cáo SAE năm 2014.
Tổng số báo cáo trùng lặp.
Tổng số ca SAE.
Tính tỷ lệ số TNLS thuốc có báo cáo SAE/số TNLS thuốc
tiến hành tại Việt Nam năm 2014.
Tính tỷ lệ tổ chức nhận thử thuốc có báo cáo SAE/tổ chức
nhận thử thuốc tại Việt Nam năm 2014.
Tính tỷ lệ nhà tài trợ TNLS thuốc có báo cáo SAE/số nhà tài
trợ TNLS thuốc tại Việt Nam năm 2014.
Form nhập số
liệu – Phụ lục
1.
18
Thông tin
chung về
tình hình
báo cáo
SAE
Đơn vị báo cáo (nhà tài trợ, tổ chức nhận thử hay tổ chức nghiên
cứu lâm sàng); mẫu báo cáo SAE (mẫu bộ Y tế, mẫu CIOMS
hay mẫu khác); vị trí địa lý của đơn vị báo cáo (Bắc, Trung,
Nam); loại báo cáo (báo cáo ban đầu, báo cáo cập nhật, báo cáo
cuối cùng).
Tính tỷ lệ báo cáo SAE theo đơn vị báo cáo.
Tính tỷ lệ mẫu báo cáo SAE.
Tỷ lệ báo cáo SAE theo vị trí địa lý của đơn vị đã gửi báo
cáo.
Tỷ lệ báo cáo SAE theo loại báo cáo.
- Form thu
thập số liệu –
Phụ lục 1.
- Đánh giá
Copyright: Tài liệu đại học ©